一種超聲霧化噴涂方式制備藥物涂層心血管支架的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物涂層心血管支架的制備方法，具體來說，涉及一種以超聲霧 化噴涂方式制備的，具有穩(wěn)定藥物釋放行為的藥物涂層心血管支架的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 心血管支架的臨床應(yīng)用，是治療血管狹窄性疾病的重要里程碑。但金屬裸支架 (bare metal stent，BMS)的支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率比較高，藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES)很好地解決了此問題。藥物支架通過局部釋放在支架表面的載體物質(zhì)中的藥 物，達(dá)到抑制炎癥、抑制平滑肌細(xì)胞增殖和迀移、減少內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖等作用，從而減少 了支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生。而且，藥物支架的藥物釋放均勻性和穩(wěn)定性在臨床療效中起到了 至關(guān)重要的作用。
[0003] 研宄表明，心血管支架術(shù)后再狹窄主要是由平滑肌細(xì)胞增生、迀移，導(dǎo)致血管內(nèi)膜 增厚所致。而平滑肌細(xì)胞的一系列愈合作用主要發(fā)生在支架置入損傷后的1至30天之內(nèi)。 具體來說，受損后3天內(nèi)20% -40%的血管中膜平滑肌進(jìn)入增殖周期。因此，藥物支架的藥 物釋放應(yīng)在30天的愈合期內(nèi)以適當(dāng)?shù)乃俣柔尫挪⒎植荚谑軗p部位。
[0004] 據(jù)統(tǒng)計，現(xiàn)已上市臨床廣泛使用的心血管冠脈藥物洗脫支架的體外釋放速率為：
[0005]
[0006] 此速率符合上述支架置入后血管損傷愈合的反應(yīng)周期。如何在生產(chǎn)過程中保證血 管支架的釋放穩(wěn)定性，保證臨床療效，成為支架生產(chǎn)企業(yè)所關(guān)注的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，以滿足體外藥物 釋放的速率和穩(wěn)定性的要求，保證臨床的療效。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明的藥物涂層心血管支架的制備方法，包括藥物-聚合物溶液的配制、 超聲霧化噴涂和干燥，其具體步驟為：
[0009] (1)配制包含藥物和聚合物的藥物涂層噴涂液，其中
[0010] 將質(zhì)量比10-50%的藥物和質(zhì)量比50-90%的聚合物混合后，溶解于溶劑中形成 藥物和聚合物總濃度為25-50g/L的藥物涂層噴涂液；
[0011] (2)使用超聲霧化噴涂的方式將步驟（1)的藥物涂層噴涂液噴涂于心血管支架基 體上形成藥物涂層，其中
[0012] 超聲霧化噴涂在局部溫度18-28°C以及局部相對濕度20-40%的環(huán)境下進(jìn)行；
[0013] (3)對噴涂后的藥物涂層心血管支架進(jìn)行干燥。
[0014]在本發(fā)明的具體實施方案中，藥物涂層噴涂液中的藥物可以是雷帕霉素 (Rapamycin);聚合物可以是選自聚乳酸-羥基乙酸共聚物（poly(DL-lactic-co_glycolic acid)，PLGA)或聚右旋乳酸（Poly(DL_lactic acid)，TOLA)中的一種，優(yōu)選為 PLGA;溶劑 可以是選自丙酮、乙酸乙酯或四氫呋喃中的一種，優(yōu)選為丙酮。
[0015] 在本發(fā)明的特定實施方案中，藥物涂層噴涂液的藥物/聚合物質(zhì)量比可以是50 % /50 %，也可以是45 % /55 %，優(yōu)選為40 % /60 %，更優(yōu)選為33. 3% /66. 7 % ;藥物和聚合物 的總濃度優(yōu)選為25g/L。
[0016] 為了避免藥液中不溶解顆粒對涂層質(zhì)量產(chǎn)生的影響，本發(fā)明可以包括在超聲霧化 噴涂前，用0. 4 y m無菌過濾器將溶解后的藥物涂層噴涂液進(jìn)行過濾的步驟。由此，可以保 證藥液的純凈。
[0017] 為了避免心血管支架基體的表面對涂層質(zhì)量產(chǎn)生影響，本發(fā)明還可以包括在超聲 霧化噴涂前，對心血管支架基體進(jìn)行表面處理的步驟，其具體過程為：將拋光后的支架基體 分別在蒸餾水、丙酮和無水乙醇中依次超聲清洗5-10分鐘，再在真空干燥箱中將清洗過的 支架基體烘干。
