一類具有高水合常數(shù)的核磁共振成像造影劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類具有高水合常數(shù)的核磁共振成像造影劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氫核是人體成像的首選核種：人體各種組織中含有大量的水和碳?xì)浠衔?，所?氫核的核磁共振靈敏度高、信號強(qiáng)，這是人們首選氫核作為人體成像元素的原因。核磁共振 (NMR)信號強(qiáng)度與樣品中的氫核密度有關(guān)。人體中各種組織間含水比例不同，即含氫核數(shù)的 多少不同，因此NMR信號強(qiáng)度有差異。利用這種差異作為特征量，把各種組織分開，這就是 氫核密度的核磁共振圖像。人體不同組織之間、正常組織與該組織中的病變組織之間的氫 核密度、弛豫時間I0T2S個參數(shù)的差異，是MRI用于臨床診斷最主要的物理基礎(chǔ)。
[0003] 當(dāng)施加一射頻脈沖信號時，氫核能態(tài)發(fā)生變化，射頻過后，氫核返回初始能態(tài)，共 振產(chǎn)生的電磁波便發(fā)射出來。原子核振動的微小差別可以被精確地檢測到，經(jīng)過進(jìn)一步的 計算機(jī)處理，即可能獲得反映組織化學(xué)結(jié)構(gòu)組成的三維圖像，從中我們可以獲得包括組織 中水分差異以及水分子運(yùn)動的信息。這樣，病理變化就能被記錄下來。
[0004] 人體2/3的重量為水，如此高的比例正是磁共振成像技術(shù)（MRI)能被廣泛應(yīng)用于 醫(yī)學(xué)診斷的基礎(chǔ)。人體內(nèi)器官和組織中的水分并不相同，很多疾病的病理過程會導(dǎo)致水分 形態(tài)的變化，即可由磁共振圖像反應(yīng)出來。
[0005] MRI所獲得的圖像非常清晰精細(xì)，大大提高了醫(yī)生的診斷效率，避免了剖胸或剖腹 探查診斷的手術(shù)。由于MRI不使用對人體有害的X射線和易引起過敏反應(yīng)的造影劑，因此 對人體的損害非常小。MRI可對人體各部位多角度、多平面成像，其分辨力高，能更客觀更具 體地顯示人體內(nèi)的解剖組織及相鄰關(guān)系，對病灶能更好地進(jìn)行定位定性。對全身各系統(tǒng)疾 病的診斷，尤其是早期腫瘤的診斷有很大的價值。
[0006] 隨著MRI在臨床的廣泛應(yīng)用，人們對其寄予了更高的期望。其中，比較突出的一點(diǎn) 是要求它能進(jìn)一步提高對軟組織的分辨率，使一些較小的病變得以顯示，使一部分疑難病 變得以定性。因此，可以提高M(jìn)RI影像對比度的臨床診斷試劑一一MRI造影劑被引入臨床。 在目前的臨床MRI中，超過30~40%的診斷需要使用造影劑。這些造影劑本身并不產(chǎn)生信 號，但能通過改變體內(nèi)局部組織中水質(zhì)子的弛豫速率而提高正常與患病部位的成像對比度 或顯示體內(nèi)器官的功能狀態(tài)和血液流動，有助于早期發(fā)現(xiàn)病變、區(qū)別腫瘤和水腫等。對MRI 造影劑的基本要求有：（1)高弛豫性能；（2)在動物體內(nèi)低毒、穩(wěn)定；(3)選擇性分布；(4)水 溶性好；（5)檢查后易排出體外。
[0007] 釓類造影劑是最早出現(xiàn)的造影劑，在當(dāng)前臨床使用的商業(yè)化造影劑中，釓（III) 配合物應(yīng)用最廣泛。釓（III)是順磁性最強(qiáng)的離子，與一些碳?xì)溆袡C(jī)大分子螯合而穩(wěn)定存 在。為了獲得更高的弛豫率，按照SBM理論的指導(dǎo)，水合常數(shù)q，配位水分子停留時間TM， 電子弛豫時間Ts以及旋轉(zhuǎn)相關(guān)時間TR需要進(jìn)一步優(yōu)化。
[0008] 水合常數(shù)顯著地影響內(nèi)層水質(zhì)子的弛豫，它可以通過X射線結(jié)構(gòu)分析、紫外-可見 光譜和熒光壽命分析以及電子順磁共振波譜等方法測算。當(dāng)前商用的造影劑無論是以DTPA 還是以DOTA為框架，q值均為1。因此，研宄者希望可以發(fā)現(xiàn)在第一配位層有兩個及以上的 配位水分子來增進(jìn)弛豫率，于是自然而然地想到六配位或者七配位配體。但是很快人們就 發(fā)現(xiàn)這種配合物在水中很不穩(wěn)定，與其配位的水分子會被一些小配體所取代而導(dǎo)致弛豫消 失。同時釓（III)的游離也可能導(dǎo)致病人的重金屬中毒。為此，形成高穩(wěn)定性的釓配合物 是制備高水合常數(shù)釓造影劑的關(guān)鍵點(diǎn)也是難點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明目的在于制備一類具有高水合常數(shù)（q)且穩(wěn)定性良好的小分子核磁共振 成像造影劑。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明制備的造影劑配體含有兩個叔胺氮氧基團(tuán)和四個 羧基或是酰胺基團(tuán)。上述結(jié)構(gòu)如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一類具有高水合常數(shù)的造影劑結(jié)構(gòu)如下：
