專利名稱：作為神經(jīng)激肽拮抗劑的哌嗪衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及一組作為神經(jīng)激肽受體拮抗劑有用的化合物。具體地說，它們可以是神經(jīng)激肽-1受體(NK1)拮抗劑。其中一些也可以是神經(jīng)激肽-1受體(NK2)拮抗劑和神經(jīng)激肽-2受體(NK2)拮抗劑，即，NK1/NK2雙重受體拮抗劑。其中一些也可以是神經(jīng)激肽-2受體(NK2)拮抗劑。其中一些還可以是神經(jīng)激肽-3受體(NK3)拮抗劑。
在哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)，以及外周組織中發(fā)現(xiàn)存在神經(jīng)激肽受體，因此，神經(jīng)激肽受體參與各種生物過程。所以，神經(jīng)激肽受體拮抗劑被期望用于治療和預(yù)防哺乳動物的各種疾病。例如，肺病，如哮喘，咳嗽，支氣管痙攣，慢性阻塞性肺病，和氣道過度反應(yīng)性；皮膚病和騷癢，例如，特應(yīng)性皮炎，皮膚風(fēng)疹塊和潮紅；神經(jīng)原性炎癥，如關(guān)節(jié)炎，偏頭痛，nociception；CNS疾病，如焦慮，帕金森氏病，運動障礙，和精神病；驚厥性疾病，腎病，尿失禁，眼部炎癥，炎性疼痛，和進食疾病如攝取抑制；變應(yīng)性鼻炎，神經(jīng)變性疾病，牛皮癬，亨廷頓氏舞蹈病，抑郁癥，嘔吐和各種胃腸疾病如克羅恩氏病。
特別是，有報導(dǎo)說NK1受體參與微血管滲漏和粘液分泌，而NK2受體與平滑肌收縮有關(guān)，因此，NK1和NK2受體拮抗劑特別適用于治療和預(yù)防哮喘。
另外，NK3受體拮抗劑特別適用于治療和預(yù)防哮喘，炎性病癥，如眼部炎癥，變應(yīng)性鼻炎，皮膚風(fēng)疹塊和潮紅，牛皮癬，特應(yīng)性皮炎，CNS疾病如焦慮和帕金森氏病。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及通式Ⅰ的化合物，或其對映體，或其藥學(xué)上可接受的鹽 每個X獨立地是O,NRd，或S；n是0～2；u是0～2；l是0～2；m是1，且y是1～3；或m是2，且y是0；且進一步的條件是在 部分中不多于一個Rc不是H；每個Rc獨立地是H,C1-C6烷基，-(CH2)n1-R4，其中n1是1～6；Rd獨立地選自H,C1-C6烷基，CN,ORa，苯基，取代的苯基，芐基，取代的芐基，或烯丙基； Rc’是H,C1-C6烷基或(CH2)nORa，條件是不多于一個Rc’不是H；每個Ra和Rb獨立地選自H,C1-C6烷基，苯基，取代的苯基，芐基，取代的芐基，烯丙基；條件是當(dāng)R4是 時，Ra不是H；或當(dāng)Ra和Rb連接于相同的氮原子時，則Ra和Rb與它們相連的氮原子一起形成4-7元含有1個氮原子和3-6個碳原子構(gòu)成的環(huán)；其中每個R1和R2獨立地是H,C1～C6烷基，CF3， 中，Ra不是H，或當(dāng)R1和R2在環(huán)上相鄰碳原子上時，它們可形成 ，其中n’是1或2；且每個R3獨立地是H,C1～C6烷基，CF3,C2F5, Cl,Br,I,F,ORa,OCF3，或苯基；Ar1是雜芳基或取代的雜芳基， Q是N或CH；Ar2是雜芳基或取代的雜芳基； Z是 m1=0-1；m2=1-2；n3是0-4；每個Re和Rf獨立地選自H,C1～C6烷基，苯基，取代的苯基，芐基，取代的芐基，烯丙基；或Re和Rf與它們相連的碳原子一起形成羰基，條件是在 部分中不多于一個羰基；n5是1～2；每個R5獨立地選自H,OH, C1～C6烷基，(CH2)n1-R4，其中n1是1～6，條件是當(dāng)n1是1時，R4不是OH或NRaRb；另一個條件是，當(dāng)n5是2時，R5是C1～C6烷基，且兩個R5可連接到氮原子上形成季銨鹽；R6是H,C1～C6烷基，C3～C6環(huán)烷基， 