[0018] 在本發(fā)明的具體實施方案中，使用超聲霧化噴涂儀進(jìn)行上述（2)的超聲霧化 噴涂步驟，并且噴涂參數(shù)設(shè)置為：噴涂氣壓0.5-2. Opsi;霧化功率0.5-1. 0W;進(jìn)液速 率0. 06-0. 09mL/min。超聲霧化噴涂儀可以使用任意的商用超聲霧化噴涂儀，包括美國 SONO-TEK公司生產(chǎn)的DES2000型超聲霧化噴涂儀。
[0019] 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，噴涂過程中，噴涂儀內(nèi)的局部濕度會對涂層的質(zhì)量和藥物的釋放產(chǎn) 生影響。濕度過低，噴涂過程中涂層干燥過快，形成的聚合物涂層較致密，會降低藥物的釋 放速率；濕度過高，形成的涂層較疏松，會增加藥物的釋放速率，出現(xiàn)暴釋。所以為了能有效 控制涂層的藥物釋放，對噴涂過程中的濕度進(jìn)行了嚴(yán)格的控制。濕度控制范圍為20-40%， 優(yōu)選為20-30 %，更優(yōu)選為20-25 %。
[0020] 發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，噴涂后藥物涂層的干燥方法不會對藥物釋放產(chǎn)生影響。在具體實 施方案中，上述（3)的對噴涂后的藥物涂層心血管支架進(jìn)行干燥的方法可以由室溫自然干 燥、恒溫烘箱干燥和真空干燥的一種或兩種以上方法組合而成。干燥方法的不同影響干燥 效率。在實際生產(chǎn)過程中，可以根據(jù)季節(jié)、環(huán)境溫濕度、生產(chǎn)進(jìn)度等條件合理選擇干燥方法。
[0021] 在本發(fā)明的特定實施方案中，干燥方法可以是下列方法之一：
[0022] (1)室溫自然干燥72小時以上；
[0023] (2)室溫自然干燥2-4小時，其后30°C恒溫烘箱干燥36-48小時；
[0024] (3)室溫下真空干燥48小時以上。
【附圖說明】
[0025] 圖1實施例1的藥物涂層心血管支架的體外藥物釋放結(jié)果
[0026] 圖2實施例2的藥物涂層心血管支架的體外藥物釋放結(jié)果
[0027] 圖3實施例3的藥物涂層心血管支架的體外藥物釋放結(jié)果
[0028] 圖4實施例4的藥物涂層心血管支架的體外藥物釋放結(jié)果
[0029] 圖5實施例5的藥物涂層心血管支架的體外藥物釋放結(jié)果
[0030] 圖6比較例1的藥物涂層心血管支架的體外藥物釋放結(jié)果
[0031] 圖7實施例1和比較例1的藥物涂層支架的顯微鏡照片
[0032] 本發(fā)明的有益效果
[0033] 本發(fā)明的超聲霧化噴涂方式制備藥物涂層心血管支架的方法，主要包括配制藥物 涂層噴涂液，超聲霧化噴涂和干燥的步驟。通過超聲霧化噴涂，可以在心血管支架基體上獲 得均勻分布的涂層。并且，通過對超聲霧化噴涂的溫濕度條件的控制，可以控制藥物涂層的 致密程度，從而有效控制涂層藥物的釋放速率。
[0034] 此外，本發(fā)明的超聲霧化噴涂方法工藝流程簡單，能夠節(jié)約成本，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn) 的需要。
[0035] 體外藥物釋放實驗證明，根據(jù)本發(fā)明的方法制備的藥物涂層心血管支架，藥物釋 放具有合適的均勻性和穩(wěn)定性，解決了現(xiàn)有支架藥物釋放不穩(wěn)定的問題，達(dá)到良好的臨床 療效。
【具體實施方式】
[0036] 以下將通過對比實施例和比較例，進(jìn)一步描述根據(jù)本發(fā)明的藥物涂層心血管支 架。
[0037] 實施例1
[0038] 稱取150mg PLGA和IOOmg雷帕霉素置于適當(dāng)容器中，加入IOmL色譜丙酮，磁力攪 拌30-60min使聚合物和藥物完全溶解。用0.4 ym無菌過濾器過濾上述藥液。將過濾后的 藥液用SONO-TEK DES2000型超聲霧化噴涂儀按照以下噴涂工藝參數(shù)均勻噴涂至進(jìn)行了表 面處理的金屬支架表面：噴涂溫度22°C ;噴涂濕度20% ;噴涂氣壓2psi ;噴涂功率0. 8W ;進(jìn) 樣速率 〇? 〇75mL/min。
[0039] 噴涂后的支架在室溫自然環(huán)境中干燥2-4小時，然后用烘箱30°C恒溫干燥48小 時。最終得到的藥物洗脫支架，其中雷帕霉素含量為l〇〇±20yg/cm。
[0040] 實施例2
[0041] 稱取150