吡非尼酮衍生物在制藥中的應用
【專利摘要】吡非尼酮衍生物在制藥中的應用。本發(fā)明公開了式Ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、晶型、水合物或溶劑合物在制備抗纖維化藥物和/或抗腫瘤藥物中的應用：其中，R1、R2、R3、R4、R5分別或同時選自H、鹵素、羥基、硝基、羰基或C1～C8烷基。本發(fā)明提供了一種式Ⅰ所示的新化合物或其藥學上可接受的鹽、晶型、水合物或溶劑合物在制備抗纖維化藥物和/或抗腫瘤藥物中的應用；與吡非尼酮相比，本發(fā)明新化合物具有不同的環(huán)結(jié)構(gòu)，且本發(fā)明新化合物的抗纖維化活性顯著優(yōu)于吡非尼酮，具有良好的產(chǎn)業(yè)化前景。
【專利說明】
口比非尼酬衍生物在制藥中的應用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設及化非尼酬衍生物在制藥中的應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 纖維化是指由各種致病因素引起的患者器官實質(zhì)細胞減少或壞死，組織內(nèi)細胞外 基質(zhì)增多和彌漫性過度沉積的病理過程，持續(xù)進展可導致器官結(jié)構(gòu)的破壞和功能減退，直 至衰竭。纖維化可發(fā)生于多種器官，臨床上最為常見的纖維化主要有：（1)肺纖維化；（2)肝 纖維化；（3)屯、臟纖維化；（4)腎纖維化和(5)膜腺纖維化;此外，眼，血管，神經(jīng)系統(tǒng)也可能發(fā) 生纖維化。
[0003] 抗纖維化藥物是指治療和/或預防纖維化疾病的藥物，如：化非尼酬(上市藥物產(chǎn) 品），然而，該化合物對成纖維細胞增殖的抑制率僅能達到8.15%，抗纖維化活性差。
[0004] 目前，未見有將本發(fā)明式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、晶型、水合物或 溶劑合物用于制備抗纖維化藥物和/或抗腫瘤藥物的相關(guān)報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種式I所示的新化合物或其藥學上可接受的鹽、晶型、水 合物或溶劑合物在制備抗纖維化藥物和/或抗腫瘤藥物中的應用。
[0006] 本發(fā)明提供的式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、晶型、水合物或溶劑合物 在制備抗纖維化藥物和/或抗腫瘤藥物中的應用：
[0007]
[000引其中，Ri、化、R3、R4、Rs分別或同時選自H、面素、徑基、硝基、幾基或Cl~C8烷基。
[0009] 進一步的，所述的抗纖維化藥物為抑制成纖維細胞增殖的藥物。
[0010] 進一步的，所述的抗纖維化藥物為抑制成纖維細胞分泌纖維連接蛋白的藥物。
[0011] 進一步的，所述的成纖維細胞為胚胎成纖維細胞、肺成纖維細胞、肝成纖維細胞、 屯、臟成纖維細胞、腎成纖維細胞、膜腺成纖維細胞、眼部成纖維細胞、血管成纖維細胞中的 任意一種或兩種W上。
[0012] 進一步的，所述的抗腫瘤藥物為抗癌藥物。
[0013] 進一步的，所述的抗癌藥物為治療和/或預防乳腺癌、子宮頸癌、前列腺癌中的任 意一種或兩種W上癌癥的藥物。
[0014] 進一步的，式I中，Ri、R2、R3、R4、R日分別或同時選自Η或Cl~C8烷基；優(yōu)選的，式I中， Ri、R2、R3、R4、R日分別或同時選自Η或Cl~C4烷基。
[001引進一步的，式I中，Ri選自Η或Cl~C4烷基;R2、R3、R4、R桐時為H。
[0016] 進一步的，式I所示的化合物為
[0017]
[0018] 本發(fā)明提供了一種式I所示的新化合物或其藥學上可接受的鹽、晶型、水合物或溶 劑合物在制備抗纖維化藥物和/或抗腫瘤藥物中的應用;與化非尼酬相比，本發(fā)明新化合物 具有不同的環(huán)結(jié)構(gòu)，且本發(fā)明新化合物的抗纖維化活性顯著優(yōu)于化非尼酬，特別是，本發(fā)明 新化合物對成纖維細胞增殖的抑制率達到了95% W上，相對于化非尼酬的8.15%，提高幅 度達到10多倍，同時，本發(fā)明新化合物對成纖維細胞分泌纖維連接蛋白的抑制效果也顯著 優(yōu)于化非尼酬，具有良好的產(chǎn)業(yè)化前景。
[0019] 本發(fā)明中提供的化合物和衍生物可W根據(jù)IUPAC(國際純粹與應用化學聯(lián)合會)或 CAS(化學文摘服務社，Columbus，0H)命名系統(tǒng)命名。
[0020] 關(guān)于本發(fā)明的使用術(shù)語的定義：除非另有說明，本文中基團或者術(shù)語提供的初始 定義適用于整篇說明書的該基團或者術(shù)語;對于本文沒有具體定義的術(shù)語，應該根據(jù)公開 內(nèi)容和上下文，給出本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠給予它們的含義。
