一種用于藥物洗脫支架的藥物涂層及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種用于藥物洗脫支架的藥物涂層，包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物和黃芩苷磷脂復(fù)合物；所述黃芩苷磷脂復(fù)合物的質(zhì)量不超過(guò)所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物質(zhì)量的15％；所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為10000～100000，乳酸單體和羥基乙酸單體的比例為乳酸：羥基乙酸＝50:50～75:25。本發(fā)明還提供所述藥物涂層的制備方法。本發(fā)明所述藥物涂層能夠促進(jìn)正常內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，能夠有效地防止支架植入后的血管再狹窄。
【專利說(shuō)明】一種用于藥物洗脫支架的藥物涂層及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于藥物洗脫支架的藥物涂層及其制備方法 和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 目前，血管支架已經(jīng)成為治療各種原因所致血管狹窄、重要臟器供血不足的常用 治療手段。臨床操作中，一般在管腔球囊擴(kuò)張成形的基礎(chǔ)上，在病變段置入血管支架以達(dá)到 支撐狹窄閉塞段血管，減少血管彈性回縮及再塑形，保持管腔血流通暢的目的。血管支架根 據(jù)植入的位置不同，主要分為冠脈支架、腦血管支架、腎動(dòng)脈支架、大動(dòng)脈支架等。研究表 明，由于血管局部對(duì)球囊損傷的過(guò)度愈合反應(yīng)，包括早期血管彈性回縮、晚期血管負(fù)性重塑 及新生內(nèi)膜過(guò)度增生，介入治療術(shù)后3?6個(gè)月內(nèi)易發(fā)生支架內(nèi)再狹窄，且一般在3個(gè)月時(shí) 達(dá)到高峰。如何減少再狹窄的發(fā)生成為研究的熱點(diǎn)。
[0003] 將負(fù)載有藥物的聚合物涂覆于金屬支架表面，當(dāng)支架置入血管內(nèi)病變部位后，藥 物自聚合物涂層中通過(guò)洗脫方式有控制地釋放至血管壁組織而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。應(yīng)用這樣 的概念，產(chǎn)生了藥物洗脫支架，也稱之為"藥物釋放支架"。經(jīng)過(guò)反復(fù)臨床驗(yàn)證獲得上市批準(zhǔn) 的藥物洗脫支架有雷帕霉素洗脫支架和紫杉醇洗脫支架，其不僅能有效抑制支架植入術(shù)后 血管壁的彈性回縮，而且顯著抑制血管平滑肌細(xì)胞及新生內(nèi)膜的過(guò)度增殖，從而顯著降低 了支架植入術(shù)后再狹窄率。
[0004] 但是目前使用的涂層藥是把雙刃劍，如雷帕霉素、紫杉醇都主要抑制平滑肌細(xì)胞 的增殖與遷移，但同時(shí)也抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，破壞血管內(nèi)皮化，延遲血管的自然愈合相 關(guān)，從而導(dǎo)致支架內(nèi)延遲晚期血栓形成。另外，多聚物載體的持續(xù)存在也是晚期血栓形成的 可能原因之一。
[0005] 因此，理想的藥物洗脫支架，除滿足載藥涂層釋放行為平穩(wěn)、可控外，更重要的是 其涂層中負(fù)載的藥物應(yīng)該選擇性地抑制血管平滑肌，但是對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞沒(méi)有作用或者有 促進(jìn)其增殖作用。另外，載藥的聚合物也應(yīng)該具有生物可降解性。
[0006] 最新文獻(xiàn)報(bào)道黃芩苷對(duì)支架內(nèi)再狹窄相關(guān)細(xì)胞：血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞具有 雙向調(diào)節(jié)的作用，即保護(hù)內(nèi)皮和抑制平滑肌細(xì)胞增殖作用。但是黃芩苷難溶于水，溶出速率 慢，這些特性障礙了其作為支架涂層藥物的應(yīng)用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種用于藥物洗脫支架的藥物涂層。 該涂層以特定單體比例的聚乳酸-輕基乙酸共聚物（p〇ly(lactic-co_glycolic acid)， PLGA)為基質(zhì)，負(fù)載黃芩苷的磷脂復(fù)合物，從而取得理想的涂層釋放行為。
[0008] 為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案：
[0009] -種用于藥物洗脫支架的藥物涂層，包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物和黃芩苷磷脂 復(fù)合物。
[0010] 優(yōu)選的，所述黃芩苷磷脂復(fù)合物的質(zhì)量不超過(guò)所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物質(zhì)量 的 15%。
[0011] 更優(yōu)選的，所述黃芩苷磷脂復(fù)合物的質(zhì)量不超過(guò)所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物質(zhì) 量的10%。
[0012] 最優(yōu)選的，所述黃芩苷磷脂復(fù)合物的質(zhì)量是所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物質(zhì)量的 10%。