其中X3是(H,H),O,NRd或S；或當(dāng)n3是0-4時，R6是雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)烷基，取代的雜環(huán)烷基；當(dāng)Re,Rf與它們相連的碳原子一起形成羰基且n3是1時，R6還可以是-ORa，其中Ra不是H，或R6是-NRa,Rb,-O-(CRa,Rb)n7-雜芳基，-O-(CRa,Rb)n7-取代的雜芳基，-O-(CRa,Rb)n7-雜環(huán)烷基，-O-(CRa,Rb)n7-取代的雜環(huán)烷基，-O-(CRa,Rb)n7-芳基，-O-(CRa,Rb)n7-取代的芳基，-NRa-(CRa,Rb)n7-雜芳基，-NRa-(CRa,Rb)n7-取代的雜芳基，-NRa-(CRa,Rb)n7-芳基，-NRa-(CRa,Rb)n7-取代的芳基，-NRa-(CRa,Rb)n7-雜環(huán)烷基，-NRa-(CRa,Rb)n7-取代的雜環(huán)烷基，其中n7是0～4，且Ra，和Rb各自獨立地選自H和C1～C6烷基。
除非另有說明，上述通式中所有變量如Z,R1,R2和R3，在整個說明書中具有相同的定義。
本發(fā)明優(yōu)選的通式Ⅰ化合物，是其中每個X是O或至少一個X是O的化合物。
通式Ⅰ化合物中還優(yōu)選兩個X都是O的化合物。
通式Ⅰ化合物中還優(yōu)選其中l(wèi)是0,m是1，且y是1-3的化合物。
通式Ⅰ化合物中還優(yōu)選其中n是1且U是0的化合物。
通式Ⅰ化合物還優(yōu)選，其中Ar1是 且n4是0或1的化合物。
通式Ⅰ化合物還優(yōu)選，其中Ar2是 的化合物。
通式Ⅰ化合物中還優(yōu)選，其中兩個X都是0；1是0；m是1；y是1-3；n是1；u是0；Rc是H或C1～C6烷基；Ar1是 Ar2是 ，其中n4是0或1；Z如通Ⅰ定義，當(dāng)Re,Rf是H,C1～C6烷基時，n3是0-4且R6是 或Re和Rf與它們相連的碳原子一起形成羰基，n3是1且R6是 的化合物。
通式Ⅰ化合物中還優(yōu)選其中Ar1和Ar2都是 的化合物。
本發(fā)明化合物可用下列通式列舉 其中Y代表下列基團 下列通式化合物 其中Y是 下列通式化合物 其中Y是苯基；或其對映體，或其藥學(xué)上可接受的鹽；或下列通式化合物 其中Ar’選自下列基團 上述例子代表了所有可能的立體異構(gòu)體，包括旋光對映體，非對映異構(gòu)體，內(nèi)型，外型，R和S構(gòu)型。
優(yōu)選Y取代基是 優(yōu)選Ar’取代基是 本發(fā)明還涉及含有治療有效量的通式Ⅰ化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及使用權(quán)利要求1的化合物制備用于誘導(dǎo)神經(jīng)激肽拮抗的藥物。
本發(fā)明還涉及使用通式Ⅰ化合物制備治療慢性氣道疾病，如哮喘和變應(yīng)性；炎性疾病如炎性腸道疾病，牛皮癬，纖維組織炎，骨關(guān)節(jié)炎，和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；偏頭痛；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁，精神病，癡呆，和阿爾茨海默氏病；Down’s綜合癥；神經(jīng)?。欢喟l(fā)性硬化；眼病；結(jié)膜炎；自身免疫性疾病；移植排斥；全身性紅斑狼瘡GI疾病如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)膜炎；膀胱功能障礙；循環(huán)疾病如心絞痛；雷諾氏??；咳嗽和疼痛等疾病的藥物．特別是，本發(fā)明還涉及治療哮喘的方法，包括對需要該治療的哺乳動物施用抗哮喘有效量的通式Ⅰ化合物。發(fā)明詳述這里所用術(shù)語烷基是指，直鏈或支鏈的，具有1～6個碳原子的飽和烴鏈?？梢灾付ㄌ荚拥膫€數(shù)。例如，“C1～C6烷基”表示直鏈或支鏈的，具有1～6個碳原子的飽和烴．術(shù)語C3～C6環(huán)烷基是指，具有3～6個碳原子的環(huán)烷基，即環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語鏈烯基是指直鏈或支鏈的，具有2-6個碳原子的飽和烯基?？梢灾付ㄌ荚拥膫€數(shù)。例如，“C2～C6鏈烯基”表示直鏈或支鏈具有1-6個碳原子的鏈烯基。
術(shù)語炔基是指直鏈或支鏈的具有2-6個碳原子的炔基．可以指定碳原子數(shù)。例如，“C2～C6炔基”代表直鏈或支鏈具有2-6個碳原子的炔基。
