專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療慢性肝炎、肝硬化的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，特別涉及一種治療慢性肝炎、肝硬化的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
慢性肝炎指由各種病因致肝臟發(fā)生慢性炎癥改變，病程至少半年以上?？梢?jiàn)黃疸、脅肋痛、臌脹、積聚等表現(xiàn)。通常細(xì)胞酶活性異常，正常人體內(nèi)酶活性較穩(wěn)定，酶活性改變預(yù)示著人體某些器官和組織受損或發(fā)生疾病后，某些酶被釋放入血、尿或體液內(nèi)。因此，借助血、尿或體液內(nèi)酶的活性測(cè)定，可以了解或判定某些疾病的發(fā)生和發(fā)展。中醫(yī)多表現(xiàn)為肝氣不足、陰血兩虧、肝氣犯脾、肝郁氣滯、余毒未清等病證。慢性肝炎病程遷延，甚至反復(fù)幾年、十幾年，有的可發(fā)展為肝硬化。肝硬化(liver cirrhosis)是一種常見(jiàn)的慢性肝病,可由一種或多種原因引起肝臟損害，肝臟呈進(jìn)行性、彌漫性、纖維性病變。具體表現(xiàn)為肝細(xì)胞彌漫性變性壞死，繼而出現(xiàn)纖維組織增生和肝細(xì)胞結(jié)節(jié) 狀再生，這三種改變反復(fù)交錯(cuò)進(jìn)行，結(jié)果肝小葉結(jié)構(gòu)和血液循環(huán)途徑逐漸被改建，使肝變形、變硬而導(dǎo)致肝硬化。該病早期無(wú)明顯癥狀，后期則出現(xiàn)一系列不同程度的門(mén)靜脈高壓和肝功能障礙，直至出現(xiàn)上消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥死亡。肝縮小、“肝萎縮”是指B超或CT檢測(cè)，肝臟體積縮小，屬于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的“臌脹”，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)定性為“肝硬化”，肝縮小目前國(guó)內(nèi)外除肝移植外尚無(wú)其它有效的治療方法?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，從基礎(chǔ)到臨床將慢性肝炎的病因病機(jī)、發(fā)生發(fā)展規(guī)律等研究得很深入。慢性病毒性肝炎目前尚缺乏特效的治療方法。任何藥物都不曾顯示其對(duì)慢性病毒性肝炎的明確而肯定的療效，因此目前仍在進(jìn)行各種試驗(yàn)治療。中醫(yī)辨證治療慢性肝炎，以其簡(jiǎn)、便、驗(yàn)、廉的特色，在防治慢性肝炎、肝硬化有不可比擬的優(yōu)勢(shì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種藥物組合物及其制備方法，本發(fā)明另一目的在于提供該藥物組合物的質(zhì)量控制方法及用途。本發(fā)明目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成為:南五味子1000-2000重量份女貞子300-700重量份連翹300-700重量份北敗醬200-450重量份上述原料藥優(yōu)選重量配比如下:南五味子1667重量份女貞子500重量份連翹500重量份北敗醬333重量份上述原料藥優(yōu)選重量配比如下:南五味子1950重量份女貞子350重量份連翹650重量份北敗醬250重量份
上述原料藥優(yōu)選重量配比如下:南五味子1100重量份女貞子600重量份連翹350重量份北敗醬400重量份本發(fā)明藥物組合物原料藥，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床可接受的大蜜丸、水蜜丸、水丸、膠囊劑、顆粒劑、片劑。本發(fā)明藥物組合物水蜜丸的制備工藝如下:取上述四味原料藥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)100目篩，混勻，每100重量份原料藥粉末加20 25重量份煉蜜,加水泛丸,干燥,制成水蜜丸。本發(fā)明藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法包括如下鑒別和/或含量測(cè)定:鑒別包括如下方法中的一種或幾種:A.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸2g，研細(xì)，加30 60°C石油醚10 30ml，超聲處理20分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)?0 60°C石油醚0.5 2ml溶解，作為供試品溶液；另取南五味子對(duì)照藥材lg，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取五味子甲素對(duì)照品，加30 60°C石油醚制成每Iml含2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法(中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5 μ I分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，以30 60°C石油醚-甲酸乙酯-甲酸為10 20: 3 7: 0.8 1.2的上層溶液為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置254nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；B.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸6g，研細(xì)，加30 60°C石油醚10 30ml，密塞，超聲處理15分鐘，濾過(guò)，棄去石油醚液，殘?jiān)鼡]干石油醚，加甲醇10 30ml，密塞，超聲處理20分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取連翹對(duì)照藥材lg，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取連翅苷對(duì)照品，加甲醇制成每Iml含0.25mg的溶液,作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法(中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5 μ I,分別點(diǎn)于同一娃膠G薄層板上，以水飽和氯仿-甲醇-乙酸乙酯-甲酸=8 12: 1.5 2.5: 0.8 1.2: 0.3 0.7為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105°C加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；C.