含有類維生素a的微膠囊、制備其的方法以及含有其的藥物組合物的制作方法
【專利說明】含有類維生素 A的微膠囊、制備其的方法以及含有其的藥 物組合物
[0001] 本發(fā)明涉及包含選自類維生素 A (Mtino'ides)的藥物活性劑的微膠囊、涉及其制 備方法、涉及在生理學(xué)可接受的介質(zhì)中包含這些微膠囊的局部藥物組合物、和涉及其在皮 膚病學(xué)中的用途。
[0002] 中度痤瘡的局部治療通常是選擇的給藥途徑和一線治療，但是，對于中度至重度 瘦瘡，推薦人選與局部治療結(jié)合的系統(tǒng)治療。
[0003] 幾種抗痤瘡劑是可用的，如抗生素、類維生素 A和過氧化物，它們各自特別作用于 痤瘡的病理生理因素的一種，即角化過度、炎癥、痤瘡丙酸桿菌的定殖以及皮脂的過度產(chǎn) 生。在可能的治療中，最廣泛采用類維生素 A和過氧化物。
[0004] 但是，這些抗痤瘡劑具有許多副作用，如皮膚干燥、紅斑、刺激和脫皮。結(jié)果，它們 的使用帶來與患者進行的治療相符的問題。音粗，需要降低局部施用的類維生素 A與過氧 化物的副作用。
[0005] 已經(jīng)建立和開發(fā)了多種配制策略以減少對患者的限制性副作用。但是，市場上推 出的具有改善的耐受性的新制劑少而分散。
[0006] 可以提及的實例是下面含有類維生素 A的產(chǎn)品，通過活性成分的控制釋放來改進 其耐受性： -在稱為Microsponges?的多孔微球上吸附視黃酸。Microsponges?是獲得專利的多 孔微球，其中活性成分以固體形式吸附在其孔隙內(nèi)。美國市場上存在含有視黃酸并使用該 技術(shù)的兩種產(chǎn)品：分別由FDA在1997年和2002年批準(zhǔn)的Retin-A-Micro? 0. 1%和0. 04%。 -引入成膜劑如多元醇預(yù)聚物-2。這種聚合物能夠保持活性成分在皮膚上層溶解或分 散，限制其滲透（Leyden，1998)。迄今為止，三種產(chǎn)品采用這種技術(shù)以改進類維生素 A耐受 性：兩種含有視黃酸的產(chǎn)品，Avita?凝膠0. 025%和Avita?乳霜0. 025%，由FDA在1997年 和1998年在美國批準(zhǔn)，以及最近的含有阿達帕林的Differin?洗劑0. 1%。 -使阿達帕林吸附到不同于Microsponges?的丙烯酸微球上。臨床研究已經(jīng)表明，測 試這種新制劑的個體的50%報道具有副作用，而使用參照產(chǎn)品的組中為71% (Rao等人， 2009)?；谶@種技術(shù)的一種含阿達帕林的新產(chǎn)品已經(jīng)在India推出。
[0007] 這兩種配制技術(shù)，即吸附和成膜劑，通過調(diào)節(jié)所述類維生素 A在其施加到皮膚的 過程中的釋放動力學(xué)有助于減少與類維生素 A相關(guān)的皮膚刺激。具體而言，通常尋求延遲 效應(yīng)，其釋放動力學(xué)和由此向皮膚中的滲透在與未吸附或存在于不含成膜劑的組合物中的 相同類維生素 A相比時較為緩慢。
[0008] 文獻綜述還發(fā)現(xiàn)其它配制技術(shù)，如脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒子。
[0009] Schjjfer-Korting等人（1994)證明，含有0· 01%的視黃酸的脂質(zhì)體在臨床上等效 于含有0. 025%活性劑的取做參考的市售凝膠。這兩種產(chǎn)品表現(xiàn)出相同的粉刺數(shù)量減少，此 外，可以更好地耐受該脂質(zhì)體。Patel等人（2000)報道了經(jīng)3個月的時期對30位患者的雙 盲對照臨床研究，該研究證實，脂質(zhì)體制劑的功效比視黃酸凝膠優(yōu)越約1.5倍。此外，采用 脂質(zhì)體顯著降低了副作用。
