用于硬質(zhì)膠囊外殼的膜組合物的制作方法
【專利說明】用于硬質(zhì)膠囊外殼的膜組合物
[0001] 本發(fā)明涉及成膜組合物以及由該組合物制備的膜和硬質(zhì)膠囊，該組合物包含纖維 素衍生物作為基礎(chǔ)材料，該膜和硬質(zhì)膠囊顯示了改善的崩解行為。
[0002] 硬質(zhì)膠囊是用于口服藥品的普遍劑型，并且由于易于吞咽，也是用于營養(yǎng)和食品 補(bǔ)充劑的普遍劑型。明膠是傳統(tǒng)使用的硬質(zhì)膠囊的外殼材料。但是，由于其來源于動(dòng)物， 其與瘋牛病（BSE)和傳染性海綿狀腦?。═SE)有關(guān)。對(duì)于明膠膠囊而言，使用纖維素醚， 特別是羥基丙基甲基纖維素（HPMC)用于硬質(zhì)膠囊是個(gè)非常有吸引力的替代品，因?yàn)榱u基 丙基甲基纖維素是來源于植物的。將HPMC廣泛用于藥物應(yīng)用的主要障礙是HPMC膠囊 相對(duì)于明膠膠囊崩解較慢（M.M.A.Tabakha，J. Pharm Parmaceut Sci，2010，13,428_442; M. S.Ku, ff. Li, ff. Dulin, F. Donahue, D. Cade, H. Benameur, K. Hutchison, Int. Journal of Pharmaceutics，2010,386,30-41 和 ''Mechanical，Permeation, and Disintegration Behavior of Films Based on Hypromellose and its Blends"，Jin Zhao et al，Poster presented at the 2009Annual Meeting and Exposition of the American Association of Pharmaceutical Scientists, Los Angeles, California, November 8-12, 2009)。在現(xiàn) 有技術(shù)中已經(jīng)報(bào)告了某些添加劑，來增強(qiáng)HPMC膠囊的崩解。
[0003] W 00/69418描述了通過加入0. 1-15重量％的有機(jī)酸，優(yōu)選是檸檬酸，來增強(qiáng)纖維 素醚膠囊的溶解速率。所得纖維素醚組合物的PH值為6或更小。低pH值會(huì)縮短用酸敏感 前藥填充的膠囊的保存期，該酸敏感前藥在胃中在低PH形成了實(shí)際的生物可利用的藥品。
[0004] WO 2006/082842涉及通過將糖醇添加到纖維素醚中來制備的硬質(zhì)膠囊，從而改善 膠囊溶解性和可模塑性。JP 2010-270039涉及包含HPMC和單糖、二糖和/或淀粉的硬質(zhì)膠 囊，用于改善水溶解性或硬度。然而，這些糖添加劑促使微生物快速生長。
[0005] EP 1 757 310 Al涉及溶解性改善的硬質(zhì)膠囊，其包含水溶性纖維素衍生物作為 基礎(chǔ)材料和一種或兩種化合物，該化合物選自聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮和乙酸 乙烯酯的共聚物、以及聚乙二醇。在可食用產(chǎn)品中使用合成的共聚物添加劑（例如聚乙烯 基吡咯烷酮）由于其人造來源而是不優(yōu)選的。
[0006] 因此，本發(fā)明的目的是提供來源于植物的成膜組合物，其適合作為硬質(zhì)膠囊的外 殼材料，并且與HPMC硬質(zhì)膠囊相比顯示出改善的崩解行為而不存在現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。
[0007] 該目的由以下成膜組合物實(shí)現(xiàn)，該組合物包括（a)纖維素衍生物和（b)脲添加劑， 其選自脲，脲衍生物及其混合物。