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸，置顯微鏡下觀察:果皮表皮細(xì)胞表面觀類(lèi)多角形，垂周壁厚薄不勻，胞腔含淡色物；內(nèi)果皮纖維束上下層斜向或垂直交錯(cuò)排列；質(zhì)量檢測(cè)方法中的含量測(cè)定如下:照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI D)測(cè)定，色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn):用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水-醋酸=60 80: 20 40: 0.8 1.2為流動(dòng)相，流速:1.0ml/min ;檢測(cè)波長(zhǎng)249nm，理論板數(shù)按五味子甲素計(jì)算應(yīng)不低于4000 ;對(duì)照品溶液的制備:精密稱(chēng)取五味子甲素對(duì)照品，置量瓶中，加甲醇制成每Iml含40μ g的溶液；供試品溶液的制備:取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸，研細(xì)，取1.0g，精密稱(chēng)定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇20 30ml，密塞，稱(chēng)定重量，超聲處理，功率120W，40kHz, 25 35分鐘，取出，放冷，再稱(chēng)定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法:分別精密吸 取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μ 1，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；本發(fā)明藥物組合物水蜜丸每Ig含南五味子以五味子甲素C24H32O6計(jì)，應(yīng)不得少于0.9mg0本發(fā)明藥物組合物的質(zhì)量控制方法優(yōu)選如下鑒別和/或含量測(cè)定:A.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸2g，研細(xì)，加30 60°C石油醚20ml，超聲處理20分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)?0 60°C石油醚Iml溶解，作為供試品溶液；另取南五味子對(duì)照藥材lg，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取五味子甲素對(duì)照品，加30 60°C石油醚制成每Iml含2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法(中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5 μ I分別點(diǎn)于同一娃膠GF254薄層板上，以30 60°C石油醚-甲酸乙酯-甲酸為15: 5: I的上層溶液為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置254nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；B.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸6g，研細(xì)，加30 60°C石油醚20ml，密塞，超聲處理15分鐘，濾過(guò)，棄去 石油醚液，殘?jiān)鼡]干石油醚，加甲醇20ml，密塞，超聲處理20分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取連翹對(duì)照藥材lg，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取連翹苷對(duì)照品，加甲醇制成每Iml含0.25mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法(中國(guó)藥典2010年版-部附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5 μ 1，分別點(diǎn)于同一娃膠G薄層板上，以水飽和氯仿-甲醇-乙酸乙酯-甲酸=10: 2:1: 0.5為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105°C加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；C.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸，置顯微鏡下觀察:果皮表皮細(xì)胞表面觀類(lèi)多角形，垂周壁厚薄不勻，胞腔含淡色物；內(nèi)果皮纖維束上下層斜向或垂直交錯(cuò)排列；質(zhì)量檢測(cè)方法中的含量測(cè)定如下:照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI D)測(cè)定，色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn):用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水-醋酸=64: 35: I為流動(dòng)相，流速:1.0ml/min ;檢測(cè)波長(zhǎng)249nm，理論板數(shù)按五味子甲素計(jì)算應(yīng)不低于4000 ;對(duì)照品溶液的制備:精密稱(chēng)取五味子甲素對(duì)照品，置量瓶中，加甲醇制成每Iml含40μ g的溶液；供試品溶液的制備:取裝量差異項(xiàng)下的本發(fā)明藥物組合物水蜜丸內(nèi)容物，研細(xì)，取l.0g，精密稱(chēng)定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，稱(chēng)定重量，超聲處理，功率120W，40kHz, 30分鐘，取出，放冷，再稱(chēng)定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法:分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μ 1，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；本發(fā)明藥物組合物水蜜丸每Ig含南五味子以五味子甲素C24H32O6計(jì)，應(yīng)不得少于0.9mg。本發(fā)明藥物組合物的質(zhì)量控制方法優(yōu)選如下鑒別和/或含量測(cè)定:A.