包含瑞巴派特的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及瑞巴派特的眼用藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 已知瑞巴派特（Rebamipide)[化學(xué)名：（±)-2_(4_氯苯甲酰氨基）-3_[2_喹諾 酮-4-基]丙酸]可用作抗?jié)兯帯?br>[0003] 另外，瑞巴派特增加眼中的杯形細(xì)胞密度、粘液分泌和淚液，并且已知為用于治療 干眼癥，即干眼綜合征的藥劑（專利參考文獻(xiàn)1)。
[0004] 盡管瑞巴派特可溶于堿性水溶液中，但是瑞巴派特在中性溶液中的溶解度很差。 而且，具有高PH的滴眼劑不適合于治療角結(jié)膜損傷比如干眼癥。此外，認(rèn)為開發(fā)作為水溶 液的含有瑞巴派特的制劑是困難的，因?yàn)榧词乖谄鋲A性溶液的情況下可能會(huì)沉淀出結(jié)晶瑞 巴派特。
[0005] 專利參考文獻(xiàn)1公開了瑞巴派特的中性水性混懸液。然而，水性混懸液為了再分 散應(yīng)充分振搖，因?yàn)樵陂L期放置時(shí)可能會(huì)形成沉淀層。而且，這種制劑可能會(huì)有些問題，t匕 如由于視力模糊引起的視覺缺陷和濺在衣服上時(shí)造成一些污點(diǎn)，因?yàn)橹苿榘咨难塾没?懸液。
[0006] 專利參考文獻(xiàn)2公開了包含瑞巴派特的水性混懸液，其中瑞巴派特可作為細(xì)粒穩(wěn) 定分散，并且這種細(xì)粒不會(huì)重新粘合。盡管專利參考文獻(xiàn)2的含有瑞巴派特的水性混懸 液的可懸浮性與專利參考文獻(xiàn)1的制劑相比較得到改善，但是專利參考文獻(xiàn)2的形成物 (formation)不可避免的在長期放置時(shí)會(huì)形成沉淀層，并且為了再分散需要?jiǎng)×艺駬u，因?yàn)?專利參考文獻(xiàn)2的制劑也為其中瑞巴派特沒有完全溶解的白色眼用混懸液。此外，即使在 專利參考文獻(xiàn)2中仍未解決比如由于視力模糊引起的視覺缺陷和濺在衣服上時(shí)造成一些 污點(diǎn)等問題。
[0007] 專利參考文獻(xiàn)3公開了包含一種或多種選自水溶性聚合物和表面活性劑的化合 物的混合物的結(jié)晶瑞巴派特的水性混懸液、酸性溶液及作為含有中性瑞巴派特的藥物組合 物的瑞巴派特的水溶性鹽溶液，這種水溶性鹽溶液具有改善的透明度，其不需再分散并且 對(duì)于患有干眼癥的患者的角結(jié)膜不造成損害。
[0008] 然而，專利參考文獻(xiàn)3的結(jié)晶瑞巴派特的水性混懸液具有生產(chǎn)成本高的問題，因 為在其配制過程期間需要昂貴的設(shè)備比如高壓均質(zhì)器、膠體磨和超聲處理儀（sonicator)， 并且制造過程繁瑣、復(fù)雜和持久。
[0009] 專利參考文獻(xiàn)4公開了作為具有改善的再分散性、透明度和儲(chǔ)存穩(wěn)定性的滴眼劑 的包含瑞巴派特的無防腐劑藥物組合物。專利參考文獻(xiàn)4的滴眼劑不含無機(jī)陽離子，以避 免添加可能對(duì)于患有角膜損傷比如干眼癥的患者為毒性的防腐劑。然而，不用防腐劑防止 微生物污染從安全的角度來看是不夠的，并因此已經(jīng)期望開發(fā)無有害作用的有效防腐方 法。
[0010] 專利參考文獻(xiàn)5和專利參考文獻(xiàn)6公開了化合物比如氯化鋅有效用于防止滴 眼劑的微生物污染。然而，用于防止微生物污染的這種鋅化合物的濃度為0.001% (W/ ν)-0. 0001% (w/ν)?？紤]到添加鋅化合物造成的不良作用和成本，這些濃度不能視為足夠 低的濃度。
[0011] [專利參考文獻(xiàn)]
[專利參考文獻(xiàn)1] WO 1997/013515 [專利參考文獻(xiàn)2] WO 2008/050896 [專利參考文獻(xiàn)3] WO 2006/052018 [專利參考文獻(xiàn)4] WO 2009/154304 [專利參考文獻(xiàn)5] JP 2010-504990 T [專利參考文獻(xiàn)6] JP 2010-504358 T 發(fā)明概述
[本發(fā)明要解決的問題] 本發(fā)明涉及含有瑞巴派特的滴眼劑并提供一種藥物組合物，所述組合物具有優(yōu)良的再 分散性和透明度，并含有少量的通常不適合于治療患有角膜損傷比如干眼癥的患者的防腐 劑（用于補(bǔ)充防腐有效性的試劑），盡管少量，但預(yù)期該少量產(chǎn)生足夠的防腐效果而不引起 不期望的作用。
[0012] [解決問題的手段] 本發(fā)明者已經(jīng)深入研究并發(fā)現(xiàn)，具有優(yōu)良的再分散性、透明度和足夠的防腐效果的含 有瑞巴派特的滴眼劑，可通過加入痕量的鋅化合物作為防腐劑（其補(bǔ)充防腐效果）和各種 特定的添加劑來制備。基于這些新的研究結(jié)果，本發(fā)明已經(jīng)完成。
