一種抗腎纖維化的藥物組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于中醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種抗腎纖維化的藥物組合物及其 應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 腎臟纖維化是各種腎臟疾病進(jìn)展到慢性腎衰竭的共同途徑和主要病理基礎(chǔ)，它是 以細(xì)胞外基質(zhì)（ECM)的異常沉積為特征的，腎臟內(nèi)固有細(xì)胞纖維化、硬化的過程就是腎臟 纖維化的過程，其漸進(jìn)發(fā)展最終會(huì)導(dǎo)致腎臟功能喪失，而危及生命。西醫(yī)用激素、干擾素、 ACEI等抗纖維化，但療效不太滿意，目前尚無(wú)治療腎纖維化的特效藥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 鑒于西醫(yī)在治療腎纖維化方面存在的，本發(fā)明的目的在于對(duì)民間中藥驗(yàn)方進(jìn)行深 入研究并優(yōu)化，從而提供一種抗腎纖維化的藥物組合物及其應(yīng)用。
[0004] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過大量試驗(yàn)研究，最終獲得了如下技術(shù)方案：
[0005] -種抗腎纖維化的藥物組合物，由如下質(zhì)量份的中藥材經(jīng)過水煎煮提取制備而 成：玉米須40-60份、金絲草21-30份、積雪草21-30份、荊芥15-22份、六月雪15-22份、黃 柏8-14份、竹茹5-9份、佛手3-9份、澤瀉6-12份、紫草6-12份。
[0006] 優(yōu)選地，所述抗腎纖維化的藥物組合物，由如下質(zhì)量份的中藥材經(jīng)過水煎煮提取 制備而成：玉米須46-53份、金絲草24-26份、積雪草24-26份、荊芥17-19份、六月雪17-19 份、黃柏10-12份、竹茹6-8份、佛手5-7份、澤瀉8-10份、紫草8-10份。
[0007] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述抗腎纖維化的藥物組合物，由如下質(zhì)量份的中藥材經(jīng)過水煎 煮提取制備而成：玉米須50份、金絲草25份、積雪草25份、荊芥18份、六月雪18份、黃柏 11份、竹茹7份、佛手6份、澤瀉9份、紫草9份。
[0008] 上述任意一種抗腎纖維化的藥物組合物，它被制成口服制劑，包括口服液、片劑、 膠囊劑和顆粒劑。這些口服制劑均可以在中藥提取物的基礎(chǔ)上，加入藥劑學(xué)上可用的輔料， 如包括但不僅限于填充劑（稀釋劑）、崩解劑、潤(rùn)滑劑（助流劑）、粘合劑、增溶劑、抗氧劑、 乳化劑等，通過本領(lǐng)域的常規(guī)制劑工藝制備而成。
[0009] 需要說明的是，本發(fā)明所采用的中藥材原料來(lái)源如下：玉米須選用禾本科玉 蜀黍?qū)僦参镉衩譠eamaysL.的花柱和花頭。金絲草選用禾本科金絲草屬植物金絲 草Pogonatherumcrinitum(Thunb.)Kunth的干燥全草。積雪草選用傘形科植物積雪 草Centellaasiatica(L. )Urb.的干燥全草。荊芥選用唇形科植物荊芥Schizonepeta tenuifoliaBriq.的干燥地上部分。六月雪選用茜草科六月雪屬植物六月雪Serissa serissoides(DC. )Druce干燥全株入藥。黃柏選用蕓香科植物黃皮樹Phellodendron chinenseSchneid.的干燥樹皮。佛手選用蕓香科柑橘屬植物佛手CitrusmedicaL.var. sarcodactylisSwingle的干燥果實(shí)。竹節(jié)選用禾本科植物青桿竹Bambusatuldoides Munro的莖桿的干燥中間層。澤瀉選用澤瀉科植物澤瀉Alismaorientalis(Sam.)Juzep. 的干燥塊莖。紫草選用紫草科植物紫草LithospermumerythrorhizonSieb.etZucc的干 燥根。
