胸腺五肽凍干粉針的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種胸腺五肽凍干粉針的制備方法，該方法包括以下步驟：1）將甘露醇和胸腺五肽溶于注射用水制得甘露醇和胸腺五肽混合溶液，所述混合溶液中甘露醇的濃度為8g/100ml，胸腺五肽的濃度為0.2~1g/100ml；2）將甘露醇和胸腺五肽混合溶液用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值到6~7；3）將調(diào)節(jié)pH值后的溶液用0.22μm的濾膜或?yàn)V芯過(guò)濾；4）灌裝半加塞，冷凍干燥，真空狀態(tài)下全壓塞，軋蓋，即得。本發(fā)明制備出澄清度好、外觀好、復(fù)溶性好、水分低、有關(guān)物質(zhì)含量低、質(zhì)量穩(wěn)定的胸腺五肽凍干粉針，同時(shí)縮短了本品的生產(chǎn)周期，減少了能源消耗。
【專(zhuān)利說(shuō)明】胸腺五肽凍干粉針的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及到一種注射用胸腺五肽凍干粉針的制備方法。技術(shù)背景
[0002]胸腺五肽(thymopentin,TP_ 5)是胸腺分泌物的一種胸腺生成素II的有效部分，由精氨酸、賴(lài)氨酸、天門(mén)冬氨酸、纈氨酸、酪氨酸五種氨基酸組成。它具有誘導(dǎo)和促進(jìn)T淋巴細(xì)胞及其亞群分化、成熟和活化的作 用；可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的比例，調(diào)節(jié)和增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫功能的作用；能促使有絲分裂原激活后的外周血中的T淋巴細(xì)胞成熟，增加T細(xì)胞在各種抗原或致有絲分裂原激活后各種淋巴因子的分泌，增加T細(xì)胞上淋巴因子受體的水平?；谄渲T多的功效，臨床上胸腺五肽已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用到治療各種疾病，如慢性乙型肝炎、各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷病(如兒童先天性免疫缺陷病)、某些自身免疫性疾病(如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，兒童支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎等)、各種細(xì)胞免疫功能低下的疾病(如病毒性肝炎，預(yù)防上呼吸道感染，頑固性口腔潰瘍等)以及腫瘤的輔助治療。
[0003]胸腺五肽由Arg -Lys - Asp - Val - Tyr組成,其分子鏈中的Asp的肽鍵穩(wěn)定性較差，在水溶液或酸性溶液中易斷裂，降解為二肽和三肽，影響產(chǎn)品的質(zhì)量，將其制備成不含水的凍干粉針劑型能有效的解決這一問(wèn)題。
[0004]但是，現(xiàn)有的胸腺五肽凍干粉針產(chǎn)品質(zhì)量較差，主要表現(xiàn)在穩(wěn)定性差，有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)，復(fù)溶后的澄清度差，凍干干燥過(guò)程中易產(chǎn)生分層使產(chǎn)品外觀不合格等，另外現(xiàn)有的胸腺五肽凍干粉針制備周期長(zhǎng)，能耗和生產(chǎn)成本較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)不足，提供一種胸腺五肽凍干粉針的制備方法，以提高胸腺五肽凍干粉針的質(zhì)量，縮短生產(chǎn)周期。
[0006]上述目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
[0007]—種胸腺五肽凍干粉針的制備方法，該方法包括以下步驟:
[0008]I)將甘露醇和胸腺五肽溶于注射用水制得甘露醇和胸腺五肽混合溶液，所述混合溶液中甘露醇的濃度為8g/100ml，胸腺五肽的濃度為0.2-lg/100ml ；