[0021] "取代"是指分子中的氨原子被其它不同的原子或分子所替換。
[0022] 碳氨基團中碳原子含量的最小值和最大值通過前綴表示，例如，前綴Ca~Cb烷基表 明任何含V'至V個碳原子的烷基。因此，例如，Cl~C4烷基是指包含1~4個碳原子的烷基； 取代的Cl~C4烷基是指烷基中包含1~4個碳原子，不將取代基的碳原子數(shù)計算在內(nèi)。
[0023] 術(shù)語"藥學上可接受的"是指某載體、運載物、稀釋劑、輔料，和/或所形成的鹽通常 在化學上或物理上與構(gòu)成某藥物劑型的其它成分相兼容，并在生理上與受體相兼容。
[0024] 術(shù)語"鹽"和"可藥用的鹽"是指上述化合物或其立體異構(gòu)體，與無機和/或有機酸 和堿形成的酸式和/或堿式鹽，也包括兩性離子鹽（內(nèi)鹽），還包括季錠鹽，例如烷基錠鹽。運 些鹽可W是在化合物的最后分離和純化中直接得到。也可W是通過將上述化合物，或其立 體異構(gòu)體，與一定數(shù)量的酸或堿適當（例如等當量)進行混合而得到。運些鹽可能在溶液中 形成沉淀而W過濾方法收集，或在溶劑蒸發(fā)后回收而得到，或在水介質(zhì)中反應后冷凍干燥 制得。本發(fā)明中所述鹽可w是化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、構(gòu)祿酸鹽、苯橫酸鹽、氨漠酸鹽、氨 氣酸鹽、憐酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、下二酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、班巧酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸 鹽、酒石酸鹽或Ξ氣乙酸鹽。
[0025] 本發(fā)明化合物或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制，代表性的施用方式包括 (但并不限于）：口服、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下）、和局部給藥。
[0026] 用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在運些固體劑 型中，活性化合物與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合，如巧樣酸鋼或憐酸二巧，或與 下述成分混合：（a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、薦糖、葡萄糖、甘露醇和娃酸；（b)粘合 劑，例如，徑甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙締基化咯燒酬、薦糖和阿拉伯膠；（C)保濕劑，例 如，甘油；（d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸巧、馬鈴馨淀粉或木馨淀粉、藻酸、某些復合娃酸鹽、 和碳酸鋼；（e)緩溶劑，例如石蠟；（f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；（g)潤濕劑，例如嫁蠟 醇和單硬脂酸甘油醋；化)吸附劑，例如，高嶺±;和（0潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸巧、硬脂 酸儀、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鋼，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含 緩沖劑。
[0027] 固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和 其它本領(lǐng)域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，運種組合物中活性化合物或化合物的 釋放可W延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放。可采用的包埋組分的實例是聚合物質(zhì) 和蠟類物質(zhì)。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