[0013] 本發(fā)明提供如在以下[項(xiàng)目1]-[項(xiàng)目14]中顯示的藥物組合物及其用途。
[0014] [項(xiàng)目1] 一種包含以下的藥物組合物：（1)瑞巴派特，（2)增溶劑，（3)氨基糖， (4)緩沖劑和（5)鋅化合物。
[0015] [項(xiàng)目2]項(xiàng)目1的藥物組合物，所述組合物為水性液體。
[0016][項(xiàng)目3]項(xiàng)目1或2的藥物組合物，其中所述鋅化合物中的鋅濃度為 0.000001-0. 00005% (w/v)〇
[0017] [項(xiàng)目4]項(xiàng)目1或2的藥物組合物，其中所述鋅化合物中的鋅濃度為 0.000001-0. 000004% (w/v)〇
[0018] [項(xiàng)目5]項(xiàng)目1-4中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中瑞巴派特、增溶劑、氨基糖和緩沖 劑的濃度分別為 1-3% (w/v)、2-4% (w/v)、1-6% (w/v)和 0.05-2% (w/v)。
[0019] [項(xiàng)目6]項(xiàng)目1-5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述鋅化合物為氯化鋅和/或硫 酸鋅。
[0020] [項(xiàng)目7]項(xiàng)目1-6中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述增溶劑為聚乙烯吡咯烷酮。
[0021] [項(xiàng)目8]項(xiàng)目1-7中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述氨基糖為葡甲胺。
[0022] [項(xiàng)目9]項(xiàng)目1-8中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述緩沖劑為硼酸和/或磷酸。
[0023] [項(xiàng)目10]項(xiàng)目1-9中任一項(xiàng)的藥物組合物，所述組合物進(jìn)一步包含等滲劑。
[0024] [項(xiàng)目11]項(xiàng)目10的藥物組合物，其中所述等滲劑為甘油。
[0025] [項(xiàng)目12]項(xiàng)目1-11中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中pH在7-9的范圍內(nèi)。
[0026] [項(xiàng)目13]項(xiàng)目1-12中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述藥物組合物為眼用藥物組 合物。
[0027][項(xiàng)目14]項(xiàng)目1-13中任一項(xiàng)的藥物組合物用于通過局部給予眼睛而治療干眼 癥的用途。
[0028][發(fā)明效果] 本發(fā)明含有瑞巴派特的藥物組合物，通過包含以不產(chǎn)生不良作用的痕量的鋅化合物作 為防腐劑（其補(bǔ)充防腐效果），獲得優(yōu)良的再分散性、透明度和足夠的防腐效果。
[0029] 實(shí)施方案的描述 本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選地配制為水性液體，并且更優(yōu)選地用作眼用藥物組合物。
[0030] 本發(fā)明藥物組合物中瑞巴派特的濃度在約0. 1-約5% (w/v)，優(yōu)選地在約0. 5-約 3% (w/v)，并且更優(yōu)選地在約1-約3% (w/v)的范圍內(nèi)。如本文使用的，1% (w/v)意指100 mL的溶液含有I g成分。
[0031] 本文使用的增溶劑的實(shí)例包括聚合物比如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇（聚乙二 醇）、聚乙烯醇和羥丙基甲基纖維素；表面活性劑比如聚山梨醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油和 聚氧乙烯-聚氧丙烯；多元醇比如丙二醇；有機(jī)酸比如苯甲酸和山梨酸；氨基酸比如海藻 酸、組氨酸、甘氨酸和賴氨酸；以及黃嘌呤衍生物比如咖啡因。優(yōu)選的增溶劑為聚乙烯吡咯 烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸、山梨酸和海藻酸，并且聚乙烯吡咯烷酮為尤其優(yōu)選的。 這些增溶劑可單獨(dú)或者作為任何兩種或多種的組合使用。
[0032] 本文使用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量優(yōu)選地為200000