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸2g，研細(xì)，加35°C石油醚28ml，超聲處理20分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)?5°C石油醚0.6ml溶解，作為供試品溶液；另取南五味子對(duì)照藥材Ig,同法制成對(duì)照藥材溶液；再取五味子甲素對(duì)照品，加35°C石油醚制成每Iml含2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法(中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5 μ I分別點(diǎn)于同一娃膠GF254薄層板上，以35°C石油醚-甲酸乙酯-甲酸為11: 6: 0.9的上層溶液為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置254nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；B.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸6g，研細(xì)，加55°C石油醚12ml，密塞，超聲處理15分鐘，濾過(guò)，棄去石油醚液，殘?jiān)鼡]干石油醚，加甲醇28ml，密塞，超聲處理20分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取連翹對(duì)照藥材lg，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取連翹苷對(duì)照品，加甲醇制成每Iml含0.25mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法(中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5 μ 1，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以水飽和氯仿-甲醇-乙酸乙酯-甲酸=9: 2.4: 0.9: 0.6為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105°C加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；C.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸，置顯微鏡下觀察:果皮表皮細(xì)胞表面觀類(lèi)多角形，垂周壁厚薄不勻，胞腔含淡色物；內(nèi)果皮纖維束上下層斜向或垂直交錯(cuò)排列；質(zhì)量檢測(cè)方法中的含量測(cè)定如下:照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI D)測(cè)定，色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn):用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水-醋酸=62: 38: 0.9為流動(dòng)相，流速:1.0ml/min ;檢測(cè)波長(zhǎng)249nm，理論板數(shù)按五味子甲素計(jì)算應(yīng)不低于4000 ;對(duì)照品溶液的制備:精密稱(chēng)取五味子甲素對(duì)照品，置量瓶中，加甲醇制成每Iml含40μ g的溶液；供試品溶液的制備:取本發(fā)明藥物組合 物水蜜丸，研細(xì)，取1.0g，精密稱(chēng)定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇22ml，密塞，稱(chēng)定重量，超聲處理，功率120W，40kHz, 34分鐘，取出，放冷，再稱(chēng)定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法:分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10 μ 1，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；本發(fā)明藥物組合物水蜜丸每Ig含南五味子以五味子甲素C24H32O6計(jì)，應(yīng)不得少于0.9mg。本發(fā)明藥物組合物的質(zhì)量控制方法優(yōu)選如下鑒別和/或含量測(cè)定:A.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸2g，研細(xì)，加55°C石油醚12ml，超聲處理20分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)?5°C石油醚1.8ml溶解，作為供試品溶液；另取南五味子對(duì)照藥材Ig,同法制成對(duì)照藥材溶液；再取五味子甲素對(duì)照品，加55°C石油醚制成每Iml含2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法(中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5 μ I分別點(diǎn)于同一娃膠GF254薄層板上，以55°C石油醚-甲酸乙酯-甲酸為18: 4: 1.1的上層溶液為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置254nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；B.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸6g，研細(xì)，加35°C石油醚28ml，密塞，超聲處理15分鐘，濾過(guò)，棄去石油醚液，殘?jiān)鼡]干石油醚，加甲醇12ml，密塞，超聲處理20分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取連翹對(duì)照藥材lg，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取連翹苷對(duì)照品，加甲醇制成每Iml含0.25mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法(中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5 μ 1，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以水飽和氯仿-甲醇-乙酸乙酯-甲酸=11: 1.6: 1.1: 0.4為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105°C加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；C.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸，置顯微鏡下觀察:果皮表皮細(xì)胞表面觀類(lèi)多角形，垂周壁厚薄不勻，胞腔含淡色物；內(nèi)果皮纖維束上下層斜向或垂直交錯(cuò)排列。