這里所用的重黑線 是指指向紙平面上方的化學(xué)鍵。點線(……)是指指向紙平面下方的化學(xué)鍵。
這里所用的， ，例如是指，R1,R2和R3可以在上述萘基環(huán)上的任何位置。
在本發(fā)明通式Ⅰ化合物中存在不對稱中心．因此，通式Ⅰ化合物包括立體異構(gòu)體。
所有這些異構(gòu)體形式和它們的混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。盡管認為生理應(yīng)答會根據(jù)立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同而變化，但除非另外說明，這里公開的制備方法可得到的產(chǎn)物分布包括所有可能結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。這些異構(gòu)體可使用常規(guī)方法如分步結(jié)晶，硅膠，氧化鋁的制備性平板或柱色譜，或反相載體或HPLC(高效液相色譜)進行分離。
如果適當(dāng)?shù)脑挘褂门c光學(xué)純試劑形成衍生物或鹽，然后再用前述任一方法分離的方法來分離旋光對映體。可選擇地，旋光對映體可使用手性載體色譜分離。
通式Ⅰ化合物可以非溶劑化物或溶劑化物形式存在，包括水合物形式，例如半水合物。通常，與藥學(xué)上可接受的溶劑如水，乙醇，等形成的溶劑化物形式與非溶劑化物形式對于本發(fā)明的目的是等同的。
那些含有堿性基團如-CH2NH2的通式Ⅰ化合物可形成藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是非毒性酸加成鹽，通過向本發(fā)明適當(dāng)?shù)幕衔镏蟹謩e加入化學(xué)計量的無機酸，如HCl,HBr,H2SO4，或H3PO4或有機酸如乙酸，丙酸，戊酸，油酸，棕櫚酸，硬脂酸，月桂酸，苯甲酸，乳酸，對甲苯磺酸，甲磺酸，檸檬酸，馬來酸，富馬酸，琥珀酸等而形成。一般制備方法本發(fā)明化合物可使用本領(lǐng)域已知的方法制備，參見例如WO96/34864和WO 97/08166，和如下實施例。這里所用的RT是指室溫。除非另外指明，在下列通式結(jié)構(gòu)中取代基的定義同上。在下述方法和實施例中使用的起始原料和試劑是已知的或可用已知方法制備。
這里所用的術(shù)語“取代的苯基”是指 其中R1,R2和R3定義如上。
“取代的”是指如上所述被R1,R2和/或R3取代。
“芳基”是指苯基，萘基，茚基，四氫萘基，2,3-二氫化茚基，蒽基或芴基。
“鹵素”是指氟，氯，溴或碘原子。
“雜環(huán)烷基”是指含有1-3個獨立地選自-O-,-S-，和-N(R6)-的雜原子，其余環(huán)原子為碳原子的4-6元環(huán)。雜環(huán)烷基的例子有四氫呋喃基，吡咯烷基，哌啶基，2-或3-嗎啉基，硫代嗎啉基和哌嗪基。
“雜芳基”是指5至10元單環(huán)或苯并稠合芳香環(huán)，該環(huán)含有1-3個獨立地選自-O-,-S-和-N=的雜原子。單環(huán)雜芳基的例子有，吡啶基，異噁唑基，噁二唑基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，四唑基，噻唑基，噻二唑基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基和三唑基。苯并稠合雜芳基的例子有，喹啉基，硫茚基和苯并呋咱基。含氮雜芳基還包括N-氧化物。這些基團包括所有位置異構(gòu)體，例如，1-吡啶基，2-吡啶基，3-吡啶基，和4-吡啶基。
為R2和R3取代基形成環(huán)且存在另外的雜原子時，該環(huán)不包括相鄰的氧原子和/或硫原子或三個相鄰的雜原子。如此形成的典型的環(huán)有2-或3-嗎啉基，哌嗪基和哌啶基。
這里所用的每個Rc和Rc’獨立地選自H,C1～C6烷基，C2～C6鏈烯基，C2～C6炔基，未取代或取代的苯基，未取代或取代的芐基。
這里所用的術(shù)語“BOC”是指叔-丁氧羰基。
這里所用的術(shù)語“Ph”是指苯基。
這里所用的術(shù)語“RT”是指室溫。
