一種胸腺五肽注射液的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，是一種涉及免疫調(diào)節(jié)物胸腺物肽注射液的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 胸腺五肽作為一種免疫調(diào)節(jié)藥物在臨床上已有多年應(yīng)用歷史，目前胸腺五肽主要 以粉針形式為主，雖胸腺五肽也有注射液制劑，但由于胸腺五肽不穩(wěn)定，需要加入防腐劑使 其穩(wěn)定化。對(duì)于藥物制劑而言，注射液形式要比粉針更加方便使用，因此如何開發(fā)一種不含 防腐劑的胸腺五肽注射液成為當(dāng)今一大難題。
[0003] 海南中和藥業(yè)CN101024071A公開了一種胸腺五肽注射液的制備方法，配方：胸腺 五肽l_50mg，乙酸鈉0? l_5mg，枸橡酸0_50mg，氯化鈉0-1000mg，注射用水0? 5_500ml;(1) 將氯化鈉置于已經(jīng)干燥好的容器中，加入注射用水，攪拌溶解；（2)繼續(xù)加入胸腺五肽，充 分?jǐn)嚢枞芙猓肞H調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液至合適的PH值，加注射用水定容，用0. 22um微孔濾膜除 菌過濾；（3)按規(guī)定量分裝于無菌容器中，貼標(biāo)簽、包裝即可。并給出了注射液的穩(wěn)定性實(shí) 驗(yàn)數(shù)據(jù)，效果是不含防腐劑，解決了不能大量長(zhǎng)期使用的問題，解決了不含防腐劑的穩(wěn)定性 問題。上述制備方法得到的胸腺五肽注射液實(shí)際使用時(shí)，因有光照、溫度、氧化等多因素的 影響仍然有超過12個(gè)月胸腺五肽失效的現(xiàn)象發(fā)生，仍然沒有從制作工藝完全解決胸腺五 肽注射液的工業(yè)化生產(chǎn)問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的目的是提出一種胸腺五肽注射液的制備 方法，解決上述不含防腐劑胸腺五肽的穩(wěn)定性如何工業(yè)化生產(chǎn)的問題。
[0005] 本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的，一種胸腺五肽注射液的制備方法，包括以下步驟：
[0006] 設(shè)定配制量為N L
[0007] 1)溶媒配制
[0008] A.向溶媒配制罐中加入注射用水量85% N，啟動(dòng)攪拌，用不銹鋼桶稱取注射用水 10 % N，將稱取的枸櫞酸鈉9. 68質(zhì)量倍數(shù)、氯化鈉7. 15質(zhì)量倍數(shù)加入不銹鋼桶中預(yù)溶，目測(cè) 全部溶解后倒入溶媒配制罐中，用2% N注射用水涮洗稱量容器內(nèi)壁，倒入溶媒配制罐后， 攪拌lOmin;
[0009] B?邊攪拌邊用0?INHC1溶液調(diào)節(jié)pH值為6. 0至7. 0 ;
[0010] C.用2% N注射用水潤(rùn)濕已分裝好的活性炭，倒入溶媒配制罐中，補(bǔ)水至注射用水 總量；
[0011] D.攪拌5min，關(guān)閉攪拌；
[0012] E.氮?dú)鈮簽V溶媒脫炭過濾后取樣適量，檢查可見異物；
[0013] F?可見異物合格后備用；
[0014] (2)藥液配制
[0015] A.取定量溶媒N-20L，溶媒用氮?dú)鈮簽V，經(jīng)過脫炭、除菌濾芯過濾至藥液配制罐；
[0016] B.從溶媒過濾器后的取樣口稱取剩余溶媒量20L，用于胸腺五肽原料的溶解，溶 解后加入藥液配制罐中；
[0017] C.啟動(dòng)攪拌，攪拌lOmin;
[0018] D?邊攪拌邊用0? IN HC1溶液調(diào)節(jié)pH值為6. 0~7. 0 ;
[0019] E?攪拌20min后關(guān)閉；
