美樂托寧緩釋組合物的制備方法、美樂托寧緩釋片的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制備領(lǐng)域，特別涉及美樂托寧緩釋組合物的制備方法、美樂托寧 緩釋片的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 美樂托寧（melatonin)又稱褪黑素，是脊椎動(dòng)物松果體分泌的主要激素，其生物 合成和分泌具有明顯的晝夜節(jié)律，白天分泌減少，夜晚分泌增多。有文獻(xiàn)稱之為"黑夜的 化學(xué)表達(dá)"。美樂托寧通過美樂托寧受體介導(dǎo)，對多種內(nèi)分泌活動(dòng)、神經(jīng)活動(dòng)和行為功能 具有調(diào)節(jié)作用，能夠調(diào)節(jié)光周期動(dòng)物的晝夜節(jié)律（circadian rhythm)和季節(jié)性繁殖功能 (seasonal reproduction)。另外，美樂托寧還具有抗腫瘤、抗衰老、免疫調(diào)節(jié)和清除自由基 等廣泛的生理作用。美樂托寧作為新型的醫(yī)藥產(chǎn)品有著廣泛的研宄價(jià)值和深遠(yuǎn)的現(xiàn)實(shí)意 義。它在抗癌和抗AIDS方面的作用已引起人們的廣泛興趣。
[0003] 國外對其臨床應(yīng)用進(jìn)行了大量的研宄，同時(shí)它的制備方法亦不斷改進(jìn)。該產(chǎn)品現(xiàn) 在已在國外商品化，但國內(nèi)對美樂托寧的研宄報(bào)導(dǎo)很少，其制備尚處于試制階段。隨著我國 現(xiàn)代化水平和人民健康水平的不斷提高，研制開發(fā)醫(yī)藥新產(chǎn)品占據(jù)越來越重要的位置。
[0004] 但是目前美樂托寧緩釋片的制劑每片含藥量較小，且美樂托寧原料藥粘附性較 強(qiáng)，在工藝過程中容易存在中間體或緩釋片含量不均勻的情況，這種情況有可能導(dǎo)致美樂 托寧緩釋片療效不穩(wěn)定。
[0005] 因此提供一種含量均勻度較高的美樂托寧緩釋組合物的制備方法具有重要的現(xiàn) 實(shí)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 有鑒于此，本發(fā)明提供一種美樂托寧緩釋組合物的制備方法、美樂托寧緩釋片的 制備方法。該制備方法中，預(yù)混過程中加入抗粘劑，按一定順序加入各原輔料進(jìn)行混合；在 制備顆粒過程中，將潤濕劑以霧化形式加入、使用40目篩進(jìn)行干整粒這些措施，提高了美 樂托寧緩釋片中主要含量均勻度。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：
[0008] 本發(fā)明提供了一種美樂托寧緩釋組合物的制備方法，包括如下步驟：
[0009] 步驟1 :取美樂托寧與抗粘劑混合后過篩，獲得原料藥預(yù)混物；
[0010] 步驟2 :分別取填充劑、所述原料藥預(yù)混物、緩釋材料混合后，加入潤濕劑進(jìn)行濕 法制粒，再與潤滑劑混合，獲得所述美樂托寧緩釋組合物。
[0011] 在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種美樂托寧緩釋組合物的制備方法， 包括如下步驟：
[0012] 步驟1 :取美樂托寧與抗粘劑混合后過篩，獲得原料藥預(yù)混物；
[0013] 步驟2 :分別取填充劑、所述原料藥預(yù)混物、緩釋材料混合后，加入潤濕劑進(jìn)行濕 法制粒，經(jīng)干燥、整粒后再與潤滑劑混合，獲得所述美樂托寧緩釋組合物。
[0014] 抗粘劑，一般情況下用于壓片的助流劑、潤滑劑、填充劑，或者包衣溶液的抗粘劑。 在本發(fā)明中，這些特殊物料的作用是防止原料藥之間相互粘結(jié)，增加原料藥的流動(dòng)性，從而 有利于原料藥的制劑加工，因而稱為壓片預(yù)混物的抗粘劑。