質(zhì)量檢測(cè)方法中的含量測(cè)定如下:照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI D)測(cè)定，色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn):用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水-醋酸=78: 22: 1.1為流動(dòng)相，流速:1.0ml/min ;檢測(cè)波長(zhǎng)249nm，理論板數(shù)按五味子甲素計(jì)算應(yīng)不低于4000 ;對(duì)照品溶液的制備:精密稱(chēng)取五味子甲素對(duì)照品，置量瓶中，加甲醇制成每Iml含40μ g的溶液；供試品溶液的制備:取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸，研細(xì)，取1.0g，精密稱(chēng)定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇28ml，密塞，稱(chēng)定重量，超聲處理，功率120W，40kHz，26分鐘，取出，放冷，再稱(chēng)定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法:分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10 μ 1，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；本發(fā)明藥物組合物水蜜丸每Ig含南五味子以五味子甲素C24H32O6計(jì)，應(yīng)不得少于0.9mg。本發(fā)明藥物組合物具有滋陰養(yǎng)肝，清解余毒之功效，主治慢性肝炎、肝硬變屬中醫(yī)辨證陰血兩虧、余毒未清者，臨床療效非常確切，是保肝降酶良藥，并在活血行氣，養(yǎng)陰清熱，退黃及改善蛋白代謝等方面均顯較好療效。本發(fā)明藥物組合物制備方法先進(jìn)，質(zhì)量可控，安全有效。本發(fā)明藥物組合物水蜜丸具有服用方便、攜帶便捷、經(jīng)濟(jì)效益顯著等特點(diǎn)。鑒別方法的分離度和重現(xiàn)性均好；陰性對(duì)照樣品無(wú)干擾；專(zhuān)屬性較強(qiáng)。含量測(cè)定方法儀器精密度和操作精密度較好，線性關(guān)系良好，實(shí)驗(yàn)重現(xiàn)性良好，本法具有良好回收率。


:圖1五味子的薄層色譜鑒別試驗(yàn)圖(1-6分別為陰性對(duì)照、供試品三批(080220，08022023，080226)、對(duì)照品五味子甲
素、對(duì)照藥材南五味子)圖2連翹的薄層色譜鑒別試驗(yàn)圖(1-6分別為陰性對(duì)照、供試品三批(080220，08022023，080226)、對(duì)照品連翹苷、對(duì)照藥材連翹)圖3供試品、對(duì)照 品、陰性對(duì)照溶液分離HPLC色譜圖(A陰性對(duì)照溶液；B對(duì)照品溶液；C供試品溶液；1五味子甲素)圖4供試品、對(duì)照品溶液色譜中五味子甲素的紫外光譜5五味子甲素濃度-峰面積線性關(guān)系6含量測(cè)定色譜圖-對(duì)照品(I)圖7含量測(cè)定色譜圖-對(duì)照品(2)圖8含量測(cè)定色譜圖-批號(hào)080220樣品(I)圖9含量測(cè)定色譜圖-批號(hào)080220樣品(2)圖10含量測(cè)定色譜圖-批號(hào)080220樣品(3)圖11含量測(cè)定色譜圖-批號(hào)080223樣品(I)圖12含量測(cè)定色譜圖-批號(hào)080223樣品(2)圖13含量測(cè)定色譜圖-批號(hào)080223樣品(3)圖14含量測(cè)定色譜圖-批號(hào)080223樣品(4)圖15含量測(cè)定色譜圖-批號(hào)080226樣品(I)
圖16含量測(cè)定色譜圖-批號(hào)080226樣品(2)
圖17含量測(cè)定色譜圖-批號(hào)080226樣品(3)
圖18含量測(cè)定色譜圖-批號(hào)080226樣品(4)下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明但不限于本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)例I本發(fā)明藥物組合物水蜜丸制備方法實(shí)驗(yàn)1.粉碎工藝考察1.1粉碎條件儀器設(shè)備:粉碎機(jī)，山東煙臺(tái)市芝罡制藥機(jī)械廠生產(chǎn)，由ZKF-3型自控粉碎機(jī)組控制臺(tái)、WZS3-470型臥式轉(zhuǎn)篩及hF3-200型粉碎機(jī)等三個(gè)主要部分組成；藥材:以上四味藥材均在烘房或烘箱中烘至完全干燥。1.2粉碎工藝粉碎工作效率為每小時(shí)粉碎20 200kg藥材，過(guò)篩粒度可在20 400目之間任意調(diào)整，實(shí)際選用8號(hào)篩(80目)進(jìn)行粉碎，由于是自動(dòng)循環(huán)式粉碎方式，其出粉率可達(dá)95%以上。2軟材制丸工藝條件在原大蜜丸基礎(chǔ)上增加水蜜丸規(guī)格；水蜜丸:指藥材細(xì)粉以蜂蜜和水為黏合劑制成的丸劑。所制丸粒應(yīng)圓整均勻、色澤一致。規(guī)格為每100粒12g。2.1制軟材蜜度和加蜜的量為制軟材時(shí)較為重要的兩個(gè)因素，采用L9(34)正交表進(jìn)行試驗(yàn)，進(jìn)行考察。蜂蜜根據(jù)煉制的程 度可分為三種規(guī)格:嫩蜜、中蜜、老蜜。

嫩蜜:蜂蜜加熱至105°C 115°C，含水量在14% 20%，密度為1.35左右，色澤無(wú)明顯變化，少有粘性。中蜜:嫩蜜繼續(xù)加熱，溫度達(dá)到116 118°C，含水量在14% 16%，密度為1.37左右，出現(xiàn)淺黃色有光澤的翻騰的均勻氣泡，用手捻有粘性，當(dāng)兩手分開(kāi)時(shí)無(wú)白絲出現(xiàn)。老蜜:中蜜繼續(xù)加熱，溫度達(dá)到119 122°C，含水量在10%以下，密度為1.4左右，出現(xiàn)紅棕色光澤較大的氣泡，手捻之甚粘，當(dāng)兩手指分開(kāi)出現(xiàn)長(zhǎng)白絲，滴入水中成珠狀。2.1.1因素水平表，見(jiàn)表I表I正交試驗(yàn)因素水平表
權(quán)利要求
1.一種治療慢性肝炎、肝硬化的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為:南五味子1000-2000重量份女貞子300-700重量份連翹300-700重量份北敗醬200-450重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為:南五味子1667重量份女貞子500重量份連翹500重量份北敗醬333重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為:南五味子1950重量份女貞子350重量份連翹650重量份北敗醬250重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為:南五味子1100重量份女貞子600重量份連翅350重量份北敗醬400重量份。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床可接受的大蜜丸、水蜜丸、水丸、膠囊劑、顆粒劑、片劑。