[0010] 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，中藥關(guān)木通可引起腎毒性，其中馬兜鈴酸為其主要成分。小劑量或正 常劑量長(zhǎng)療程服用含馬兜鈴酸成分的中藥，無(wú)論丸劑或煎劑，單味或復(fù)方，均可在體內(nèi)蓄積 而引起慢性中毒，發(fā)展至慢性腎衰竭。本實(shí)驗(yàn)采用馬兜鈴酸灌胃造模的方式，制備腎纖維化 模型。該模型在病理上以急、慢性腎小管間質(zhì)損害和腎間質(zhì)進(jìn)行性纖維化為主要表現(xiàn)，與臨 床上急、慢性腎衰竭和腎小管功能障礙的發(fā)病特點(diǎn)類似。本發(fā)明的中藥提取物給藥后，可以 明顯改善由于馬兜鈴酸引起的腎纖維化模型中腎組織FN、III型膠原及a-SMA表達(dá)，并改善 腎臟組織基底膜腫脹及電子致密物沉積的情況，具有一定的抗腎臟纖維化的作用，可用于 腎纖維化疾病的預(yù)防與治療。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 以下是本發(fā)明的具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步作描述，但是本發(fā)明 的保護(hù)范圍并不限于這些實(shí)施例。凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等同替代均包括在本發(fā) 明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0012] 實(shí)施例1 :中藥提取物的制備
[0013] 生藥處方：玉米須5. 0kg、金絲草2. 5kg、積雪草2. 5kg、荊芥1. 8kg、六月雪1. 8kg、 黃柏1.lkg、竹茹0. 7kg、佛手0. 6kg、澤瀉0. 9kg、紫草0. 9kg。
[0014] 制備工藝：稱取處方量的上述中藥材，合并，粉碎，加水漫過藥面2cm，浸泡 1-1. 2h，撈出藥材置多功能提取罐中加水煎煮2次，第1次加總藥材12倍量的純化水，煎煮 2h，取煎液，濾過，第2次加總藥材10倍量的純化水，煎煮1. 5h，取兩次煎液合并，濾過，濃縮 至每毫升含1. 〇g生藥量，攪拌均勻，置5°C低溫冷藏24h，將冷藏液濾過，加熱濃縮至稠膏， 烘干，粉碎，得中藥提取物干膏粉。
[0015] 實(shí)施例2 :中藥口服液的制備
[0016] 生藥處方：玉米須5. 0kg、金絲草2. 5kg、積雪草2. 5kg、荊芥1. 8kg、六月雪1. 8kg、 黃柏1.lkg、竹茹0. 7kg、佛手0. 6kg、澤瀉0. 9kg、紫草0. 9kg。
[0017] 制備工藝：稱取處方量的上述中藥材，合并，粉碎，加水漫過藥面2cm，浸泡 1-1. 2h，撈出藥材置多功能提取灌中加水煎煮2次，第1次加總藥材12倍量的純化水，煎煮 2h，取煎液，濾過，第2次加總藥材10倍量的純化水，煎煮1. 5h，取兩次煎液合并，濾過，濃縮 至每毫升含2. 5g生藥量，攪拌均勻，置5°C低溫冷藏24h，將冷藏液濾過，得口服液。
[0018] 實(shí)施例3 :中藥口服液的制備
[0019] 生藥處方：玉米須5. 3kg、金絲草2. 6kg、積雪草2. 6kg、荊芥2. 2kg、六月雪2. 2kg、 黃柏1. 4kg、竹節(jié)0. 9kg、佛手0. 9kg、澤瀉0. 9kg、紫草0. 9kg。
[0020] 制備工藝：稱取處方量的上述中藥材，合并，粉碎，加水漫過藥面2cm，浸泡 1-1. 2h，撈出藥材置多功能提取灌中加水煎煮2次，第1次加總藥材12倍量的純化水，煎煮 2h，取煎液，濾過，第2次加總藥材10倍量的純化水，煎煮2h，取兩次煎液合并，濾過，濃縮至 每毫升含2. 8g生藥量，攪拌均勻，置5°C低溫冷藏24h，將冷藏液濾過，得口服液。
[0021] 實(shí)施例4 :中藥提取物對(duì)腎纖維化大鼠的療效研究
[0022] SPF級(jí)雄性SD大鼠40只，體重180~220g。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物經(jīng)過1周的適應(yīng)期飼養(yǎng)，進(jìn) 行體重均衡后，隨機(jī)分為四組。分別為正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、中藥低劑量組（2. 5mg/kg)、 中藥高劑量組（5.0mg/kg)，每組10只。模型組每日接受馬兜鈴酸灌胃，劑量為5mg/kg，灌 胃體積為lml/100g。各治療組每日接受馬兜鈴酸灌胃（5mg/kg)后，間隔2h后灌胃各自劑 量的中藥提取物（按實(shí)施例1的處方和工藝制備而成）。正常組每日灌胃等量的生理鹽水。 各組處理均持續(xù)8周。末次給藥后取材，免疫組化法檢測(cè)腎小管間質(zhì)III型膠原（Col-III)、 纖維連接蛋白（FN)、a-平滑肌肌動(dòng)蛋白（a-SMA)表達(dá)，采用電鏡對(duì)腎臟進(jìn)行組織學(xué)檢測(cè)。
[0023] 采用半定量分析，每組隨機(jī)選取9個(gè)視野，計(jì)算陽(yáng)性面積表達(dá)。根據(jù)表1的試驗(yàn) 結(jié)果可以看出，正常組腎間質(zhì)只有極少量的FN和Col-III型膠原表達(dá)；與正常組比較，模 型組顯著增多（P< 0. 01);與模型組比較，中藥提取物各劑量組顯著減少（P< 0. 01或P <0.05)。正常組大鼠腎間質(zhì)只有少量的a-SMA表達(dá)，模型組與正常組比較顯著增多（P < 0. 01)，中藥提取物各劑量組與模型組比較顯著減少（P< 0. 01或P< 0. 05)。
