用于合成和使用造影劑的組合物、方法以及系統(tǒng)的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)案
[0002] 本申請(qǐng)案根據(jù)35 U.S.C. § 119(e)的規(guī)定要求2012年8月10申請(qǐng)的美國(guó)臨 時(shí)專利申請(qǐng)案U.S.S.N. 61/682, 185和2013年3月15日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)案 U. S. S. N. 61/794, 277的優(yōu)先權(quán)，所述申請(qǐng)案中的每一者以引用的方式并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及適用作造影劑的化合物、其組合物、其合成和使用方法以及其前驅(qū)體。
【背景技術(shù)】
[0004] 粒線體為分散在大多數(shù)真核細(xì)胞的胞溶質(zhì)中的膜封閉型胞器。粒線體尤其濃縮在 心肌組織中。
[0005] 粒線體復(fù)合物1( "MC-1"）為46個(gè)不同次單位的膜結(jié)合蛋白復(fù)合物。這種酶復(fù) 合物為構(gòu)成哺乳動(dòng)物粒線體中的呼吸鏈的三種能量轉(zhuǎn)換復(fù)合物之一。這種NADH-泛醌氧化 還原酶為穿過(guò)呼吸鏈，最后促使氧氣還原成水的大部分電子的進(jìn)入點(diǎn)（生物物理學(xué)評(píng)論季 刊（Q. Rev. Biophys.) 1992, 25, 253-324)。MC-I 的抑制劑的實(shí)例包括魚藤素（deguelin)、 殺粉蝶菌素 A(piericidin A)、必西陡-3 (ubicidin-3)、羅林素 -I (rolliniastatin-l)、 羅林素_2(布拉他辛（bullatacin))、辣椒堿（capsaicin)、比達(dá)本（pyridaben)、芬普螨 (fenpyroximate)、安密妥（amytal)、MPP+、喹啉以及喹諾酮（BBA 1998, 1364, 222-235)。研 究已顯示，中斷粒線體的正常功能可在粒線體中，且因此在富含粒線體的心肌組織中有利 地濃縮某些化合物。包括造影部分（例如 18F)的化合物可適用于測(cè)定化合物的這類積聚， 從而提供用于心肌灌注造影的有價(jià)值的診斷標(biāo)記。另外，這類化合物可用于診斷冠狀動(dòng)脈 疾?。–AD)。
[0006] CAD為現(xiàn)代工業(yè)化國(guó)家中的主要死亡原因，并且先前已發(fā)現(xiàn)，在休息時(shí)和在壓力期 間（運(yùn)動(dòng)或藥物冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張）的區(qū)域心肌灌注評(píng)估對(duì)非侵襲性診斷CAD來(lái)說(shuō)是重要的。 雖然在一些實(shí)施例中，用正電子發(fā)射斷層攝影法（Positron Emission Tomography ;PET)進(jìn) 行心肌灌注造影（myocardial perfusion imaging ;MPI)相比于單光子發(fā)射電腦斷層攝影 術(shù)（single photon emission computed tomography ;SPECT)已顯不為優(yōu)越的，但PET MPI 的廣泛臨床用途已受到先前可用的PET心肌灌注示蹤劑的限制。
[0007] 已發(fā)展若干種PET血流示蹤劑，如氯化銣-82 (82Rb)、氨氮-13(13N)以及水的 氧-15 (15O)，并且經(jīng)驗(yàn)證用于評(píng)估心肌灌注。13N和15O為具有短半衰期的回旋加速器產(chǎn)生的 同位素。因此，其用途限于具有現(xiàn)場(chǎng)回旋加速器的設(shè)施。盡管 82Rb為一種產(chǎn)生劑產(chǎn)生的示 蹤劑，但其短半衰期、產(chǎn)生劑的高成本以及不能聯(lián)合踏車運(yùn)動(dòng)進(jìn)行研究已使得這種示蹤劑 于廣泛使用為不實(shí)際的。然而，包含 18F的示蹤劑已用作造影劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 在廣義上，本發(fā)明提供適用作造影劑或造影劑前驅(qū)體的化合物和其組合物、其試 劑盒、其使用方法以及合成所提供的化合物的方法。
[0009] 在一些實(shí)施例中，提供包含以下結(jié)構(gòu)的化合物：
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物，其包含以下結(jié)構(gòu)：
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中： R1選自由以下各項(xiàng)組成的群組：氫、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的雜烷基、任 選地經(jīng)取代的烷氧基、任選地經(jīng)取代的烷氧基烷基、任選地經(jīng)取代的芳基、任選地經(jīng)取代的 雜芳基以及造影部分； R2選自由以下各項(xiàng)組成的群組：氫、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的雜烷基、任 選地經(jīng)取代的烷氧基、任選地經(jīng)取代的烷氧基烷基、任選地經(jīng)取代的芳基、任選地經(jīng)取代的 雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO2W及造影部分； R3選自由以下各項(xiàng)組成的群組：氫、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的雜烷基、任 選地經(jīng)取代的烷氧基、任選地經(jīng)取代的烷氧基烷基、任選地經(jīng)取代的芳基、任選地經(jīng)取代的 雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO2以及造影部分； J選自由以下各項(xiàng)組成的群組：N(R7)、S、0、C( = 0)、C( = 0)0、0C( = 0)、C( = 0)N(R7)、N(R7)C( = 0)、CH20 以及鍵； R4和R5各自獨(dú)立地選自由氫、任選地經(jīng)取代的烷基以及造影部分組成的群組，或任選 地R4和R5中的任何兩者相連以形成環(huán)； n為 0、1、2 或 3 ; W為雜芳基、萘基、雜環(huán)基或芳基； 每個(gè)R6獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的群組：氫、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代 的烯基、任選地經(jīng)取代的炔基、任選地經(jīng)取代的雜烷基、任選地經(jīng)取代的烷氧基、任選地 經(jīng)取代的芳氧基、任選地經(jīng)取代的雜芳氧基、任選地經(jīng)取代的烷氧基烷基、任選地經(jīng)取代 