[0028] 用于口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或町劑。 除了活性化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增 溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙醋、乙酸乙醋、丙二醇、1,3-下二醇、二甲基甲酯 胺W及油，特別是棉巧油、花生油、玉米胚油、橄攬油、藍麻油和芝麻油或運些物質(zhì)的混合物 等。
[0029] 除了運些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味 劑、矯味劑和香料。
[0030] 除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八燒醇、聚氧乙締 山梨醇和脫水山梨醇醋、微晶纖維素、甲醇侶和瓊脂或運些物質(zhì)的混合物等。
[0031] 用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、 懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和 非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
[0032] 用于局部給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。 活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時可能需要 的推進劑一起混合。
[0033] 本發(fā)明所述藥學上可接受的輔料，是指除活性成分W外包含在劑型中的物質(zhì)。
[0034] 本發(fā)明所述藥學上可接受的輔助性成分，它具有一定生理活性，但該成分的加入 不會改變上述藥物組合物在疾病治療過程中的主導地位，而僅僅發(fā)揮輔助功效，運些輔助 功效僅僅是對該成分已知活性的利用，是醫(yī)藥領(lǐng)域慣用的輔助治療方式。若將上述輔助性 成分與本發(fā)明藥物組合物配合使用，仍然屬于本發(fā)明保護的范圍。
[0035] 顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離 本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可w做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0036] W下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說 明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于W下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容 所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
【具體實施方式】
[0037] 本發(fā)明【具體實施方式】中使用的原料、設備均為已知產(chǎn)品，通過購買市售產(chǎn)品獲得。 [003引縮寫；
[0039] DMF: N，N-二甲基甲酯胺;TLC:薄層色譜；3T3L1:小鼠胚肺成纖維細胞;FBS( f etal bovine serum):胎牛血清；DMSO:二甲基亞諷；DMEM(dulbecco's modified eagle medium):DMEM培養(yǎng)基；ElISA:酶聯(lián)免疫吸附測定法;MTT(3-(4,5-dimethパ-2-thiazolyl)- 2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide):嚷挫藍tk色法；IC已0化alf maximal inhibitory concentration):半數(shù)抑制濃度。
[0040] 實施例1、本發(fā)明化合物5e的合成
[0041] 合成路線：
[0042]
[0043] 1、化合物3(5-甲基化晚剛）的合成
[0044] 在25mL反應瓶中先加入3.40mL 50%硫酸(v/v)，然后加入1. OOg(lOmmol)2-氨基- 5-甲基化晚(化合物1)，冰鹽浴冷卻至10°CW下，攬拌幾分鐘后，反應液變?yōu)槿榘咨?然后緩 慢滴加1.72g(化mmol)NaN〇2與3mL出0組成的混合溶液，滴加過程中有棟黃色有刺激性氣味 氣體產(chǎn)生，加畢，反應液變?yōu)榈S色，用10%的稀硫酸調(diào)抑至7-8，回流攬拌反應20min左右， 旋掉大部分水，向其中加入適量300目硅膠，旋干，倒入玻璃砂忍漏斗，乙酸乙醋沖洗抽濾， 將濾液旋干即得粗產(chǎn)品(化合物3)，未經(jīng)純化，直接用于下一步反應。
[0045] 2、化合物4(5-甲基-1-(4-甲酯苯基)-2-(lH)化晚酬)的合成