O
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高水合常數(shù)的核磁共振成像造影劑，其特征在于，分子中含 有兩個及以上的氧化叔胺基團(tuán)，其中的氧原子參與與釓（III)離子的配位，從而形成一類具 有高水合常數(shù)的釓（III)配合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述造影劑的制備方法，其特征在于，包含以下步驟： (1) 、二胺四乙酸叔丁酯的制備，將二胺溶于溶劑，加入溴乙酸叔丁酯和碳酸鉀，攪拌， 40°C反應(yīng)3天，得到粗產(chǎn)物，不經(jīng)過進(jìn)一步提純；結(jié)構(gòu)如下：
(2) 、將二胺四乙酸叔丁酯溶解在三氟乙酸中，無水無氧室溫攪拌1天，得到粗產(chǎn)物；除 去溶劑干燥后，用乙醚洗滌產(chǎn)物，得到二胺四乙酸；結(jié)構(gòu)如下：
(3) 、將二胺四乙酸溶于乙酸和水的混合溶劑中，加入過氧化氫溶液，攪拌，室溫反應(yīng)3 天，得到粗產(chǎn)物，除去溶劑，除水干燥后，用水/乙醇體系進(jìn)行重結(jié)晶，得到含有氧化叔胺基 團(tuán)的化合物，結(jié)構(gòu)如下：
(4) 、將（3)得到的產(chǎn)物溶解在水和乙酸的混合溶液中，加入當(dāng)量比是1:1~1:1. 4的 六水合氯化釓，pH保持3~5, 75°C攪拌反應(yīng)3天；除去溶劑，干燥后，用水\丙酮或是水\乙 醇體系進(jìn)行重結(jié)晶，得到含有羧酸及氧化叔胺基團(tuán)配體的釓配合物；結(jié)構(gòu)如下：
(5) 、乙二胺四乙酸酐的制備，將乙二胺四乙酸溶于吡啶中，加入乙酸酐，65°C攪拌反應(yīng) 3天，所得粗產(chǎn)物分別用乙酸酐、乙醚洗滌，得到乙二胺四乙酸酐，結(jié)構(gòu)如下：
(6) 、將（5)所得酸酐溶于DMF中，加入甲胺鹽酸鹽，在氮?dú)鈿夥障?0°C攪拌反應(yīng)24小 時，除去溶劑后所得粗產(chǎn)物用丙酮洗滌，并用水/丙酮體系重結(jié)晶，得到含有二酰胺二羧酸 結(jié)構(gòu)的化合物，結(jié)構(gòu)如下：
(7) 、將（6)所得產(chǎn)物溶于乙酸和水的混合溶劑中，加入過氧化氫溶液，攪拌，室溫反應(yīng) 3天，得到粗產(chǎn)物，除去溶劑，除水干燥后，用水/乙醇體系進(jìn)行重結(jié)晶，得到含有氧化叔胺 基團(tuán)的化合物，結(jié)構(gòu)如下：
(7) 、將（6)得到的產(chǎn)物溶解在水和乙酸的混合溶液中，加入當(dāng)量比是1:1~I: I. 4的 六水合氯化釓，pH保持3~5, 75°C攪拌反應(yīng)3天；除去溶劑，干燥后，用水/乙醇體系進(jìn)行 重結(jié)晶，到含有羧酸、酰胺及氧化叔胺基團(tuán)配體的釓配合物，結(jié)構(gòu)如下：
(8) 、乙二胺四乙酸四甲酯的制備，將乙二胺四乙酸溶于過量甲醇中，加入濃鹽酸，在 60°C下回流反應(yīng)過夜，除去溶劑后用乙醚/飽和碳酸氫鈉溶液進(jìn)行洗滌萃取，得到乙二胺 四乙酸甲酯，結(jié)構(gòu)如下：
(9) 、將（8)所得產(chǎn)物溶于甲醇中，逐滴加入甲胺的甲醇溶液，室溫下攪拌反應(yīng)1小時 后，在60°C下回流反應(yīng)3小時，除去溶劑后用丙酮洗滌得到產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)如下：
(10) 、將（9)所得產(chǎn)物溶于乙酸和水的混合溶劑中，加入過氧化氫溶液，攪拌，室溫反 應(yīng)3天，得到粗產(chǎn)物，除去溶劑，除水干燥后，用水/乙醇體系進(jìn)行重結(jié)晶，得到含有氧化叔 胺基團(tuán)的化合物，結(jié)構(gòu)如下：
(11)、將（10)得到的產(chǎn)物溶解在水和乙酸的混合溶液中，加入當(dāng)量比是1:1~1:1.4 的六水合氯化釓，pH保持3~5, 75°C攪拌反應(yīng)3天。除去溶劑，干燥后，用水/乙醇體系進(jìn) 行重結(jié)晶，到含有酰胺及氧化叔胺基團(tuán)配體的釓配合物,結(jié)構(gòu)加下， 〇
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類具有高水合常數(shù)的核磁共振成像造影劑及其制備方法。所述的具有高水合常數(shù)的核磁共振成像造影劑是一類含有氮氧基團(tuán)的釓(Ⅲ)配合物。用所述的釓(Ⅲ)配合物制備的核磁共振成像造影劑具有高的水合常數(shù)，較好的穩(wěn)定性和高弛豫率。
【IPC分類】A61K49-10
【公開號】CN104740655
【申請?zhí)枴緾N201510079493
【發(fā)明人】胡愛國, 郝士婧, 熊儒琳
【申請人】華東理工大學(xué)
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2015年2月13日