[0010] Schubert等人（2003)描述了由脂質(zhì)組成的固體脂質(zhì)納米粒子，如尺寸為1至 900納米的亞微米物體，允許混入難溶于水的親脂性化合物。在兔子中的初步的刺激研究 (Draize試驗）表明視黃酸脂質(zhì)納米粒子的刺激性顯著低于市售參比產(chǎn)品Retin-A (Shah 等人，2007)。
[0011] 脂質(zhì)體和固體脂質(zhì)納米粒子制劑的這些新技術(shù)能夠改善含有視黃酸的組合物的 耐受性，但是與制造困難相關(guān)的視黃酸穩(wěn)定性問題限制了此類產(chǎn)品的開發(fā)。
[0012] 這些采用類維生素 A開發(fā)的各種技術(shù)在某些情況下改善了皮膚耐受性，但是該組 合物的經(jīng)時穩(wěn)定性不一定最佳。具體而言，根據(jù)這些技術(shù)，該活性劑吸附到載體上，該載體 令其與該組合物的其它成分接觸。該活性劑由此在該組合物中可能是不穩(wěn)定的，這會導(dǎo)致 該組合物的不穩(wěn)定性。
[0013] 此外，較慢的釋放動力學(xué)會對類維生素 A的效力產(chǎn)生影響。具體而言，可用于吸收 到皮膚中的類維生素 A的量以及由此存在于皮膚組織中的濃度可能會低于獲得治療效果 的最小有效濃度。
[0014] 因此必須開發(fā)含有充分耐受的活性劑的新型藥物組合物，該組合物具有確保有效 治療濃度的釋放動力學(xué)，并且其隨時間推移具有延長的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"物理穩(wěn)定性"指的是其物理性質(zhì)如感官特性、pH和粘度隨時間 推移和在不同溫度條件下穩(wěn)定的組合物：4°C、室溫、40°C。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"化學(xué)穩(wěn)定性"指的是其中活性成分隨時間推移化學(xué)穩(wěn)定的組合 物，不論溫度條件如何：4°C、室溫、40°C。
[0017] 申請人由此發(fā)現(xiàn)了一種含有保持在微膠囊中的活性劑如類維生素 A的新型局部 (topique)藥物組合物，其能夠改善耐受性，特別是減少刺激，同時表現(xiàn)出類維生素 A以及 組合物整體的良好的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。
[0018] 具體而言，申請人已經(jīng)令人驚訝地顯示，借助這種特定的封裝技術(shù)，這些溶解或分 散的活性劑受微膠囊的保護以免受該組合物其它成分之害。具體而言，當(dāng)該活性劑在該組 合物中存在的其它賦形劑的存在下降解時，在用于局部用途的藥物組合物中使用本發(fā)明的 微膠囊能夠改進最終組合物的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。
[0019] 含有這些微膠囊的本發(fā)明的藥物組合物還允許該活性劑以兩個階段受控釋放： -在涂施后立即發(fā)生的具有延遲效應(yīng)的第一釋放階段，能夠降低導(dǎo)致刺激現(xiàn)象的類維 生素 A的濃度，所述刺激現(xiàn)象通常是由于在涂施后立刻釋放的過量類維生素 A。
[0020] 該第一階段還具有比第二釋放階段更慢的釋放動力學(xué)。 -具有與相同的未封裝類維生素 A相同的動力學(xué)的第二釋放階段。
[0021] 該第二階段具有不會減少可吸收到皮膚中的類維生素 A的量并由此降低類維生 素 A的有效治療濃度的優(yōu)點。
[0022] 在下面的說明書及實施例中以及在附圖中將更詳細(xì)地描述本發(fā)明，其中： 圖1顯示了對于參比凝膠和對于本發(fā)明的組合物，隨時間的平方根而改變的本發(fā)明中 優(yōu)選的類維生素 A ("化合物A"）以百分比為單位的釋放量。
[0023] 圖2和3分別顯示了對于本發(fā)明的組合物，隨時間的平方根而改變的以Pg/cm2為 單位表示的化合物A的量。
[0024] 圖4顯示了對參比凝膠、安慰劑凝膠和本發(fā)明的組合物進行的耐受性研究的結(jié) 果。