[0046] 在25mL圓底燒瓶中加入0.1 0g( 1 mmol，Iquiv.)化合物3，0.1 7g( 1 mmol，Iquiv.)對 漠苯甲醒，1.4g(lOmmol, lOequiv.化2C〇3，0.05g(0.26mmol，0.26equiv. )QiI，5mL DMF作溶 劑，回流攬拌反應化，TLC跟蹤，反應畢，冷卻，加入30mL水，3 X 20mL乙酸乙醋萃取，有機層無 水硫酸鋼干燥，旋干，300目硅膠柱層析分離，洗脫劑石油酸：乙酸乙醋= l:3(v/v)，得淺黃 色固體:化合物4。
[0047] 3、化合物5e的合成
[0048] 在盛有l(wèi)OmL叔下醇的25mL圓底燒瓶中加入0.22g( Immol，lequiv .)化合物4， ο. 086g( 1.2mmol，1.2equiv.) 1,2-環(huán)己二胺，ο. 32g(2.5mmol, 2.5equiv.)單質(zhì)艦，ο. 43g (3mmol ,3.0equiv.)碳酸鐘，70°C下反應化，反應畢，調(diào)抑至7-8,旋干上柱，先用石油酸：乙 酸乙醋=1: 2(v/v)洗脫劑沖洗掉未完全反應完的化合物4及1，2-環(huán)己二胺，然后直接用乙 醇(溶有3-5滴Ξ乙胺)直接將產(chǎn)物洗脫出，合并洗脫液，旋干，即得化合物5e，該步驟的單步 收率為62 %。
[0049] 化合物5e: 1-(4-(3a，4，5，6，7，7a-六氨化-1H-苯并[d]咪挫-2-基）苯基）-5-甲基 化晚酬，黃色固體，m.p.251-253°C;
[0050] 1h 醒R(400MHz，DMS0)S8.06(d，J = 8.細z，2H)，7.76(d，J = 8.4Hz，2H)，7.55-7.39 (m，2H)，6.46(d，J = 9.4Hz，lH)，3.43(dd，J=14.0,7.0Hz，lH)，2.93(q，J = 7.3Hz，lH)，2.07 (s，3H)，1.89(s，lH)，1.78-1.66(m，4H)，1.45(d J = 5.甜z，2H)，1.24(tJ = 7.1Hz，2H);
[0051] 13c NMR(101MHz，DMS0)Sl63.67，160.17，143.64，135.19，129.17，127.71，120.32, 114.72,56.02,45.76,41.41,25.34,18.52,16.38,11.07,8.82；
[0052] HRMS(ESI)calcd for。姐21 化0[M+H]+308.1764，found 308.1755。
[0053] 實施例2、本發(fā)明化合物7a的合成 [0化4]合成路線：
[0化5]
[0056] W化合物Γ (2-氨基化晚）為原料，按照實施例1類似的方法，制備得到化合物7a， 第3步的單步收率為64%。
[0057] 化合物7a: 1-(4-(3a，4，5，6，7，7a-六氨化-1H-苯并[d]咪挫-2-基）苯基）化晚-2 (1H)-酬，黃色固體，m.p. 254-256 °C;
[005引 1h 醒R(400MHz，DMS0)S8.07(d，J = 8.6Hz，2H)，7.83-7.69(m，3H)，7.59-7.52(m, lH)，6.51(d，J = 9.3Hz，lH)，6.38(td，J = 6.7，l.lHz，lH)，3.50-3.37(m，lH)，3.08(dd，J = 14.5,7.2Hz，lH)，2.57(dd，J=ll.l，6.1Hz，4H)，1.75(s，lH)，1.44(dd，J=16.8，11.7Hz， 4H);
[0059] ?3〇 NMR(101MHz，DMS0)Sl63.61，160.91，145.35，141.14，138.39，129.26，127.76, 122.32，120.64，106.21，56.01，53.84，31.94，25.33，23.97，18.45;
[0060] HRMS(ESI)calcd for。姐i9N3〇[M+H]+294.1607'found 294.1604。
[0061] 對比例、化非尼酬的合成
[0062] 在25血圓底燒瓶中加入0.10g(lmmol，Iquiv.)化合物3,0.17g(lmmol，Iquiv.)漠 苯，1.4g(10mmol, lOequiv.化2C〇3,0.05g(0.26mmol，0.25equiv. )QiI，5mL DMF作溶劑，回流 攬拌反應化，TLC跟蹤，反應畢，冷卻，加入30mL水，3 X 20mL乙酸乙醋萃取，有機層無水硫酸 鋼干燥，旋干，300目硅膠柱層析分離，洗脫劑石油酸：乙酸乙醋= l:3(v/v)，得到化非尼酬， 收率為76 %。
[0063] 化非尼酬:黃色晶體，m.p.l21-123°C;
[0064] 1h 醒R(400MHz，DMS0)S7.49(t，J = 7.4Hz，2H)，7.44-7.32(m，5H)，6.43(d，J = 9.3Hz，lH)，2.03(s，3H);