[0009]2)將甘露醇和胸腺五肽混合溶液用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為6-7 ；
[0010]3)將調(diào)節(jié)pH值后的溶液用0.22Mm的濾膜或?yàn)V芯過(guò)濾；
[0011]4)將過(guò)濾后的溶液進(jìn)行灌裝半加塞，冷凍干燥，真空狀態(tài)下全壓塞，軋蓋，即得。
[0012]優(yōu)選地，所述pH調(diào)節(jié)劑為乳酸。
[0013]優(yōu)選地，所述注射用水是制備后不超過(guò)12小時(shí)的新鮮注射用水，其溫度為20-30 0C ο
[0014]優(yōu)選地，所述冷凍干燥包括以下步驟:
[0015]I)預(yù)凍:將過(guò)濾后的溶液置于_30°C保溫3-4小時(shí)；
[0016]2) 一次升華:在真空度低于10Pa，隔板溫度為_(kāi)10±1°C條件下升華14-16小時(shí)；[0017]3)再干燥:在真空度低于10Pa，隔板溫度為35±2°C再干燥3-4小時(shí)。
[0018]本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明對(duì)影響胸腺五肽凍干粉針質(zhì)量的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行了大量的試驗(yàn)摸索，特別是對(duì)賦形劑的種類(lèi)、原料與賦形劑的比例、PH值調(diào)節(jié)劑的種類(lèi)及其調(diào)節(jié)的范圍、冷凍干燥各階段的控制等關(guān)鍵工藝進(jìn)行篩選，從而制備出澄清度好、外觀好、復(fù)溶性好、水分低、有關(guān)物質(zhì)含量低、質(zhì)量穩(wěn)定的胸腺五肽凍干粉針，同時(shí)縮短了本品的生產(chǎn)周期，減少了能源消耗。
[0019]與現(xiàn)有的注射用胸腺五肽凍干粉針相比，本發(fā)明制得的胸腺五肽凍干粉具有以下優(yōu)點(diǎn):1)胸腺五肽和賦形劑甘露醇的質(zhì)量比為廣10: 40-80，能保證產(chǎn)品凍干后的成型性。
2)使用弱酸乳酸為PH值調(diào)節(jié)劑能保證胸腺五肽不降解和產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)更低；配液中間體控制PH值6-7，能使得產(chǎn)品凍干 復(fù)溶后澄清度更好。3)工藝簡(jiǎn)單可控且更易于節(jié)能降耗。
【具體實(shí)施方式】
[0020]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
[0021]實(shí)施例1
[0022]一種胸腺五肽凍干粉針的制備方法，該方法包括以下步驟:
[0023]I)稱(chēng)取甘露醇40.0g，用大約300ml新鮮制備(制備后不超過(guò)12小時(shí))的2(T30°C的注射用水溶解，稱(chēng)取胸腺五肽1.0g，用大約200ml新鮮制備2(T30°C的注射用水溶解，將上述配置的兩溶液混合，補(bǔ)加注射用水至500ml，制得甘露醇和胸腺五肽混合溶液；
[0024]2)將甘露醇和胸腺五肽混合溶液用質(zhì)量濃度為25%的乳酸調(diào)節(jié)pH值到6 ；
[0025]3)將調(diào)節(jié)pH值后的溶液經(jīng)滅過(guò)菌的0.22ΜΠ1孔徑氣密性合格的平板濾器過(guò)濾；
[0026]4)將所得濾液每支0.5ml分裝入3ml西林瓶中，得到半成品，放入冷凍干燥機(jī)，進(jìn)行冷凍干燥，步驟如下:
[0027]①預(yù)凍:將半成品置于凍干機(jī)中，使溫度降至-30°C以下，并在-30°C以下保溫3小時(shí)。
[0028]②一次升華:在真空度低于IOPa條件下，設(shè)定隔板溫度為-10土1°C，用30min將溫度均勻升至-10±1°C，并在-10±l°c下保溫14小時(shí)。
[0029]③再干燥:在真空度低于IOPa條件下，設(shè)定隔板溫度為35 ± 2°C，用60min將溫度均勻升至35±2°C，并在35±2°C下保溫3小時(shí)。
[0030]真空狀態(tài)下全壓塞，軋蓋，即得到胸腺五肽凍干粉針制劑。
[0031]實(shí)施例2
[0032]一種胸腺五肽凍干粉針的制備方法，該方法包括以下步驟:
[0033]I)稱(chēng)取甘露醇80.0g，用大約500ml新鮮制備(制備后不超過(guò)12小時(shí))的2(T30°C的注射用水溶解，稱(chēng)取胸腺五肽10.0g，用大約500ml新鮮制備2(T30°C的注射用水溶解，將上述配置的兩溶液混合，補(bǔ)加注射用水至1000ml，制得甘露醇和胸腺五肽混合溶液；
[0034]2)將甘露醇和胸腺五肽混合溶液用質(zhì)量濃度為25%的乳酸調(diào)節(jié)pH值到7 ；
[0035]3)將調(diào)節(jié)pH值后的溶液經(jīng)滅過(guò)菌的0.22ΜΠ1孔徑氣密性合格的平板濾器過(guò)濾；
[0036]4)將所得濾液每支Iml分裝入3ml西林瓶中，得到半成品，放入冷凍干燥機(jī)，進(jìn)行冷凍干燥，步驟如下:
[0037]①預(yù)凍:將半成品置于凍干機(jī)中，使溫度降至-30°C以下，并在-30°C以下保溫4小時(shí)。
[0038]②一次升華:在真空度低于IOPa條件下，設(shè)定隔板溫度為-10土 1°C，用30min將溫度均勻升至-10±1°C，并在-10±l°c下保溫16小時(shí)。
[0039]③再干燥:在真空度低于IOPa條件下，設(shè)定隔板溫度為35 ± 2°C，用60min將溫度均勻升至35±2°C，并在35±2°C下保溫4小時(shí)。
[0040]真空狀態(tài)下全壓塞，軋蓋，即得到胸腺五肽凍干粉針制劑。
[0041]實(shí)施例3不同pH調(diào)節(jié)劑和pH值控制范圍的效果對(duì)比
[0042]本發(fā)明通過(guò)對(duì)配料階段pH調(diào)節(jié)劑和pH值控制范圍兩因素下產(chǎn)品澄清度的對(duì)比，及不同pH調(diào)節(jié)劑下，產(chǎn)品的含量、有關(guān)物質(zhì)的對(duì)比，優(yōu)選出最佳的pH調(diào)節(jié)劑和pH值條件，結(jié)果見(jiàn)表1、表2:
[0043]表I不同pH調(diào)節(jié)劑和pH值控制范圍下產(chǎn)品澄清度對(duì)比
[0044]
【權(quán)利要求】
1.一種胸腺五肽凍干粉針的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟: 1)將甘露醇和胸腺五肽溶于注射用水制得甘露醇和胸腺五肽混合溶液，所述混合溶液中甘露醇的濃度為8g/100ml，胸腺五肽的濃度為0.2?lg/100ml ； 2)將甘露醇和胸腺五肽混合溶液用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為6?7； 3)將調(diào)節(jié)pH值后的溶液用0.22Mm的濾膜或?yàn)V芯過(guò)濾； 4)灌裝半加塞，冷凍干燥，真空狀態(tài)下全壓塞，軋蓋，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胸腺五肽凍干粉針的制備方法，其特征在于:所述pH調(diào)節(jié)劑為乳酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胸腺五肽凍干粉針的制備方法，其特征在于:所述注射用水是制備后不超過(guò)12小時(shí)的新鮮注射用水，其溫度為2(T30°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胸腺五肽凍干粉針的制備方法，其特征在于:所述冷凍干燥包括以下步驟: O預(yù)凍:將過(guò)濾后的溶液置于_30°C保溫3?4小時(shí)；2)一次升華:在真空度低于lOPa，隔板溫度為-10±1°C條件下升華14?16小時(shí)； 3)再干燥:在真空度低于lOP`a，隔板溫度為35±2°C再干燥3?4小時(shí)。
【文檔編號(hào)】A61K47/12GK103432084SQ201310316667
【公開(kāi)日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2013年7月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月25日
【發(fā)明者】黃楚華, 王世民, 戴軍寶 申請(qǐng)人:武漢華龍生物制藥有限公司