[0024] 表1各組大鼠腎臟組織FN、III型膠原及a-SMA水平比較
[0025]
[0026] 模型組與正常組比較，P< 0.05，*P< 0.01 ;提取物組與模型組比較，AP < 0. 05,aaP< 0. 01〇
[0027] 另外，腎臟組織電鏡檢查顯示，正常組腎小球大小正常，細(xì)胞核完整，核膜清晰；上 皮細(xì)胞無(wú)增生，無(wú)腫脹；基底膜光滑，無(wú)腫脹，無(wú)電子致密物沉積；腎小管管腔無(wú)擴(kuò)大，上皮 細(xì)胞無(wú)腫脹；間質(zhì)無(wú)白細(xì)胞浸潤(rùn)、水腫、纖維化，間質(zhì)內(nèi)線粒體大小形態(tài)正常，微絨毛排列規(guī) 貝1J;腎小管基底膜無(wú)電子致密物沉積。模型組腎小球增大，基底膜重度腫脹，內(nèi)有電子致密 物沉積；腎小管上皮細(xì)胞重度腫脹，間質(zhì)內(nèi)線粒體變形、腫脹，部分微絨毛腫脹，排列紊亂， 有些腎小管基底膜內(nèi)有電子致密物沉積；腎間質(zhì)內(nèi)可見增生的成纖維細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞 浸潤(rùn)，胞漿內(nèi)有規(guī)則排列的膠原纖維。中藥各劑量組較模型組有明顯改善，部分腎小球基底 膜腫脹，有些基底膜內(nèi)有電子致密物產(chǎn)生；腎小管上皮細(xì)胞腫脹變形，線粒體變形、腫脹，微 絨毛排列紊亂，有些腎小管內(nèi)有變形的脂肪粒沉積。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種抗腎纖維化的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物由如下質(zhì)量份的中 藥材經(jīng)過水煎煮提取制備而成：玉米須40-60份、金絲草21-30份、積雪草21-30份、荊芥 15-22份、六月雪15-22份、黃柏8-14份、竹茹5-9份、佛手3-9份、澤瀉6-12份、紫草6-12 份。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述抗腎纖維化的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物由 如下質(zhì)量份的中藥材經(jīng)過水煎煮提取制備而成：玉米須46-53份、金絲草24-26份、積雪草 24-26份、荊芥17-19份、六月雪17-19份、黃柏10-12份、竹茹6-8份、佛手5-7份、澤瀉 8-10份、紫草8-10份。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述抗腎纖維化的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物由如 下質(zhì)量份的中藥材經(jīng)過水煎煮提取制備而成：玉米須50份、金絲草25份、積雪草25份、荊 芥18份、六月雪18份、黃柏11份、竹茹7份、佛手6份、澤瀉9份、紫草9份。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述抗腎纖維化的藥物組合物，其特征在于：所述的藥物組 合物被制成口服制劑，包括口服液、片劑、膠囊劑和顆粒劑。5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述中藥材組合物在制備抗腎纖維化的藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種抗腎纖維化的藥物組合物及其應(yīng)用，該藥物組合物由如下質(zhì)量份的中藥材經(jīng)過水煎煮提取制備而成：玉米須40-60份、金絲草21-30份、積雪草21-30份、荊芥15-22份、六月雪15-22份、黃柏8-14份、竹茹5-9份、佛手3-9份、澤瀉6-12份、紫草6-12份。本發(fā)明可明顯改善由于馬兜鈴酸引起的腎纖維化模型中腎組織FN、Ⅲ型膠原及α-SMA表達(dá)，并改善腎臟組織基底膜腫脹及電子致密物沉積的情況，具有一定的抗腎臟纖維化的作用，可用于腎纖維化疾病的預(yù)防與治療。
【IPC分類】A61P13/12, A61K36/899
【公開號(hào)】CN105106697
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510563298
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請(qǐng)人】江志鑫
【公開日】2015年12月2日
【申請(qǐng)日】2015年9月7日