[00化]1化 NMR(101MHz，DMS0)Sl60.41，142.98，141.01，136.04，128.96，127.92，126.71, 120.21,114.01,16.30。
[0066] 實施例3、本發(fā)明化合物的抗纖維化活性
[0067] 1、細胞培養(yǎng)
[0068] 將3T化1細胞接種于含有10%FBS的細胞培養(yǎng)基中，加入lOOIU/mL青霉素和鏈霉 素，置于37°C含有5%二氧化碳的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，待細胞生長匯合后，W0.25%的膜酶消化 傳代，取3-10代的細胞用于實驗。用DMS0溶解化非尼酬、本發(fā)明化合物，0.22μπι濾膜過濾除 菌，-20°C保存，臨用前解凍。
[0069] 2、細胞增殖率/抑制率評價
[0070] 用含10%FBS的DMEM培養(yǎng)液將3T化1細胞接種于96孔板，濃度調(diào)整為8X10シ孔，于 37°C含有5%的二氧化碳的環(huán)境中培養(yǎng)2地，分別加入100、200、40化g/mLS個濃度的本發(fā)明 化合物，W化非尼酬(pirfenidone，PFD)作為陽性對照，等量的DMEM培養(yǎng)液作為空白對照， 每組設5個平行孔，放在37°C含有5%的二氧化碳的環(huán)境中繼續(xù)培養(yǎng)，24、48h后加入20μΙ ΜΤΤ(5mg/mL)，繼續(xù)防治在培養(yǎng)箱中解化4h，棄去上清液，每孔加入15化L DMS0，混勻lOmin， 酶標儀570nm處讀取各孔吸光度值，根據(jù)吸光度0. D.值計算出細胞的增殖率/抑制率，抑制 率用實驗組跟對照組0. D.值得差值與對照組的0. D.值得比值表示。
[0071] 24、4化后，MTT法檢測100、200、4(K)yg/mLS個濃度的本發(fā)明化合物對3T化1細胞增 殖抑制率的評價結(jié)果，見表1。
[0072] 表1、本發(fā)明化合物對成纖維細胞增殖的抑制率結(jié)果
[0073]
[0074] 說明：抑制率越高，表明其抗纖維化活性越好誼白對照的抑制活性為0，化非尼酬 (P抑)作陽性對照。
[0075] 上述結(jié)果表明，與化非尼酬相比，本發(fā)明化合物對3T3L1細胞增殖的抑制率從 8.15 %提高到了 95 % W上，提高幅度達到10倍之多。
[0076] 3、對3T化1細胞分泌化(fibronectin，纖維連接蛋白）抑制活性的評價
[0077] E11SA試劑盒測定化的表達。含10 %FBS的DMEM培養(yǎng)液調(diào)整調(diào)整細胞濃度為8 X 10^孔并接種于96孔板上，于37°C含有5%的二氧化碳的環(huán)境中培養(yǎng)24h，分別加入100、 200、40化g/mLS個濃度的本發(fā)明化合物，W化非尼酬作為陽性對照，等量的DMEM培養(yǎng)液作 為空白對照，于37°C含有5%的二氧化碳的環(huán)境中繼續(xù)培養(yǎng)4她后取細胞上清液加入測試孔 中，酶標儀450nm處測定吸光度0. D.值，與標準曲線對照，得出化的數(shù)值。
[0078] 4化后化ISA試劑盒分別檢測100、200、4(K)yg/mLS個濃度的本發(fā)明化合物對3T化！ 細胞分泌化的結(jié)果，結(jié)果見表2。
[0079] 表2、本發(fā)明化合物對3T化1細胞分泌化抑制活性的評價結(jié)果
[0080]
[oow]說明：化值越小，表明抑制化表達的活性越強，其抗纖維化活性也越強誼白對照 中化的數(shù)值為1389.1 Ong/mL，化非尼酬作陽性對照。
[0082] 上述結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對3T化1細胞分泌化的抑制效果顯著優(yōu)于化非尼酬， 特別是在>2(K)yg/mL的濃度下，本發(fā)明化合物的效果優(yōu)勢十分明顯。
[0083] 實施例4、本發(fā)明化合物的抗腫瘤活性
[0084] 1、細胞培養(yǎng)
[0085] MDA-MB-231細胞、HeLa細胞、MC巧細胞用無酪紅的培養(yǎng)基按常規(guī)培養(yǎng)，培養(yǎng)基中加 入5 %的胎牛血清(FBS)、4mM谷氨酸鹽、ImM丙酬酸鋼、lOOIU/mL青霉素、lOOyg/mL鏈霉素和 0.25yg/mL兩性霉素；LnCAP前列腺癌細胞在RPIM-1640培養(yǎng)液中按常規(guī)培養(yǎng)，另加入10% FBS、4mM谷氨酸鹽、ImM丙酬酸鋼、lOOIU/mL青霉素、lOOyg/mL鏈霉素和0.25yg/mL兩性霉素； 細胞培養(yǎng)在37°C含有5%的二氧化碳的環(huán)境中。
[0086] 2、細胞存活率、增殖率評價
