恩諾沙星微囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地是涉及恩諾沙星微囊制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 恩諾沙星是一種人工合成動(dòng)物專用的抗菌藥，屬第三代喹諾酮類制劑。恩諾沙星 有廣譜殺菌作用，對(duì)靜止期和生長期的細(xì)菌均有效，它對(duì)多種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性 菌，以及支原體都有良好的殺菌作用，如綠膿桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌、克雷伯 氏菌、巴斯德氏菌、變形桿菌、葡萄球菌、衣原體等有效。
[0003] 恩諾沙星作用于細(xì)菌細(xì)胞DNA螺旋酶，使細(xì)菌不能形成超螺旋，染色體受損，從而 產(chǎn)生殺菌作用，所以產(chǎn)生交叉耐藥性的機(jī)會(huì)小，而且恩諾沙星毒性小，使用治療劑量無致 畸、致突變作用，臨床使用安全。
[0004] 由于恩諾沙星殺菌譜廣，殺菌效果好，因此受到廣大養(yǎng)殖戶的信任。目前，市場上 恩諾沙星的主要制劑有：可溶性粉、溶液、注射液等。其中，注射液屬于個(gè)體給藥，起效迅速， 缺點(diǎn)是不適合集約化大規(guī)模養(yǎng)殖的使用；其他制劑均為口服劑型，適合規(guī)?；B(yǎng)殖，但恩諾 沙星非常苦，并有氣味，影響適口性，且恩諾沙星對(duì)畜禽的胃有刺激，嚴(yán)重時(shí)引起動(dòng)物嘔吐， 甚至有些豬聞到恩諾沙星的味道就不肯進(jìn)食飼料。
[0005] 因此，如何消除恩諾沙星苦味和氣味，并且不影響恩諾沙星的治療效果的新劑型 研宄引起人們的關(guān)注。目前國內(nèi)相關(guān)研宄主要有如下幾種：
[0006] 第一，通過化學(xué)反應(yīng)改變恩諾沙星分子結(jié)構(gòu)。例如鹽酸恩諾沙星、乳酸恩諾沙星、 恩諾沙星鈉等，缺點(diǎn)是制藥成本上升，而且對(duì)藥物的苦味改善作用并不明顯。
[0007] 第二，做成包被制劑。專利號(hào)為ZL200510050039. 5中國專利公開了一種恩諾沙星 微囊及制備方法，主要是在恩諾沙星顆粒外層用包衣材料包裹兩次，同時(shí)再添加甜味劑，以 掩蓋恩諾沙星苦味。該方法生產(chǎn)過程粉塵較大，且對(duì)藥物包裹不完全，包被率低。申請(qǐng)?zhí)枮?200610049243. X的中國專利公開了一種掩味型恩諾沙星的制備方法，將明膠與甘油混合， 做成明膠-增塑劑復(fù)合溶液，再將恩諾沙星投入制成混懸液，之后將混懸液噴霧干燥，但該 法所制備的恩諾沙星掩味制劑釋放無 pH依賴性，對(duì)畜禽的胃有刺激。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種掩味效果好，穩(wěn)定性優(yōu)異，藥物釋放具有PH依賴型的恩 諾沙星微囊及其制備方法。
[0009] 一種恩諾沙星微囊，該微囊由下列處方按照重量比組成： 藥物 30-43 % 壁材 43-65 % 表面活性劑 0.12-0.71 % 固化劑 1.2-7.0% 抗黏劑 1.2-7.0%
[0010] 作為優(yōu)選，所述的恩諾沙星微囊，其特征在于所述的壁材由明膠和陰離子聚合物 組成。
[0011] 作為另一種優(yōu)選，所述的恩諾沙星微囊，其特征在于所述的壁材中明膠和陰離子 聚合物的質(zhì)量比為1 : 0.2?1，優(yōu)選明膠和陰離子聚合物的質(zhì)量比為1 : 0.5。
[0012] 作為另一種優(yōu)選，所述的陰離子聚合物，其特征在于所述的陰離子聚合物為以下 的一種：阿拉伯膠、纖維醋法酯、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉，優(yōu)選陰離子聚合物為海藻酸 鈉。
[0013] 作為另一種優(yōu)選，所述的恩諾沙星微囊，其特征在于所述的表面活性劑為以 下的一種或兩種以上的任意配比的混合：十二烷基硫酸鈉（SDS)、聚氧乙烯氫化蓖麻油 (Kolliphor? RH40)、聚山梨酯80、磷脂、膽固醇。
[0014] 作為另一種優(yōu)選，所述的恩諾沙星微囊，其特征在于所述的固化劑為以下的一種： 甲醛、戊二醛、無水氯化鈣。
[0015] 作為另一種優(yōu)選，所述的恩諾沙星微囊，其特征在于恩諾沙星微囊的制備方法為 復(fù)凝聚法。
[0016] 本發(fā)明還提供了所述恩諾沙星微囊的制備方法，主要包括如下步驟：
[0017] -、將明膠加入水中，浸泡過夜后，加熱使其溶解，得到明膠溶液；將陰離子聚合物 加入水中，浸泡一定時(shí)間后，加熱使其溶解，得到陰離子聚合物溶液；
[0018] 二、向步驟一制備的明膠溶液中加入恩諾沙星原料和表面活性劑，置于膠體磨中 研磨60?300s，得到穩(wěn)定的混懸液，然后向其中滴加陰離子聚合物溶液，滴加完畢后將該 溶液分散至純化水中得到混合液；
[0019] 三、調(diào)節(jié)步驟二所得混合液的pH至4. 2?4. 8,降溫后加入固化劑，反應(yīng)一定時(shí)間 后加入抗黏劑，得到微囊混懸液；