這里所用的術(shù)語“平行合成”是指，成批制備化合物中的單個化學(xué)物質(zhì)，例如，一般在每個容器中使用單一的底物但使用不同的試劑，進行20,30或甚至100個相同反應(yīng)。在這種情況下，這些試劑通常是相同類的，在任何平行反應(yīng)中既可以是羧酸也可以是有機胺。在每個反應(yīng)中使用的條件與描述于實施例中的相同，除了使用單一化的處理，通常是根據(jù)需要使用簡單的酸或堿，然后用水沖洗。使用已知產(chǎn)物作為代表性標(biāo)準(zhǔn)品，用薄層色譜(TLC)檢測產(chǎn)物的存在。一般使用HPLC/MS聯(lián)合進一步測定特征。它們在用于生物分析之前不需進一步的純化。
可使用本領(lǐng)域已知的不同方法測定通式Ⅰ化合物的體外和體內(nèi)活性，如測定其對NK1激動底物P的抑制活性試驗，離體倉鼠氣管NK2試驗，測定NK1拮抗劑對底物P-誘導(dǎo)的氣道微血管滲漏的影響，在天竺鼠體內(nèi)測定NK2活性，測定NKA引起的支氣管收縮，以及神經(jīng)激肽受體結(jié)合試驗。典型的方法都公開于WO 96/34864中。
對于本發(fā)明的所有化合物，在1μM濃度時，NK1結(jié)合被抑制的范圍為約0-100％。對于本發(fā)明所有化合物，在1μM濃度時，NK2結(jié)合被抑制范圍為約0-10％。應(yīng)當(dāng)理解，對于本發(fā)明特定的化合物，盡管在1μM濃度時NK結(jié)合低至0％，但在較高濃度時，這些化合物可被認為具有NK結(jié)合抑制活性。
化合物的Ki值是指化合物引起NK1或NK250％抑制時的濃度。對于那些對NK1具有高于50％抑制的本發(fā)明化合物，測定對于NK1的Ki’。
對于那些對NK2具有高于50％抑制的本發(fā)明化合物，測定對于NK2的Ki’。
通式Ⅰ化合物顯示出對NK1和NK2不同程度的拮抗活性，即，某些化合物具有強NK1拮抗活性，但對NK2拮抗活性很弱。某些化合物具有強NK2拮抗活性，但對NK1拮抗活性很弱。某些化合物對于NK1和NK2都有很強的拮抗活性。某些化合物還可以對NK3拮抗。
許多通式Ⅰ化合物具有不對稱中心，并因此存在一對對映體。在這種情況下，一個對映體可與另一個對映體具有不同的生物活性。例如，一個對映體可對NK1有強活性但對NK2有較弱活性，而另一個對映體對NK1有較弱活性，但對NK2有強活性。
已發(fā)現(xiàn)通式Ⅰ中某些化合物對NK1和NK2受體都具有拮抗作用，因此，它們可用于治療由NK1和NK2受體活性引起或加重的病癥。
本發(fā)明還涉及含有通式Ⅰ化合物和藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。本發(fā)明化合物可使用常規(guī)口服劑形如膠囊，片劑，粉末，扁膠囊，懸浮液或溶液，或以可注射劑形如溶液，懸浮液或用于再配制的粉末形式給藥?？膳c常規(guī)賦形劑和添加劑一起，使用已知的制劑技術(shù)制備藥物組合物。藥學(xué)上可接受的賦形劑和添加劑包括非毒性的和化學(xué)相容的填充劑，粘合劑，崩解劑，緩沖劑，防腐劑，抗氧化劑，潤滑劑，矯味劑，增稠劑，著色劑，乳化劑等等。
用于治療哮喘，咳嗽，支氣管痙攣，炎性疾病，偏頭痛，nociception和胃腸疾病時的日劑量為約0.1mg～約20mg/kg體重每天，優(yōu)選約0.5～約15mg/kg，更優(yōu)選0.5～約5mg/kg。對于平均體重70kg的人，所述藥物劑量范圍為約1～約1500mg/天，優(yōu)選約50～約100mg/天，可以單次劑量或按2-4次分次給藥。確切的劑量，雖然是由主管臨床醫(yī)師決定，另外還要根據(jù)給藥化合物的效力，患者的年齡、體重，狀況和反應(yīng)情況而變化。
下面列舉實施例對本發(fā)明進行說明。但這些實施例并不用于限制本發(fā)明的范圍。在本發(fā)明范圍內(nèi)的可替換機理的路徑和類似的結(jié)構(gòu)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
實施例12-(3,4-二氯苯基)哌嗪A．合成外消旋化合物按照公開于醫(yī)用化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)9,181,1966中的方法，合成(+,-)-2-(3,4-二氯苯基)哌嗪。