[0013] 優(yōu)選的，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為10000?100000,更優(yōu)選為 20000 ?80000,最優(yōu)選為 60000。
[0014] 優(yōu)選的，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物，乳酸單體和羥基乙酸單體的比例為乳酸： 羥基乙酸=50:50?75:25 ;更優(yōu)選的，乳酸：羥基乙酸=60:40?75:25 ;最優(yōu)選的，乳酸： 輕基乙酸=60:40。
[0015] 優(yōu)選的，所述黃芩苷磷脂復(fù)合物包括黃芩苷和磷脂，其中所述磷脂選自大豆卵磷 脂和/或蛋黃卵磷脂，優(yōu)選為大豆卵磷脂。
[0016] 更優(yōu)選的，所述黃芩苷磷脂復(fù)合物包括黃芩苷和大豆卵磷脂，其中大豆卵磷脂的 質(zhì)量是黃芩苷質(zhì)量的3倍以上，最優(yōu)選為4倍。
[0017] 作為一種優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明提供一種用于藥物洗脫支架的藥物涂層，包括 聚乳酸-羥基乙酸共聚物和黃芩苷磷脂復(fù)合物，所述黃芩苷磷脂復(fù)合物的質(zhì)量不超過(guò)所 述聚乳酸-羥基乙酸共聚物質(zhì)量的10% ;其中所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為 60000,乳酸單體和羥基乙酸單體的比例為乳酸：羥基乙酸=60:40?75:25 ;所述黃芩苷 磷脂復(fù)合物包括黃芩苷和大豆卵磷脂，其中大豆卵磷脂的質(zhì)量是黃芩苷質(zhì)量的3倍以上。
[0018] 作為一種更優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明提供一種用于藥物洗脫支架的藥物涂層，包 括聚乳酸-羥基乙酸共聚物和黃芩苷磷脂復(fù)合物，所述黃芩苷磷脂復(fù)合物的質(zhì)量是所述聚 乳酸-羥基乙酸共聚物質(zhì)量的10%;其中所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為60000， 乳酸單體和羥基乙酸單體的比例為乳酸：羥基乙酸=60:40 ;所述黃芩苷磷脂復(fù)合物包括 黃芩苷和大豆卵磷脂，其中大豆卵磷脂的質(zhì)量是黃芩苷質(zhì)量的4倍。
[0019] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，提供上述用于藥物洗脫支架的藥物涂層的制備方法， 包括將所述黃芩苷磷脂復(fù)合物和聚乳酸-羥基乙酸共聚物共溶于氯仿中，攪拌至澄清，靜 置，揮盡溶劑。
[0020] 優(yōu)選的，聚乳酸-羥基乙酸共聚物在氯仿中的質(zhì)量/體積百分濃度為5%?10%， 更優(yōu)選為5%。
[0021] 優(yōu)選的，所述制備方法中，還包括黃芩苷磷脂復(fù)合物的制備，具體操作為：
[0022] 按照比例稱取黃芩苷和大豆卵磷脂，加入無(wú)水乙醇，無(wú)水乙醇與黃芩苷的體積質(zhì) 量比為50:1?80:1，40?70°C下攪拌1?3h，減壓回收無(wú)水乙醇，干燥，收集所得固體，即 得黃芩苷磷脂復(fù)合物。
[0023] 更優(yōu)選的制備黃芩苷磷脂復(fù)合物的技術(shù)方案是：
[0024] 按照比例稱取黃芩苷和大豆卵磷脂，加入無(wú)水乙醇，無(wú)水乙醇與黃芩苷的體積質(zhì) 量比為60:1?70:1，50?60°C下攪拌2h，減壓回收無(wú)水乙醇，干燥，收集所得固體，即得黃 芩苷磷脂復(fù)合物。
[0025] 還優(yōu)選，可以對(duì)上述方法制備得到的黃芩苷磷脂復(fù)合物進(jìn)行純化，具體操作為：
[0026] 用氯仿溶解黃芩苷磷脂復(fù)合物，過(guò)濾，濾渣用氯仿洗滌，濾液減壓回收氯仿，干燥。
[0027] 本發(fā)明還有一個(gè)目的，在于提供所述藥物涂層在制備用于防止血管再狹窄的藥物 洗脫支架中的應(yīng)用。
[0028] 本發(fā)明還提供一種藥物洗脫支架，包括上述藥物涂層。
[0029] 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，本發(fā)明所述的用于藥物洗脫支架的藥物涂層，除了所 述聚乳酸-羥基乙酸共聚物和黃芩苷磷脂復(fù)合物外，還可能有殘留的溶劑，如氯仿。
[0030] 為了使負(fù)載黃芩苷的藥物洗脫支架用藥物涂層具有良好的生物相容性、理想的釋 放行為等，本發(fā)明從以下幾個(gè)方面進(jìn)行了研究和篩選，進(jìn)而得到本發(fā)明所述的優(yōu)選的技術(shù) 方案。
[0031] 1.黃芩苷磷脂復(fù)合物的研究
[0032] 以黃芩苷的包合率為指標(biāo)，優(yōu)選出黃芩苷和大豆卵磷脂用量比例。
[0033] 按表1所示的質(zhì)量比例，秤取黃芩苷和大豆卵磷脂到三角錐瓶里，加入適量無(wú)水 乙醇，60°C下攪拌2h，將反應(yīng)液減壓回收無(wú)水乙醇，真空干燥24h，即得黃芩苷磷脂復(fù)合物。 利用黃芩苷難溶于氯仿，而磷脂和黃芩苷磷脂復(fù)合物易溶于氯仿的特性，將制備得到的黃 芩苷磷脂復(fù)合物溶于氯仿，濾過(guò)，再用少量氯仿洗滌濾餅數(shù)次，收集濾餅，干燥，即為未包合 的黃芩苷的質(zhì)量，帶入公式1，計(jì)算黃芩苷的包合率，結(jié)果見(jiàn)表1。

【權(quán)利要求】