[0025] 本發(fā)明的一個主題是通過復(fù)凝聚（coacervation complex)獲得的微膠囊，其包含 藥物活性劑，例如類維生素 A。
[0026] 復(fù)凝聚是一種封裝技術(shù)。該技術(shù)允許通過在親脂性核守衛(wèi)形成聚合物層來制造微 膠囊或團聚體，所述親脂性核可以是油滴或固體粒子。
[0027] 應(yīng)用于活性劑且更特別應(yīng)用于類維生素 A的此類技術(shù)能夠通過穿過聚合物層的 擴散實現(xiàn)其在兩個階段中的受控釋放以改善耐受性。
[0028] 術(shù)語"受控釋放"指的是隨時間推移釋放常規(guī)劑量的活性劑。
[0029] 術(shù)語"釋放階段"指的是具有限定釋放常數(shù)的釋放動力學(xué)。
[0030] 根據(jù)其溶解度參數(shù)，微膠囊中的活性劑可以以固體粒子的形式以固態(tài)直接封裝， 或分散在脂肪相中，或溶解在脂肪相中。
[0031] 在其中該活性劑為分散的情況下，該封裝可以直接對固體粒子進行，或?qū)Ψ稚⒃?非溶劑液相中的這些相同的固體粒子進行。術(shù)語"液相"指的是在室溫下不為固體的相。該 液相通常是不與水混溶的。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明，通過在含有活性劑的油滴或固體活性劑粒子周圍形成的聚合物層獲 得該微膠囊。這種聚合物層由帶有相反電荷的兩種親水性生物聚合物組成。
[0033] 復(fù)凝聚對應(yīng)于兩種帶有相反電荷的水溶性聚電解質(zhì)類型的聚合物的同時去溶劑 化，導(dǎo)致隨后的反應(yīng)介質(zhì)的pH改變和引發(fā)的兩種聚合物的靜電吸引。
[0034] 這些復(fù)合物團聚并形成稱為團聚體的液滴。
[0035] -旦團聚體形成并開始沉積在含有該活性劑的油滴周圍，加入交聯(lián)劑以固化該團 聚體并由此形成微膠囊。
[0036] 術(shù)語"微膠囊"指的是微米尺寸的對象，其由涂覆中心部分的膜或外殼組成，該中 心部分在室溫下可以是液體或固體。該微膠囊充當(dāng)存儲器系統(tǒng)，由此封裝在該微膠囊中的 類維生素 A通過穿過圍繞該核的膜或外殼的擴散或通過涂施至皮膚過程中的剪切所導(dǎo)致 的該膜或外殼的破裂來釋放。
[0037] 本發(fā)明的微膠囊是小的，理想地小于120微米，優(yōu)選小于60微米和理想地為大約 20微米。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明的第一變體，該微膠囊包含： ?選自類維生素 A的藥物活性劑， ?選自A型明膠的陽離子型親水性聚合物，和 ?陰離子型親水性聚合物。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明的第二變體，該微膠囊包含： ? 作為活性劑的3'' -叔丁基-4'-(2-羥基乙氧基吡咯 烷-1-基-[1，Γ ; 3'，Γ ']-三聯(lián)苯-4-甲酸，以固體形式或以在親脂相中的分散形式， ?陽離子型親水性聚合物，和 ?陰離子型親水性聚合物， 并且其特征在于曲線下的面積小于每天2000微米，所述曲線通過以下方法測定：將 3毫克含有所述微膠囊的組合物涂施至小鼠的耳朵，連續(xù)4周每天一次，以使得3' ' -叔丁 基-4' - (2-羥基乙氧基）-4' ' -吡咯烷-1-基-[1，Γ ; 3'，Γ ' ]-三聯(lián)苯-4-甲酸的含量相 對于該組合物的總重量為0.0 l重量％，并從第2天開始每天測量小鼠耳朵的厚度直到第26 天，并繪制表示耳朵厚度經(jīng)時變化的相應(yīng)曲線圖，計算該曲線下的面積。
[0040] 優(yōu)選地，在該第二變體中，該曲線下的面積為每天1000至2000微米。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明的第三變體，該微膠囊包含： ? 作為活性劑的3'' -叔丁基-4'-(2-