[0020] (3)藥液除菌過濾，三檢微生物限度
[0021] A.打開藥液配制罐氮?dú)?，用氮?dú)鈮簽V藥液，使藥液經(jīng)1個(gè)0. 2 y m雙層濾芯過濾至 藥液儲(chǔ)罐；
[0022] B.取濾前藥液適量檢查微生物限度；
[0023] C.打開藥液儲(chǔ)罐氮?dú)?，用氮?dú)鈮簽V藥液，藥液經(jīng)1個(gè)0. 2 y m除菌濾芯過濾至藥液 緩沖罐
[0024] D.啟動(dòng)攪拌，攪拌lOmin藥液充分混合均勻后，關(guān)閉攪拌
[0025] E.過濾適量至藥液緩沖罐，從過濾器的排氣口取樣，檢查微生物限度；
[0026] F.灌封人員從灌藥針頭取樣適量藥液，按照中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)微生物限度；
[0027] (4)灌裝，嚴(yán)控殘氧量
[0028] 灌裝過程全程充氮?dú)獗Ｗo(hù)，灌裝時(shí)采用前充氮將安瓿瓶?jī)?nèi)空氣排出，灌藥液，最后 充氮，用惰性氣體保護(hù)藥液；灌封當(dāng)中定期檢查殘氧量，控制安瓿中殘氧量< 8. 0%;
[0029] (5)密封缺陷檢查
[0030] 灌封結(jié)束后，檢查產(chǎn)品的密封缺陷，有密封缺陷的不能進(jìn)入下一儲(chǔ)運(yùn)步驟；
[0031] (6)冷儲(chǔ)、冷鏈運(yùn)輸
[0032] 成品儲(chǔ)存條件：2-8°C，銷售發(fā)貨冷鏈運(yùn)輸。
[0033] 進(jìn)一步地，藥液除菌過濾全程氮?dú)獗Ｗo(hù)，灌裝區(qū)潔凈級(jí)別為B級(jí)+A級(jí)，全程控制藥 液溫度< 37°C，保證生產(chǎn)過程中產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
[0034] 進(jìn)一步地，每批胸腺五肽注射液生產(chǎn)前均要取配制用水、洗瓶用水做全檢，作為產(chǎn) 品放行的依據(jù)。
[0035] 進(jìn)一步地，在藥液配制步驟前有灌注系統(tǒng)潤(rùn)洗的步驟，具體為
[0036] A.將溶媒用氮?dú)鈮簽V，經(jīng)過脫炭、濾芯除菌過濾至藥液配制罐，用于藥液配制罐、 藥液儲(chǔ)罐至灌藥針頭的潤(rùn)洗；
[0037] B.用氮?dú)鈮簽V，使藥液配制罐至藥液緩沖罐保持正壓，排放管路內(nèi)殘留溶媒。
[0038] 進(jìn)一步地，所述脫碳是指溶媒通過1個(gè)0. 45 y m的脫碳濾芯。
[0039] 進(jìn)一步地，所述活性炭為1000目以上，比表面積>1000m 2/g，亞甲基蘭吸附值 彡120mg/g，含水量彡8%。
[0040] 進(jìn)一步地，所述微生物限度到底上限20CFU/100ML。
[0041] 本發(fā)明具有通過如下實(shí)質(zhì)性手段的組合來解決不含防腐劑而使胸腺五肽的穩(wěn)定 性得到保障的技術(shù)問題，
[0042] (1)溶媒中加入活性炭，利用活性炭?jī)?nèi)孔隙結(jié)構(gòu)發(fā)達(dá)，吸附能力強(qiáng)的特點(diǎn)，主要作 用是吸附溶媒中的色素、雜質(zhì)與小分子重金屬，這些被去除物含菌也含氧，而后在與藥液混 合前脫炭去除。
[0043] (2)溶媒、藥液都要氮?dú)鈮簽V配合除菌濾芯過濾，并全程氮?dú)獗Ｗo(hù)，避免配制過程 中氧化；
[0044] (3)灌注系統(tǒng)潤(rùn)洗，防止灌裝系統(tǒng)本身細(xì)菌污染；
[0045] (4)濾前藥液、藥液緩沖罐、灌藥針頭三檢微生物限度，嚴(yán)控微生物上限 20CFU/100ML，以最大限度地減少微生物污染。
[0046] (5)先用前充氮針頭充入氮?dú)猓脫Q安瓿瓶?jī)?nèi)空氣，再用灌藥針頭灌入藥液，最后 用后充氮針頭充入氮?dú)獗Ｗo(hù)，每支藥液都是這樣灌封出來的。