1. 一種用于藥物洗脫支架的藥物涂層，包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物和黃芩苷磷脂復(fù) 合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物涂層，其特征在于：所述黃芩苷磷脂復(fù)合物的質(zhì)量不超 過(guò)所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物質(zhì)量的15% ; 優(yōu)選的，所述黃芩苷磷脂復(fù)合物的質(zhì)量不超過(guò)所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物質(zhì)量的 10% ； 最優(yōu)選的，所述黃芩苷磷脂復(fù)合物的質(zhì)量是所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物質(zhì)量的 10%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物涂層，其特征在于：所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物 的分子量為10000?100000,優(yōu)選為20000?80000,最優(yōu)選為60000 ; 優(yōu)選的，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物，乳酸單體和羥基乙酸單體的比例為乳酸：羥基 乙酸=50:50?75:25 ;更優(yōu)選的，乳酸：輕基乙酸= 60:40?75:25 ;最優(yōu)選的，乳酸：輕基 乙酸=60:40。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一所述的藥物涂層，其特征在于：所述黃芩苷磷脂復(fù)合物 包括黃芩苷和磷脂，其中所述磷脂選自大豆卵磷脂和/或蛋黃卵磷脂，優(yōu)選為大豆卵磷脂； 優(yōu)選的，所述黃芩苷磷脂復(fù)合物包括黃芩苷和大豆卵磷脂，其中大豆卵磷脂的質(zhì)量是 黃芩苷質(zhì)量的3倍以上，最優(yōu)選為4倍。
5. -種用于藥物洗脫支架的藥物涂層，包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物和黃芩苷磷脂復(fù) 合物，所述黃芩苷磷脂復(fù)合物的質(zhì)量不超過(guò)所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物質(zhì)量的10% ;其 中所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為60000,乳酸單體和羥基乙酸單體的比例為乳 酸：羥基乙酸=60:40?75:25 ;所述黃芩苷磷脂復(fù)合物包括黃芩苷和大豆卵磷脂，其中大 豆卵磷脂的質(zhì)量是黃芩苷質(zhì)量的3倍以上。
6. -種用于藥物洗脫支架的藥物涂層，包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物和黃芩苷磷脂復(fù) 合物，所述黃芩苷磷脂復(fù)合物的質(zhì)量是所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物質(zhì)量的10% ;其中所 述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為60000,乳酸單體和羥基乙酸單體的比例為乳酸：羥 基乙酸=60:40 ;所述黃芩苷磷脂復(fù)合物包括黃芩苷和大豆卵磷脂，其中大豆卵磷脂的質(zhì) 量是黃芩苷質(zhì)量的4倍。
7. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的藥物涂層的制備方法，包括將所述黃芩苷磷脂復(fù)合 物和聚乳酸-羥基乙酸共聚物共溶于氯仿中，攪拌至澄清，靜置，揮盡溶劑； 優(yōu)選的，聚乳酸-羥基乙酸共聚物在氯仿中的質(zhì)量/體積百分濃度為5 %?10 %，更優(yōu) 選為5%。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于：所述制備方法中，還包括黃芩苷磷脂 復(fù)合物的制備，操作步驟包括： 按照比例稱取黃芩苷和大豆卵磷脂，加入無(wú)水乙醇，無(wú)水乙醇與黃芩苷的體積質(zhì)量比 為50:1?80:1，優(yōu)選為60:1?70:1 ;40?70°C下攪拌1?3h，優(yōu)選50?60°C下攪拌2h， 減壓回收無(wú)水乙醇，干燥，收集所得固體，即得黃芩苷磷脂復(fù)合物； 優(yōu)選的，還包括對(duì)上述方法制備得到的黃芩苷磷脂復(fù)合物進(jìn)行純化，具體操作為： 用氯仿溶解黃芩苷磷脂復(fù)合物，過(guò)濾，濾渣用氯仿洗滌，濾液減壓回收氯仿，干燥。
9. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的藥物涂層，權(quán)利要求7或8所述制備方法制備得到 的藥物涂層，在制備用于防止血管再狹窄的藥物洗脫支架中的應(yīng)用。
10. -種藥物洗脫支架，包括權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的藥物涂層，或權(quán)利要求7 或8所述制備方法制備得到的藥物涂層。
【文檔編號(hào)】A61L31/16GK104083806SQ201410265525
【公開日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2014年6月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月13日
【發(fā)明者】張海燕, 黃楠, 楊明, 王欣, 方洋, 羅光明 申請(qǐng)人:江西中醫(yī)藥大學(xué)