[0087] MDA-MB-231細胞按每孔50000個細胞的濃度接種于含有5%FBS培養(yǎng)基的六孔板 中，再向其中加入10-5Μ、10-6Μ的本發(fā)明化合物，等體積的DMS0作為空白對照，將細胞在37 °C 含有5%的二氧化碳的環(huán)境中培養(yǎng)5天;流式細胞儀(Beckman-Coulter)統(tǒng)計細胞數(shù)，存活率 由化合物處理過的細胞數(shù)/空白對照組細胞數(shù)表示。
[008引 HeLa、LnCAP及MCF7細胞按每孔20000個細胞的濃度接種于含有10%FBS培養(yǎng)基的 24-孔板中，孔中按6個不同濃度(0.0ΙμΜ至1 ΟμΜ)加入對照品化非尼酬、本發(fā)明化合物，等體 積的DMS0作為空白對照，流式細胞儀檢測細胞數(shù)，細胞存活率用藥物處理過的細胞數(shù)/空白 對照細胞數(shù)表示，從劑量反應曲線上得到ICso值。
[0089] 3、抗腫瘤活性測試結(jié)果
[0090] 本發(fā)明化合物對MDA-MB-231細胞的增殖抑制活性初篩結(jié)果，結(jié)果見表3。
[0091] 表3、本發(fā)明化合物對MDA-MB-231細胞的抑制活性效果
[0092]
[0093] 基于化非尼酬、本發(fā)明化合物對MDA-MB-231細胞的初篩結(jié)果，設置Ο.ΟΙμΜ至ΙΟμΜ 6個不同濃度，進行化合物對化La、LnCAP及MCF7細胞的劑量依賴反應篩選，從劑量反應曲線 上得出IC50值，結(jié)果見表4。
[0094] 表4、本發(fā)明化合物對化La、LnCAP及MC巧細胞的抑制活性效果 Γ00951
[0096] 上述結(jié)果表明，本發(fā)明化合物與化非尼酬的抗腫瘤活性效果基本相當。
[0097] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種式I所示的新化合物或其藥學上可接受的鹽、晶型、 水合物或溶劑合物在制備抗纖維化藥物和/或抗腫瘤藥物中的應用;與化非尼酬相比，本發(fā) 明新化合物具有不同的環(huán)結(jié)構(gòu)，且本發(fā)明新化合物的抗纖維化活性顯著優(yōu)于化非尼酬，特 別是，本發(fā)明新化合物對成纖維細胞增殖的抑制率達到了95% W上，相對于化非尼酬的 8.15%，提高幅度達到10多倍，同時，本發(fā)明新化合物對成纖維細胞分泌纖維連接蛋白的抑 制效果也顯著優(yōu)于化非尼酬，具有良好的產(chǎn)業(yè)化前景。
【主權(quán)項】
1. 式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、晶型、水合物或溶劑合物在制備抗纖維化 藥物和/或抗腫瘤藥物中的應用：其中，辦、1?2、1?3、1?4、1^分別或同時選自11、鹵素、羥基、硝基、羰基或&~(： 8烷基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于:所述的抗纖維化藥物為抑制成纖維細胞增 殖的藥物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于:所述的抗纖維化藥物為抑制成纖維細胞分 泌纖維連接蛋白的藥物。4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的應用，其特征在于:所述的成纖維細胞為胚胎成纖維細胞、 肺成纖維細胞、肝成纖維細胞、心臟成纖維細胞、腎成纖維細胞、胰腺成纖維細胞、眼部成纖 維細胞、血管成纖維細胞中的任意一種或兩種以上。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于:所述的抗腫瘤藥物為抗癌藥物。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的應用，其特征在于:所述的抗癌藥物為治療和/或預防乳腺癌、 子宮頸癌、前列腺癌中的任意一種或兩種以上癌癥的藥物。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于:式I中，R1、R2、R3、R 4、他分別或同時選自H或 C1~C8烷基;優(yōu)選的，式I中，R1、R2、R 3、R4、R5分別或同時選自H或C1~C4烷基。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應用，其特征在于:式I中，R1選自H或C1~C4烷基;R2、R 3、R4、R5同 時為H。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的應用，其特征在于:式I所示的化合物為
【文檔編號】A61P35/00GK105998018SQ201610431914
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月16日
【發(fā)明人】楊若, 楊若一, 胡冰霜, 黎勇, 曹婷婷, 楊子耀
【申請人】楊若, 楊若一