[0047] 充氮排空氣后、灌裝中的液體、灌裝后充氮三步檢測(cè)殘氧量，嚴(yán)控殘氧量<8%，防 止胸腺五肽在儲(chǔ)存中氧化；
[0048] 活性炭去除的物質(zhì)容易含菌含氧，而且氮?dú)獗Ｗo(hù)是嚴(yán)控殘氧量的前提條件，相互 支持，微生物控制與活性炭吸附、全程氮?dú)獗Ｗo(hù)、灌注系統(tǒng)潤(rùn)洗是嚴(yán)格正相關(guān)，每一步的疏 忽都會(huì)導(dǎo)致微生物超標(biāo)，以上5種技術(shù)手段的組合使得微生物控制和殘氧量控制兩方面相 互作用保證胸腺五肽的穩(wěn)定性，5手段在功能上相互支持，5手段組合后的技術(shù)效果比每個(gè) 技術(shù)特征效果的總和更優(yōu)越。
[0049] 本發(fā)明具有如下有益的技術(shù)效果，
[0050] 1)本發(fā)明首次提出一種5手段組合工業(yè)化生產(chǎn)方法來保證胸腺五肽的穩(wěn)定性；
[0051] 2)上述制備工藝配合2_8°C冷儲(chǔ)、冷鏈運(yùn)輸，使得本發(fā)明制備的胸腺五肽注射液 使得其保質(zhì)期提高到3年；
[0052] 3)本發(fā)明解決了不含防腐劑胸腺五肽的穩(wěn)定性的問題，使得該胸腺五肽注射液能 大量長(zhǎng)期使用。
【附圖說明】
[0053] 圖1為本發(fā)明胸腺五肽注射液制備方法流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0054] 胸腺五肽注射液的配方如下表1:
[0055]
[0056] 設(shè)定配制量為N L
[0057] 1)溶媒配制
[0058] A.向溶媒配制罐中加入注射用水量85% N，啟動(dòng)攪拌，用不銹鋼桶稱取注射用水 10 % N，將稱取的枸櫞酸鈉9. 68質(zhì)量倍數(shù)、氯化鈉7. 15質(zhì)量倍數(shù)加入不銹鋼桶中預(yù)溶，目測(cè) 全部溶解后倒入溶媒配制罐中，用2% N注射用水涮洗稱量容器內(nèi)壁，倒入溶媒配制罐后， 攪拌lOmin;
[0059] B?邊攪拌邊用0? IN HC1溶液調(diào)節(jié)pH值為6. 0至7. 0 ;
[0060] C.用2% N注射用水潤(rùn)濕已分裝好的活性炭，倒入溶媒配制罐中，補(bǔ)水至注射用水 總量；
[0061] D?攪拌5min，關(guān)閉攪拌；
[0062] E.氮?dú)鈮簽V溶媒脫炭過濾后取樣適量，檢查可見異物；
[0063] F?可見異物合格后備用；
[0064] (2)藥液配制
[0065] A.取定量溶媒N-20L，溶媒用氮?dú)鈮簽V，經(jīng)過脫炭、除菌濾芯過濾至藥液配制罐；
[0066] B.從溶媒過濾器后的取樣口稱取剩余溶媒量20L，用于胸腺五肽原料的溶解，溶 解后加入藥液配制罐中；
[0067] C.啟動(dòng)攪拌，攪拌lOmin;
[0068] D?邊攪拌邊用0? IN HC1溶液調(diào)節(jié)pH值為6. 0~7. 0 ;
[0069] E.攪拌20min后關(guān)閉；
[0070] (3)藥液除菌過濾，三檢微生物限度
[0071] A.打開藥液配制罐氮?dú)?，用氮?dú)鈮簽V藥液，使藥液經(jīng)1個(gè)0. 2 ii m雙層濾芯過濾至 藥液儲(chǔ)罐；
[0072] B.配制人員取濾前藥液適量送質(zhì)量控制部檢查微生物限度；
[0073] C.打開藥液儲(chǔ)罐氮?dú)?，用氮?dú)鈮簽V藥液，藥液經(jīng)1個(gè)0. 2ym除菌濾芯過濾至藥液 緩沖罐
[0074] D.啟動(dòng)攪拌，攪拌lOmin藥液充分混合均勻后，關(guān)閉攪拌
[0075] E.過濾適量至藥液緩沖罐，從藥液過濾器的排氣口取樣，檢查微生物限度；
[0076] F.灌封人員從灌藥針頭取樣適量藥液，按照中間