[0008] 本發(fā)明也涉及成膜組合物作為硬質(zhì)膠囊的外殼材料、片劑包衣或藥劑和藥物的賦 形劑的用途，以及包含成膜組合物的硬質(zhì)膠囊。
[0009] 用于本發(fā)明的纖維素衍生物（a)優(yōu)選是水溶性的，即，它們?cè)谒械娜芙舛仍?25°C和1013hPa下在100g蒸餾水中為至少lg，更優(yōu)選至少2g，最優(yōu)選至少5g。一般而言， 纖維素衍生物（a)為纖維素醚，優(yōu)選烷基纖維素，羥烷基纖維素或羥烷基烷基纖維素。這意 味著在纖維素醚中，纖維素主鏈在脫水葡萄糖單元的2_，3-和6-位的羥基的至少一部分被 烷氧基（優(yōu)選(^至C 4烷氧基），或羥基烷氧基（優(yōu)選C 1至C 4羥基烷氧基）或烷氧基和羥基 烷氧基的組合所取代。羥基烷氧基特別是羥基甲氧基，羥基乙氧基和/或羥基丙氧基。羥 基乙氧基和/或羥基丙氧基是優(yōu)選的。一般而言，在纖維素醚中存在一種或兩種羥基烷氧 基。優(yōu)選地，存在一種羥基烷氧基，更優(yōu)選羥基丙氧基。烷氧基通常是甲氧基，乙氧基和/ 或丙氧基。優(yōu)選甲氧基。
[0010] 用于本發(fā)明的纖維素醚的實(shí)例是烷基纖維素，例如甲基纖維素（MC);羥烷基纖 維素，例如羥乙基纖維素，羥丙基纖維素和羥丁基纖維素；和羥烷基烷基纖維素，例如羥乙 基甲基纖維素（HEMC)，羥甲基乙基纖維素，乙基羥乙基纖維素（EHEC)，羥丙基甲基纖維素 (HPMC)，羥丙基乙基纖維素，羥丁基甲基纖維素（HBMC)，和羥丁基乙基纖維素；和具有兩個(gè) 或更多個(gè)羥烷基的纖維素醚，例如羥乙基羥丙基甲基纖維素。更優(yōu)選地，纖維素醚選自羥丙 基甲基纖維素，羥乙基甲基纖維素，甲基纖維素及其混合物。最優(yōu)選地，纖維素醚是羥丙基 甲基纖維素。
[0011] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語〃纖維素衍生物（a) 〃也意指不同類型的纖維素衍生物的混合 物，包括前述示例性的和優(yōu)選的纖維素醚的混合物。
[0012] 對(duì)于羥烷基纖維素或羥烷基烷基纖維素，在脫水葡萄糖單元的2_，3-和6-位上的 羥基被羥烷氧基取代的程度由羥烷氧基的摩爾取代度（MS)來表示。MS是在纖維素醚中每 個(gè)脫水葡萄糖單元上的羥烷氧基的平均摩爾數(shù)。應(yīng)該理解，在羥烷基化反應(yīng)過程中，連接至 纖維素主鏈的羥烷氧基的羥基還可以被烷基化試劑（例如甲基化試劑）和/或羥烷基化試 劑醚化。對(duì)于脫水葡萄糖單元的同一個(gè)碳原子位置的多個(gè)相繼的羥烷基化醚化反應(yīng)產(chǎn)生了 側(cè)鏈，其中多個(gè)羥烷氧基彼此通過醚鍵共價(jià)鍵合，每個(gè)側(cè)鏈作為整體形成纖維素主鏈上的 羥烷氧基取代基。因此，術(shù)語"羥烷氧基"應(yīng)該在MS的上下文中理解為作為羥烷氧基取代 基的構(gòu)成單元的羥烷氧基，其包括單個(gè)羥烷氧基或者如上所述的側(cè)鏈，其中兩個(gè)或多個(gè)羥 烷氧基單元彼此通過醚鍵共價(jià)鍵合。在該定義下，羥烷氧基取代基的末端羥基是否進(jìn)一步 被烷基化（例如甲基化）并不重要；在測(cè)定MS的時(shí)候，同時(shí)包含烷基化的和未烷基化的羥 烷氧基取代基。用于本發(fā)明的纖維素醚的MS優(yōu)選為0. 05至1. 00,優(yōu)選0. 07至0. 80,更優(yōu) 選0. 08至0. 70,最優(yōu)選0. 09至0. 60,和特別是0. 10至0. 50。
[0013] 對(duì)于烷基纖維素和羥烷基烷基纖維素，每個(gè)脫水葡萄糖單元上被烷氧基（例如甲 氧基）取代的羥基的平均數(shù)目定義為烷氧基取代度（DS)。在以上給出的DS的定義中，在本 發(fā)明中，術(shù)語"被烷氧基取代的羥基"解釋為不但包括直接與纖維素主鏈碳原子連接的烷基 化羥基，還包括與纖維素主鏈連接的羥烷氧基取代基的烷基化羥基。用于本發(fā)明的纖維素 醚的DS優(yōu)選為I. 1至2. 5,更優(yōu)選為1. 2至2. 3,最優(yōu)選為1. 3至2. 2和特別是1. 4至2. 1。