[0020] 四、將步驟三所得微囊混懸液抽濾，無水乙醇洗3?5次，40°C真空干燥箱內(nèi)干燥， 得到以明膠和陰離子聚合物為壁材的恩諾沙星微囊。
[0021] 作為另一種優(yōu)選，所述恩諾沙星微囊的制備方法，其特征在于所述明膠溶液的濃 度為 0· 01g/mL ?0· 15g/mL。
[0022] 作為另一種優(yōu)選，所述恩諾沙星微囊的制備方法，其特征在于所述混合液降溫后 的溫度為5°C?15°C。
[0023] 本發(fā)明的有益效果主要是：
[0024] 1)本發(fā)明以明膠和陰離子聚合物為壁材，通過復(fù)凝聚法制備恩諾沙星微囊，以水 溶性高分子化合物為天然原料，使用安全、性質(zhì)穩(wěn)定。
[0025] 2)本發(fā)明制備的恩諾沙星微囊包封率及載藥量較高，掩蓋了恩諾沙星的苦味。
[0026] 3)本發(fā)明制備的恩諾沙星微囊，和上市制劑恩諾沙星粉相比，其穩(wěn)定性和生物利 用度均顯著提高。
[0027] 4)本發(fā)明制備的恩諾沙星微囊藥物釋放具pH依賴性，藥物只在較高pH條件下釋 放，減少了對(duì)胃的刺激性。
[0028] 5)本發(fā)明工藝操作簡單，制備過程條件溫和，所需設(shè)備簡單，所用輔料價(jià)廉、易得， 所用溶劑為水，無毒，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)零排放。
【附圖說明】
[0029] 圖1恩諾沙星粉、實(shí)施例1微囊、實(shí)施例2微囊、實(shí)施例3微囊、實(shí)施例4微囊的熱 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)對(duì)比曲線圖。
[0030] 圖2實(shí)施例4微囊在純化水、0. IN鹽酸溶液、pH6. 8磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線。
[0031] 圖3恩諾沙星粉、實(shí)施例4微囊在豬體內(nèi)的藥時(shí)曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 現(xiàn)結(jié)合實(shí)施例和附圖，對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述，但本發(fā)明的實(shí)施不僅限于此。本發(fā)明 所用試劑和原料均市售可得或可按文獻(xiàn)方法制備。
[0033] 本發(fā)明恩諾沙星購自中牧南京動(dòng)物藥業(yè)有限公司；恩諾沙星粉購自中牧南京動(dòng)物 藥業(yè)有限公司。
[0034] 下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商 所建議的條件。
[0035] 實(shí)施例1 :恩諾沙星微囊的制備
[0036] 將0. 3g明膠加入30mL水中，過夜浸泡，加熱使其溶解，即得濃度為0. Olg/mL的明 膠溶液，將0. 3g海藻酸鈉加入30mL水中，浸泡40min，加熱使其溶解，即得濃度為0. Olg/mL 的海藻酸鈉溶液，向明膠溶液中加入〇. 6g恩諾沙星和0. Olg十二烷基硫酸鈉，置于膠體磨 中研磨60?300s，形成穩(wěn)定的混懸液，向該混懸液中滴加海藻酸鈉溶液，室溫?cái)嚢鑜Omin， 在500rpm轉(zhuǎn)速下將混懸液分散至200mL純化水中，10 %醋酸溶液調(diào)節(jié)混懸液pH為4. 2? 4. 8,冰水浴降溫至15°C，加入0. Ig甲醛溶液，此時(shí)溶液粘度下降，向燒杯中加入0. Ig微粉 娃膠，固化反應(yīng)30min，將混懸液抽濾，無水乙醇洗3?5次，于40°C真空干燥箱內(nèi)干燥，得 到以明膠和陰離子聚合物海藻酸鈉為壁材的恩諾沙星微囊。
[0037] 實(shí)施例2 :恩諾沙星微囊的制備
[0038] 將4. 5g明膠加入30mL水中，過夜浸泡，加熱使其溶解，即得到濃度為0. 15g/mL 的明膠溶液，將〇. 9g海藻酸鈉加入30mL水中，浸泡40min，加熱使其溶解，即得到濃度為 0. 03g/mL的海藻酸鈉溶液，向明膠溶液中加入2. 7g恩諾沙星和0. Olg聚山梨酯80,置于 膠體磨研磨60?300s，形成穩(wěn)定的混懸液，向該混懸液中滴加海藻酸鈉溶液，室溫?cái)嚢?lOmin，在500rpm轉(zhuǎn)速下將混懸液分散至200mL純化水中，10 %醋酸溶液調(diào)節(jié)混懸液pH為 4. 2?4. 8,冰水浴降溫至12°C，加入0. Ig戊二醛，此時(shí)溶液粘度下降，向燒杯中加入0. Ig 微粉硅膠，固化反應(yīng)30min，將混懸液抽濾，無水乙醇洗3?5次，于40°C真空干燥箱內(nèi)干 燥，得到以明膠和陰離子聚合物海藻酸鈉為壁材的恩諾沙星微囊。
[0039] 實(shí)施例3 :恩諾沙星微囊的制備
[0040] 將0. 9g明膠加入30mL水中，過夜浸泡，加熱使其溶解，即得到濃度為0. 03g/mL 的明膠溶液，將0. 27g海藻酸鈉加入30mL水中，浸泡40min，加熱使其溶解，即得到濃度為 0. 009g/mL的海藻酸鈉溶液，向明膠溶液中加入0. 6g恩諾沙星和0. Olg磷脂與膽固醇復(fù)合 物，置于膠體磨中研磨60?300s，形成穩(wěn)定的混懸液，向該混懸液中滴加海藻