綠原酸在制備治療癌癥的多藥耐藥性的藥物中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于綠原酸的新的藥用用途，尤其涉及綠原酸在制備治療癌癥的多藥耐藥 性的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 化療是當(dāng)今臨床上最常用的治療癌癥的主要手段，靶向治療也在近些年越來(lái)越多 的受到人們的關(guān)注。然而，化療和靶向治療都面臨一個(gè)問(wèn)題，腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的耐藥性嚴(yán)重 的影響了藥物在臨床上的應(yīng)用效果。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，90%以上的腫瘤患者死于不同程 度的腫瘤細(xì)胞耐藥性，因此，減輕或者逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，提高化療和靶向治療藥物對(duì) 腫瘤細(xì)胞的敏感性，在癌癥的治療中具有積極的意義。
[0003] 有研宄表明，在細(xì)胞內(nèi)的積累量的下降是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的共性原因。通常 而言，腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性主要有兩種方式：（1)腫瘤細(xì)胞自身的遺傳特性發(fā)生改 變，通過(guò)抑制凋亡和減少DNA損傷而使腫瘤細(xì)胞存活；(2)腫瘤細(xì)胞傳遞藥物的功能受損， 包括增加藥物外排、降低藥物的攝取、脫毒等。腫瘤細(xì)胞的MDR(Multi-drugsresistance) 是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種藥物產(chǎn)生耐藥性的同時(shí)，也對(duì)其他多種其他結(jié)構(gòu)和作用靶點(diǎn)不同的抗 腫瘤藥物也有耐藥性。腫瘤細(xì)胞MDR產(chǎn)生的原因和形成機(jī)制異常的復(fù)雜和多樣，而且單個(gè) MDR細(xì)胞可同時(shí)具有多種耐藥機(jī)制，其中細(xì)胞膜上影響MDR的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要P-GP、MRPs 和BCRP。
[0004]P-GP是由MDRl基因編碼的一種跨膜糖蛋白，其介導(dǎo)的MDR被稱(chēng)為經(jīng)典的MDR途 徑。研宄表明，P-GP能抑制Caspase-3和Caspase-8的激活，進(jìn)而抑制大多數(shù)抗腫瘤藥物 誘導(dǎo)的MDR細(xì)胞凋亡。當(dāng)腫瘤細(xì)胞與化療等藥物接觸的時(shí)，藥物經(jīng)濃度梯度進(jìn)入細(xì)胞后與 P-GP底物結(jié)合區(qū)結(jié)合，同時(shí)ATP結(jié)合到NBD上；隨后，經(jīng)過(guò)ATP水解，P-GP構(gòu)型改變，藥物從 高親和位點(diǎn)轉(zhuǎn)移到低親和位點(diǎn)并排出細(xì)胞外等。MRPs也是一類(lèi)跨膜糖蛋白，在原核生物和 真核生物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)中起著極其重要的作用，MRPl表達(dá)增高是引起腫瘤MDR細(xì)胞的最主要 的原因之一。BCRP參現(xiàn)耐藥性的分子機(jī)制與P-GP和MRP基本相似。
[0005] 綠原酸（chlorogenicacidCGA)又名咖啡親酸，是由咖啡酸（caffeicacid CA)和奎尼酸（quinicacidQA)組成的縮酷酸，其化學(xué)名為3-0-咖啡?？崴?(3-〇-caffeoylquinicacidCGA)〇
[0006]CASNo. :327-97-9
[0007]CASName：
[0008] [IS- (la, 3b，4a，5a)]_3_[ [3_ (3, 4-Dihydroxyphenyl) -l-0x0-2-propenyl]oxy]-I, 4, 5-trihydroxycyclohexanecarboxylicacid
[0009] 系統(tǒng)名：1，3,4, 5-四羥基環(huán)己烷羧酸-(3,4-二羥基肉桂酸酯）
[0010] 化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 綠原酸在制備治療癌癥的多藥耐藥性的藥物中的用途。
2. 綠原酸和抗腫瘤藥物在制備治療癌癥的藥物中的用途。
3. 如權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于：所述癌癥為已產(chǎn)生多藥耐藥性的癌癥。
4. 如權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于：所述癌癥為乳腺癌、小細(xì)胞肺癌或結(jié)腸癌。
5. 如權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于：所述抗腫瘤藥物為化療藥物。
6. 如權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于：所述化療藥物選自多西他賽、長(zhǎng)春瑞濱、阿 霉素、奧沙利鉑、依托泊苷、甲氨蝶呤和吉西他濱中的一種或多種。
7. 如權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求中所述的用途，其特征在于：所述由綠原酸制備 的藥物為抑制腫瘤細(xì)胞表面的藥泵蛋白的活性和表達(dá)的藥物。
8. 如權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求中所述的用途，其特征在于：所述由綠原酸制備 的藥物為激活腫瘤細(xì)胞凋亡通路的藥物。
9. 如權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求中所述的用途，其特征在于：所述的藥物是由綠 原酸為有效成分，加入一種或多種藥學(xué)上可接受的藥用賦形劑制備而成的制劑。
10. 如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于：所述的制劑是口服制劑或注射制劑。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了綠原酸的新的藥用用途，尤其是綠原酸在制備治療癌癥的多藥耐藥性的藥物中的用途，本發(fā)明還提供了綠原酸和抗腫瘤藥物在制備治療癌癥的藥物中的用途。本發(fā)明通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞表面的藥泵蛋白的活性和表達(dá)，使已產(chǎn)生多藥耐藥性的腫瘤患者得到持續(xù)有效的治療；同時(shí)提供一種綠原酸與抗藥性藥物的聯(lián)合使用，從而達(dá)到減輕或消除患者對(duì)多種藥物的耐藥性作用，使耐藥性患者得到持續(xù)有效的治療，解決了目前腫瘤患者因產(chǎn)生耐藥性而無(wú)法繼續(xù)有效治療的極限性問(wèn)題，在抗腫瘤治療的臨床使用上具有重要的意義。
【IPC分類(lèi)】A61P35-00, A61K31-216
【公開(kāi)號(hào)】CN104758277
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510098678
【發(fā)明人】劉曉梅
【申請(qǐng)人】劉曉梅
【公開(kāi)日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2015年3月6日