6.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物水蜜丸的制備方法，其特征在于該方法為:取上述四味原料藥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)100目篩，混勻，每100重量份原料藥粉末加20 25重量份煉蜜，加水泛丸，干燥，制成水蜜丸。
7.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法包括如下鑒別和/或含量測(cè)定中的一種或幾種: A.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸2g，研細(xì)，加30 60°C石油醚10 30ml，超聲處理20分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)?0 60°C石油醚0.5 2ml溶解，作為供試品溶液；另取南五味子對(duì)照藥材lg，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取五味子甲素對(duì)照品，加30 60°C石油醚制成每Iml含2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI B薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述三種溶 液各5μ I分別點(diǎn)于同一娃膠GF254薄層板上，以30 60°C石油醚-甲酸乙酯-甲酸為10 20: 3 7: 0.8 1.2的上層溶液為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置254nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)； B.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸6g，研細(xì)，加30 60°C石油醚10 30ml，密塞，超聲處理15分鐘，濾過(guò)，棄去石油醚液，殘?jiān)鼡]干石油醚，加甲醇10 30ml，密塞，超聲處理20分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取連翹對(duì)照藥材lg，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取連翹苷對(duì)照品，加甲醇制成每Iml含0.25mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI B薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5 μ 1，分別點(diǎn)于同一娃膠G薄層板上，以水飽和氯仿-甲醇-乙酸乙酯-甲酸=8 12: 1.5 ·2.5: 0.8 1.2: 0.3 0.7為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在·105°C加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)； C.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸，置顯微鏡下觀察:果皮表皮細(xì)胞表面觀類(lèi)多角形，垂周壁厚薄不勻，胞腔含淡色物；內(nèi)果皮纖維束上下層斜向或垂直交錯(cuò)排列； 質(zhì)量檢測(cè)方法中的含量測(cè)定如下: 照中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI D高效液相色譜法測(cè)定，色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn):用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水-醋酸=60 80: 20 40: 0.8 1.2為流動(dòng)相，流速:1.0ml/min ;檢測(cè)波長(zhǎng)249nm，理論板數(shù)按五味子甲素計(jì)算應(yīng)不低于4000 ；對(duì)照品溶液的制備:精密稱(chēng)取五味子甲素對(duì)照品，置量瓶中，加甲醇制成每Iml含40μ g的溶液；供試品溶液的制備:取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸，研細(xì)，取1.0g，精密稱(chēng)定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇20 30ml，密塞，稱(chēng)定重量，超聲處理，功率120W，40kHz，25 35分鐘，取出，放冷，再稱(chēng)定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法:分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μ 1，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；本發(fā)明藥物組合物水蜜丸每Ig含南五味子以五味子甲素C24H32O6計(jì)，應(yīng)不得少于0.9mg。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法包括如下鑒別和/或含量測(cè)定中的一種或幾種: A.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸2g，研細(xì)，加30 60°C石油醚20ml，超聲處理20分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)?0 60°C石油醚Iml溶解，作為供試品溶液；另取南五味子對(duì)照藥材lg，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取五味子甲素對(duì)照品，加30 60°C石油醚制成每Iml含2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI B薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5 μ I分別點(diǎn)于同一娃膠GF254薄層板上，以30 60°C石油醚-甲酸乙酯-甲酸為15: 5: I的上層溶液為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置254nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)； B.