[0015] 本發(fā)明提供的制備方法從原輔料預(yù)混、顆粒制備兩方面入手，提高美樂托寧緩釋 片中主藥的含量均勻度。一方面在原輔料預(yù)混過程中，先將美樂托寧和抗粘劑混合后過篩， 得到原料藥預(yù)混物；所得原料藥預(yù)混物與美樂托寧原料藥相比，具有較好的流動(dòng)性、并且顯 著改善了美樂托寧原料藥容易粘附在金屬內(nèi)壁的現(xiàn)象，對于提高主藥在緩釋片中的含量均 勻度具有重大意義。
[0016] 在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，所述潤濕劑以霧化形式加入。該技術(shù)可以增加所制備 濕顆粒潤濕的均勻性，防止部分物料偏濕，部分物料偏干的現(xiàn)象，有利于濕顆粒潤濕的均勻 性，以及高剪切制粒時(shí)藥物在濕顆粒中的均勻分布。將潤濕劑以霧化形式噴入濕法制粒機(jī) 內(nèi)，制備的濕顆粒大小均一、干濕度適中，有利于提高美樂托寧原料藥在緩釋片中的含量均
[0017] 在本發(fā)明的另一些實(shí)施例中，所述濕法制粒之后、所述再與潤滑劑混合之前，還包 括整粒的步驟。
[0018] 在本發(fā)明的另一些實(shí)施例中，所述整粒為過40目篩整粒。使用40目篩進(jìn)行干整 粒，有利于總混時(shí)形成含量均勻性較高的總混物。
[0019] 通過本發(fā)明的制備方法，可以提高美樂托寧在緩釋片中的含量均勻度。加入抗粘 劑是防止美樂托寧原料藥粘附到金屬壁上，以及防止美樂托寧原料藥結(jié)塊，而造成主藥含 量降低。潤濕劑以霧化形式加入，是防止在濕法制粒過程中，物料潤濕不均勻而造成濕顆粒 結(jié)團(tuán)，從而預(yù)防濕顆粒含量不均勻。使用40目篩進(jìn)行整粒，是使制備的干顆粒粒徑分布更 加均勻，從而提高終混物中主藥的含量均勻度。
[0020] 在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，所述抗粘劑包括膠體二氧化硅、滑石粉、高嶺土、磷酸 氫鈣、硬脂酸鎂中的一種或兩者以上的混合物。
[0021] 在本發(fā)明的另一些實(shí)施例中，所述抗粘劑為二氧化硅。
[0022] 在本發(fā)明的另一些實(shí)施例中，所述美樂托寧與所述抗粘劑的質(zhì)量比為2: (0. 5? 1. 2) 〇
[0023] 在本發(fā)明的另一些實(shí)施例中，所述美樂托寧與所述抗粘劑的質(zhì)量比為2:1. 2或 2:0. 5〇
[0024] 在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，所述填充劑包括乳糖、淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣、磷 酸氫鈣二水合物、糊精、甘露醇、部分預(yù)膠化淀粉中的一種或兩者以上的混合物。
[0025] 在本發(fā)明的另一些實(shí)施例中，所述填充劑為乳糖、微晶纖維素和/或磷酸氫鈣。
[0026] 在本發(fā)明的另一些實(shí)施例中，所述美樂托寧與所述填充劑的質(zhì)量比為：2: (80? 100) 〇
[0027] 在本發(fā)明的另一些實(shí)施例中，所述美樂托寧與所述填充劑的質(zhì)量比為：2:80或 2:100〇
[0028] 在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，所述緩釋材料包括HPMC、HPC、卡波姆、山崳酸甘油酯、 海藻酸鈉、瓜爾豆膠、黃原膠、Eudragit RS PO、Eudragit RL PO中的一種或兩者以上的混 合物。
[0029] 在本發(fā)明的另一些實(shí)施例中，所述緩釋材料為HPMC K4M、HPMC K15M或Eudragit RL POo
[0030] 在本發(fā)明的另一些實(shí)施例中，所述美樂托寧和所述緩釋材料的質(zhì)量比