[0014] 可以通過用碘化氫將纖維素醚Zeisel切斷然后進(jìn)行定量氣相色譜分析來測(cè)定 烷氧基的取代度和輕烷氧基的摩爾取代度（G. Bartelmus和R. Ketterer，Z. Anal. Chem.， 286(1977)161-190)。
[0015] 用于本發(fā)明的2重量％的纖維素醚水溶液的粘度優(yōu)選為2. 4至200mPa *s，更優(yōu)選 為2. 5至IOOmPa · s，更優(yōu)選為2. 7至50mPa · s，最優(yōu)選為2. 8至30mPa · s，且在某些實(shí)施 方式中為3至15mPa *s，在20°C水中在2重量％溶液中測(cè)定。本發(fā)明所稱2重量％溶液粘 度都是在20°C，按照ASTM D2363 - 79 (2006再次核準(zhǔn)）使用Ubbelohde管式粘度計(jì)測(cè)定。 溶液粘度反映了纖維素衍生物的分子量。
[0016] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的成膜組合物包含HPMC，其平均取代度DS￥SS I. 1 至2. 5,更優(yōu)選為1. 2至2. 3,更優(yōu)選為1. 3.至2. 2,更優(yōu)選為1. 4至2. 1，和最優(yōu)選為1. 5至 2. O和摩爾取代度MSess為0. 05至I. 00,更優(yōu)選為0. 07至0. 80,更優(yōu)選為0. 08至0. 70， 更優(yōu)選為為0.09至0.60,最優(yōu)選為0. 10至0.50,和特別是0. 10至0.40。一般而言，在 20°C，2重量％ HPMC水溶液的粘度為2. 4至200mPa · s，優(yōu)選為2. 5至IOOmPa · s，更優(yōu)選 為2. 7至50mPa · s，更優(yōu)選為2. 8至30mPa · s，最優(yōu)選為3至15mPa · s，和在某些實(shí)施方 式中2重量％粘度為約5mPa · s。可以用于本發(fā)明的市售HPMC的實(shí)例包括Methocel F4 和卩5(27.0-30.0%甲氧基，4.0-7.5%羥丙基：05甲基=1.6-1.9;]\^輕丙基=0.1-0.2 ;2重 量％粘度=3-6mPas)和 Methocel E5 和 Ε6(28· 0-30. 0% 甲氧基，7. 0-12. 0%羥丙基：DS 甲基=1. 1-2. I ;MS輕丙基=0· 18-0. 34 ;2 重量％粘度=4-7mPas)，都來自 The Dow Chemical Company，Midland，U. S. A。
[0017] 本發(fā)明的成膜組合物組分（b)，即脲添加劑，選自脲，脲衍生物，脲和至少一種脲衍 生物的混合物，或者不同脲衍生物的混合物。在本發(fā)明的意義上，〃脲衍生物〃是指通過 取代NH 2基團(tuán)的1至4個(gè)氫原子形成的脲的任何衍生物。其具體包括1_(或N-)，1，1_(或 N，N-)，1，1，3-(或Ν，Ν，Ν' -)，或1，1，3, 3-(或Ν，Ν，Ν'，Ν' -)取代的脲。示例性的取代基包 括烷基，例如C1S C 4烷基，例如甲基，乙基，丙基，丁基；芳基，例如C 5至C 1(|芳基，例如，苯 基；和環(huán)烷基，例如(：3至C 6環(huán)烷基，例如環(huán)戊基，環(huán)己基。最優(yōu)選的用于本發(fā)明的脲添加劑 為脲。因?yàn)殡逡呀?jīng)被批準(zhǔn)用于食品和制藥，因此特別適合用于成膜組合物，用作硬質(zhì)膠囊的 外殼材料，片劑涂料或賦形劑材料。
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