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸6g，研細(xì)，加30 60°C石油醚20ml，密塞，超聲處理15分鐘，濾過(guò)，棄去石油醚液，殘?jiān)鼡]干石油醚，加甲醇20ml，密塞，超聲處理20分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取連翹對(duì)照藥材lg，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取連翹苷對(duì)照品，加甲醇制成每Iml含0.25mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI B薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5μ 1，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以水飽和氯仿-甲醇-乙酸乙酯-甲酸=10: 2: I: 0.5為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105°C加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)； C.取本發(fā)明藥物 組合物水蜜丸，置顯微鏡下觀察:果皮表皮細(xì)胞表面觀類(lèi)多角形，垂周壁厚薄不勻，胞腔含淡色物；內(nèi)果皮纖維束上下層斜向或垂直交錯(cuò)排列； 照中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI D高效液相色譜法測(cè)定，色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn):用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水-醋酸=64: 35: I為流動(dòng)相，流速:1.0ml/min ;檢測(cè)波長(zhǎng)249nm，理論板數(shù)按五味子甲素計(jì)算應(yīng)不低于4000 ;對(duì)照品溶液的制備:精密稱(chēng)取五味子甲素對(duì)照品，置量瓶中，加甲醇制成每Iml含40μ g的溶液；供試品溶液的制備:取裝量差異項(xiàng)下的本發(fā)明藥物組合物水蜜丸內(nèi)容物，研細(xì)，取1.0g，精密稱(chēng)定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，稱(chēng)定重量，超聲處理，功率120W，40kHz, 30分鐘，取出，放冷，再稱(chēng)定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法:分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10 μ 1，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；本發(fā)明藥物組合物水蜜丸每Ig含南五味子以五味子甲素C24H32O6計(jì)，應(yīng)不得少于0.9mg。
9.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法包括如下鑒別和/或含量測(cè)定中的一種或幾種: A.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸2g，研細(xì)，加35°C石油醚28ml，超聲處理20分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)?5°C石油醚0.6ml溶解，作為供試品溶液；另取南五味子對(duì)照藥材lg，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取五味子甲素對(duì)照品，加35°C石油醚制成每Iml含2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI B薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5μ I分別點(diǎn)于同一娃膠GF254薄層板上，以35°C石油醚-甲酸乙酯-甲酸為11: 6: 0.9的上層溶液為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置254nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)； B.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸6g，研細(xì)，加55°C石油醚12ml，密塞，超聲處理15分鐘，濾過(guò)，棄去石油醚液，殘?jiān)鼡]干石油醚，加甲醇28ml，密塞，超聲處理20分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取連翹對(duì)照藥材lg，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取連翹苷對(duì)照品，加甲醇制成每Iml含0.25mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI B薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5 μ 1，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以水飽和氯仿-甲醇-乙酸乙酯-甲酸=9: 2.4: 0.9: 0.6為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105°C加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)； C.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸，置顯微鏡下觀察:果皮表皮細(xì)胞表面觀類(lèi)多角形，垂周壁厚薄不勻，胞腔含淡色物；內(nèi)果皮纖維束上下層斜向或垂直交錯(cuò)排列； 照中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI D高效液相色譜法測(cè)定，色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn):用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水-醋酸=62: 38: 0.9為流動(dòng)相，流速:1.0ml/min ;檢測(cè)波長(zhǎng)249nm，理論板數(shù)按五味子甲素計(jì)算應(yīng)不低于4000 ;對(duì)照品溶液的制備:精密稱(chēng)取五味子甲素對(duì)照品，置量瓶中，加甲醇制成每Iml含40 μ g的溶液；供試品溶液的制備:取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸，研細(xì)，取1.0g，精密稱(chēng)定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇22ml，密塞，稱(chēng)定重量，超聲處理，功率120W，40kHz, 34分鐘，取出，放冷，再稱(chēng)定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法:分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各IOy 1，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；本發(fā)明藥物組合物水蜜丸每Ig含南五味子以五味子甲素C24H32O6計(jì)，應(yīng)不得少于0.9mg。