的芳基、任選地經(jīng)取代的雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R7)2、_N02、-OH、-C( = 0)R8、-C( = 0) 0R8、-0C( = 0)R8、-C( = 0)N(R7)2、-N(R7)C( = 0)1?8、-〇隊(duì)-51〇?9)3、-8〇?9'） 3、-(?8以及造影 部分； m為 0、1、2、3、4、5、6 或 7 ; 每個(gè)R7獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的群組：氫、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的 烯基、任選地經(jīng)取代的炔基、任選地經(jīng)取代的雜烷基、任選地經(jīng)取代的烷氧基、任選地經(jīng)取 代的烷氧基烷基、任選地經(jīng)取代的芳基、任選地經(jīng)取代的雜芳基、鹵基、鹵烷基以及造影部 分，或任選地任何兩個(gè)R7可相連以形成環(huán)； 每個(gè)R8獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的群組：氫、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的 雜烷基、任選地經(jīng)取代的烷氧基烷基、任選地經(jīng)取代的芳基、任選地經(jīng)取代的雜芳基、鹵烷 基以及造影部分； 每個(gè)R9獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的群組：氫、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的 芳基、齒烷基、鹵素以及造影部分；且 每個(gè)R9'獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的群組：齒基、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取 代的芳基以及造影部分； 其限制條件為在所述化合物中存在至少一個(gè)造影部分；且 其限制條件為當(dāng)W為芳基時(shí)，a)R3不為鹵基、烷基或鹵烷基，或b)至少一個(gè)R6選 自由以下各項(xiàng)組成的群組：任選地經(jīng)取代的炔基、任選地經(jīng)取代的烯基、經(jīng)-CN取代 的烷基、經(jīng)_C( = 0)0R8取代的烷基、經(jīng)_C( = 0)R8取代的烷基、經(jīng)4〇〇2取代的烷 基、-〇隊(duì)-勵(lì) 2、，0?7)2、-<：( = 0)(?8、-0(：( = 0)1?8、-(：( = 0)1?8、-(：( = 0)叭1?7)2以及，(1〇 C( = 0)R8。
2. -種化合物，其包含以下結(jié)構(gòu)：
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中： R1選自由以下各項(xiàng)組成的群組：氫、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的雜烷基、任 選地經(jīng)取代的烷氧基、任選地經(jīng)取代的烷氧基烷基、任選地經(jīng)取代的芳基、任選地經(jīng)取代的 雜芳基以及造影部分； R2選自由以下各項(xiàng)組成的群組：氫、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的雜烷基、任 選地經(jīng)取代的烷氧基、任選地經(jīng)取代的烷氧基烷基、任選地經(jīng)取代的芳基、任選地經(jīng)取代的 雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO2W及造影部分； R3選自由以下各項(xiàng)組成的群組：氫、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的雜烷基、任 選地經(jīng)取代的烷氧基、任選地經(jīng)取代的烷氧基烷基、任選地經(jīng)取代的芳基、任選地經(jīng)取代的 雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO2以及造影部分； J選自由以下各項(xiàng)組成的群組：N(R7)、S、0、C( = 0)、C( = 0)0、0C( = 0)、C( = 0)N(R7)、N(R7)C( = 0)、CH20 以及鍵； 每個(gè)R4、R5和R11獨(dú)立地選自由氫、任選地經(jīng)取代的烷基以及造影部分組成的群組，或 任選地任何兩個(gè)R4或任何兩個(gè)R5相連以形成環(huán)； q和r各自獨(dú)立地為0、1、2或3 ; Z選自由以下各項(xiàng)組成的群組：芳基、雜芳基、雜環(huán)基以及鍵； 每個(gè)R6獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的群組：氫、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代 的烯基、任選地經(jīng)取代的炔基、任選地經(jīng)取代的雜烷基、任選地經(jīng)取代的烷氧基、任選地 經(jīng)取代的芳氧基、任選地經(jīng)取代的雜芳氧基、任選地經(jīng)取代的烷氧基烷基、任選地經(jīng)取代 的芳基、任選地經(jīng)取代的雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R7)2、_N02、-OH、-C( = 0)R8、-C( = 0) 0R8、-0C( = 0)R8、-C( = 0)N(R7)2、-N(R7)C( = 0)1?8、-〇隊(duì)-51〇?9)3、-8〇?9'） 3、-(?8以及造影 部分； m為 0、1、2、3、4、5、6 或 7 ; 每個(gè)R7獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的群組：氫、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的 烯基、任選地經(jīng)取代的炔基、任選地經(jīng)取代的雜烷基、任選地經(jīng)取代的烷氧基、任選地經(jīng)取 代的烷氧基烷基、任選地經(jīng)取代的芳基、任選地經(jīng)取代的雜芳基、鹵基、鹵烷基以及造影部 分，或任選地任何兩個(gè)R7可相連以形成環(huán)； 每個(gè)R8獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的群組：氫、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的 雜烷基、任選地經(jīng)取代的烷氧基烷基、任選地經(jīng)取代的芳基、任選地經(jīng)取代的雜芳基、鹵烷 基以及造影部分； 每個(gè)R9獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的群組：氫、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的 芳基、齒烷基、鹵素以及