A．合成(+,-)-2-芳基哌嗪衍生物的一般方法。 R1=Cl,H或其它取代基，即，OCH3,CF3,Br,I、F等。
R2=Cl,H或其它取代基，即，OCH3,CF3,Br,I、F等。
B．拆分(+,-)-2-(3,4-二氯苯基)哌嗪步驟1用含有2當(dāng)量N-乙酰基-L-亮氨酸(54,02g,0.312mol)的溶液處理(+,-)-2-(3,4-二氯苯基)哌嗪(36.05g,0.156mol)在CH3OH(200ml)中的溶液，并加熱直到所有物質(zhì)溶解。向該溶液中加入EtOAc(2.2L)，并在室溫放置過夜。從沉淀的鹽中傾析出溶劑相并真空濃縮。使用37.88g(+,-)-2-(3,4-二氯苯基)哌嗪(0.164mol)和56.68g N-乙?；?L-亮氨酸(0.327mol)重復(fù)此過程。
步驟2將步驟1中從兩個溶劑相中濃縮出的鹽合并并在甲醇(550ml)中加熱直到所有物質(zhì)溶解。向該溶液中加入EtOAc(2.75L)并將其在室溫放置過夜。從沉淀的鹽中傾析出溶劑相并真空濃縮，得到約95g哌嗪鹽(72％異構(gòu)體A過量)。
步驟3將從步驟2溶劑相中得到的鹽溶于H2O(800ml)和氨水(400ml)的溶液中，用CH2Cl2(4×400ml)萃取。合并有機層用MgSO4干燥。并濃縮得到37g哌嗪游離堿。將該游離堿用己烷(890,600和450mL)進行三次重結(jié)晶，得到16g(-)-2-(R)-(3,4-二氯苯基)哌嗪(大于99.9％對映體A過量)。[α]D24.7℃=45.0°(MeOH)。
步驟4將從步驟1中沉淀的鹽合并，并在CH3OH(220ml)中加熱直到所有物質(zhì)溶解。向該溶液中加入EtOAc(2.2L)并在室溫放置過夜。從沉淀的鹽中傾析出溶劑相，并在真空干燥，得到約43g哌嗪鹽(93％對映體B過量)。
步驟5將按照步驟4的類似方法制備的12.3g鹽(75％對映體B過量)溶于0.5M NaOH(400ml)中，并用CH2Cl2(4×155ml)萃取。合并有機層并用MgSO4干燥，濃縮得到3.72g哌嗪游離堿。將該游離堿用己烷(90和70ml)進行二次重結(jié)晶，特別2.1g哌嗪(98％對映體B過量)。
C.測定哌嗪對映體純度的分析方法用手性HPLC分析二-叔-丁氧羰基哌嗪衍生物來測定哌嗪的對映體純度。通過向二碳酸二叔丁基酯(約1mg)和甲醇(0.5ml)中加入少量哌嗪樣品(游離堿或鹽)(約.2mg)并在80℃加熱1小時來制備二叔丁氧羰基衍生物。如果派嗪衍生物是鹽，還要加入三乙胺(20μl)。使用手性PaK AD柱，用95∶5己烷-異丙醇洗脫的HPLC分析衍生物。
實施例2(+,-)[3,5-二甲基苯甲?；鵠-3-(3,4-二氯苯基)哌嗪 氮氣氛圍下，向含有(+,-)-2-(3,4-二氯苯基)哌嗪(6.934g,30mmol),3,5-二甲基苯甲酸(4.55g,30mmol)和N-羥基苯并三唑-水合物(4.05g,30mmol)的CH2Cl2(600ml)-20℃冷溶液中加入Et3N(4.2ml,30mmol)和N,N-二甲基氨基丙基乙基碳化二亞胺(DEC)(5.86g,30mmol)。反應(yīng)在-20℃保持1小時，然后慢慢升溫至RT過夜。攪拌22小時后，結(jié)束反應(yīng)并向反應(yīng)混合物中加入CH2Cl2(200ml)。有機溶液用鹽水(150ml,3x)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到8.2g粗產(chǎn)物。將該產(chǎn)物用CH2Cl2/己烷結(jié)晶，得到淡黃色固體(6.3g,17.34mmol,57.8％),m.p.139-141℃；FABMS[M+1]+35Cl 363.1。
實施例3(+,-)-溴乙?；?2-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲?；?哌嗪 在向0℃冷卻的(+,-)-[3,5-二甲基苯甲酰基]-3-(3,4-二氯苯基)哌嗪(11.5g,31.65mmol)在CH2Cl2(200ml)中的溶液中加入Hünig′s堿(4.5g,35mmol)和溴乙酰溴(6.4g,31.65mmol)。將該溶液在N2氛圍下0℃攪拌過夜。反應(yīng)完成后，用CH2Cl2(400mL)稀釋，并用鹽水(300mL,2x)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物用閃式梯度硅膠色譜純化，用2％[NH4OH/MeOH(1∶9)]/98％CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體(7.1g,47.3％),m.p.77-79℃,FAB MS[M+1]+35cl,79Br 482.9,484.9。
