一種組合物及其在抗缺氧藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 氧是人類及許多生物賴以生存的重要條件。低氧（Hypoxia)是指機(jī)體生命活動(dòng)所 需的氧不能得到充足的供給。氧和低氧是生命活動(dòng)最重要的關(guān)鍵因素，是生命科學(xué)基本理 論的重要課題。低氧的形成可分為三類：第一類是外界環(huán)境氧含量降低，使正常生理活動(dòng)過(guò) 程不能攝取足夠氧，如高原和航空缺氧；第二類是指因疾病等導(dǎo)致外界正常氧量不能充分 到達(dá)機(jī)體內(nèi)，造成心、腦和呼吸系統(tǒng)等的缺氧；第三類是機(jī)體活動(dòng)所需氧消耗量，超過(guò)了生 理動(dòng)員能力，造成相對(duì)氧供給不足，常見(jiàn)于劇烈運(yùn)動(dòng)和超限量勞動(dòng)。長(zhǎng)期低氧是危害人體健 康的重要隱患，嚴(yán)重者可危及生命。因此，低氧造成心、腦和呼吸系統(tǒng)等損傷已成為21世紀(jì) 醫(yī)學(xué)界急待解決的主要問(wèn)題之一。
[0003] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價(jià)值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個(gè)2011年發(fā)表（Antonella Maggio et al.，2011. Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba (Asteraceae) from Sicily. Tetrahedron Letters，52(2011)4543 - 4545)的化合物， 我們對(duì)化合物I進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個(gè)新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化 合物III和化合物IV制備了組合物并對(duì)該組合物的抗缺氧活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其具有抗缺氧 活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開(kāi)了一個(gè)新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為40%和60%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開(kāi)的化合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗缺氧作用。本發(fā)明的藥學(xué)上可接 受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] 以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 實(shí)施例1化合物Artalbic acid的制備
[0011] 化合物Artalbic acid(I)的制備方法參照Antonella Maggio等人發(fā)表的 文南犬(Antonella Maggio et al. , 2011. Artalbic acid, a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily. Tetrahedron Letters, 52(2011)4543 - 4545)的方法。
[0012]
[0013] 實(shí)施例2 Artalbic acid的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0014] 將化合物I (266mg，1. OOmmol)溶于10mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（3. 760g，20.0 Ommol)和6mL的50 %氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?0 攝氏度攪拌16h。16h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相 溶液。然后對(duì)有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌5次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后減 壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮 =100:1.0, v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（272mg， 73% ) 〇
[0015] 4 NMR (500MHz，DMS0-d6) δ 11.41 (s，1H)，6.06 (s，1H)，5.76 (s，1H)，4.99 (s，1H)，4 .71 (s, 1Η), 4. 56 (s, 1H), 3. 86 (s, 2H), 3. 54 (s, 2H), 2. 65 (s, 1H), 2. 43 (s, 2H), 2. 33 (s, 2H), 2 .10 (s, 1H), 1. 64 (s, 3H), 1. 54 (s, 1H), 1. 44 (s, 2H), 0. 95 (s, 3H).
[0016] 13C NMR(125MHz，DMS0-d6) δ 201. 95(s)，175. 93(s)，149. 13(s)，148. 15(s)，117. 0 5 (s), 109. 43 (s), 81. 86 (s), 70. 27 (s), 57. 68 (s), 41. 26 (s), 39. 07 (s), 38. 86 (s), 35. 69 (s) ,33. 36 (s), 30. 72 (s), 20. 44 (s), 18. 42 (s).
[0017] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C17H26Br04:3 7 3. 10 1 4 ；found 373. 1017.
[0019] 實(shí)施例3 Artalbic acid的0-(哌啶基）乙基衍生物（III)的合成
[0020] 將化合物II (187mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無(wú)水碳酸鉀 (345mg，2. 5mmol)，鵬化鉀（84mg，0. 5mmol)和哌啶（852mg，lOmmol)，混合物加熱回流 10h。 反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相。依次用水 和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物 粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:0.5, v/v)，收集棕色 集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物ΠΙ的棕色粉末（118. 76mg，63% )。
[0021] 4 MMR(500MHz，DMS0-d6) δ 13. 93(s，1H), δ 6. 13(s，1H)，5. 83(s，1H)，4. 74(s， 1H), 4. 64 (s, 1H), 3. 97 (s, 1H), 3. 56 (s, 2H), 2. 71 (s, 1H), 2. 61 (s, 2H), 2. 51 (d, J = 4. 4Hz ,4H), 2. 46 (s, 4H), 2. 16 (s, 1H), 1. 69 (s, 3H), 1. 55 (d, J = 13. 5Hz, 6H), 1. 44 (d, J = 12. 0Hz, 3H), 1. 03 (s, 3H).
[0022] 13C NMR(125MHz，DMS0-d6) δ 201. 95(s), 175. 95(s), 149. 17(s), 148. 18(s), 117. 1 0 (s), 109. 45 (s), 81. 87 (s), 67. 09 (s), 57. 73 (s), 54. 60 (d, J = 12. 4Hz) ,41.31 (s), 39. 09 ( s), 38. 87 (s), 35. 72 (s), 30. 78 (s), 24. 60 (s), 23. 47 (s), 20. 46 (s), 18. 45 (s).
[0023] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C22H36N04:3 78 . 26 44 ;found:378. 2639。
[0025] 實(shí)施例4 Artalbi