10.如權(quán)利要求 7所述的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法包括如下鑒別和/或含量測(cè)定中的一種或幾種: A.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸2g，研細(xì)，加55°C石油醚12ml，超聲處理20分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)?5°C石油醚1.8ml溶解，作為供試品溶液；另取南五味子對(duì)照藥材lg，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取五味子甲素對(duì)照品，加55°C石油醚制成每Iml含2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI B薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5μ I分別點(diǎn)于同一娃膠GF254薄層板上，以55°C石油醚-甲酸乙酯-甲酸為18: 4: 1.1的上層溶液為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置254nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)； B.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸6g，研細(xì)，加35°C石油醚28ml，密塞，超聲處理15分鐘，濾過(guò)，棄去石油醚液，殘?jiān)鼡]干石油醚，加甲醇12ml，密塞，超聲處理20分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取連翹對(duì)照藥材lg，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取連翹苷對(duì)照品，加甲醇制成每Iml含0.25mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI B薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5 μ 1，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以水飽和氯仿-甲醇-乙酸乙酯-甲酸=11: 1.6: 1.1: 0.4為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105°C加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)； C.取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸，置顯微鏡下觀察:果皮表皮細(xì)胞表面觀類(lèi)多角形，垂周壁厚薄不勻，胞腔含淡色物；內(nèi)果皮纖維束上下層斜向或垂直交錯(cuò)排列； 照中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI D高效液相色譜法測(cè)定，色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn):用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水-醋酸=78: 22: 1.1為流動(dòng)相，流速:1.0ml/min ;檢測(cè)波長(zhǎng)249nm，理論板數(shù)按五味子甲素計(jì)算應(yīng)不低于4000 ;對(duì)照品溶液的制備:精密稱(chēng)取五味子甲素對(duì)照品，置量瓶中，加甲醇制成每Iml含40μ g的溶液；供試品溶液的制備:取本發(fā)明藥物組合物水蜜丸，研細(xì)，取1.0g，精密稱(chēng)定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇28ml，密塞，稱(chēng)定重量，超聲處理，功率120W，40kHz, 26分鐘，取出，放冷，再稱(chēng)定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法:分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各IOy 1，注入 液相色譜儀，測(cè)定，即得；本發(fā)明藥物組合物水蜜丸每Ig含南五味子以五味子甲素C24H32O6計(jì)，應(yīng)不得少于0.9mg。
11.如權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的藥物組合物在制備治療慢性肝炎、肝硬化藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種治療慢性肝炎、肝硬化的藥物組合物及其制備方法。該組合物主要由南五味子、女貞子、連翹、北敗醬四味原料藥制成。制備方法為以上幾味，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，混勻，加煉蜜，加水泛丸，干燥，制成水蜜丸；加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床可接受的任何劑型。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的質(zhì)量控制方法及其在制備治療慢性肝炎、肝硬化藥物中的用途。
文檔編號(hào)G01N30/36GK103120718SQ201110367498
公開(kāi)日2013年5月29日 申請(qǐng)日期2011年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月18日
發(fā)明者易毛, 張?jiān)婟? 丁晉彪 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第三〇二醫(yī)院