實施例4(+)-[3,5-二甲基苯甲?；鵠-3-(R)-(3,4-二氯苯基)哌嗪(對映體B) 使用(-)-2-(R)-(3,4-二氯苯基)哌嗪代替(+,-)-2-(3,4-二氯苯基)哌嗪，按照實施例2中描述的類似方法制備得到標(biāo)題化合物，m.p.97-100℃；FAB MS[M+1]+35cl,363.1；[α]D22.5℃=+87.2°(MeOH)實施例5(-)-溴乙?；?2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲?；?哌嗪(對映體B) 使用(+)-[3,5-二甲基苯甲酰基]-3-(R)-(3,4-二氯苯基)哌嗪(對映體B)(實施例4)代替(+,-)-[3,5-二甲基苯甲?；鵠-3-(3,4-二氯苯基)哌嗪，按照實施例3中描述的類似方法制備得到標(biāo)題化合物，m.p.68-71℃,FAB MS[M+1]+35cl79Br 482.9,484.8；[α]D21.9℃=45.6°(MeOH)。
實施例6(+,-)-2-(3,4-二氯苯基)-4-[3,5-二甲基苯甲?；鵠-1-[[[3-甲基-1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]乙?；鵠哌嗪(非對映異構(gòu)體A和B) 步驟1向BOC甘氨酸(0.979g,5.59mmol)和Et3N(0.85ml,6.1mmol)在CH2Cl2(10mol)中的溶液中加入BOP(苯并三唑-1-基氧-三(二甲基-氨基)鏻六氟磷酸鹽)試劑(2.46g,5.57mmol)。攪拌15分鐘后，向其中加入(+,-)-(3,5-二甲基苯甲?；?-3-(3,4-二氯苯基)哌嗪(1.83g,5.03mmol)(實施例2中制備)。5小時后，向反應(yīng)混合物中加入0.2N HCl(100mL)，并用CH2Cl2(3×60mL)萃取。合并有機層用鹽水洗滌，MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用閃式硅膠色譜純化，用50∶1至30∶1的CH2Cl2-MeOH洗脫，得到2.15g化合物2(如上所示)為白色泡沫(4.1mmol,82％)。
步驟2將化合物2(1.32g,2.5mmol)用MeOH飽和的HCl(15mL)處理2.5小時并濃縮。將所得粉末溶于CH2Cl2，用飽和NaHCO3洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，得到游離堿形式的化合物3。
步驟3向-78℃的LDA(10.79mmol)在THF(30mL)的溶液中加入1-芐基-4-哌啶酮(2.0mL,10.8mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至0℃保持20分鐘后再冷卻至-78℃。將甲基碘(0.67mL,10.8mmol)加入到烯醇溶液，將其在0℃攪拌2小時然后升溫至RT過夜。將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl淬滅并濃縮。將剩余物懸浮于H2O中并用CH2Cl2萃取。合并有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將產(chǎn)物用硅膠閃式色譜純化，用1∶1己烷-EtOAc洗脫，得到1-芐基-3-甲基-4-哌啶酮4為黃色油狀物(0.65g,30％)。
步驟4將酮4(步驟3)(70mg,0.13mmol)和化合物3(34mg,0.17mmol)的混合物在異丙氧基鈦(45mg,0.16mmol)中攪拌1.5小時。向混合物中加入乙醇(1.0mL)和NaCNBH3(5.4mg,8.6mmol)并將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾并用EtoAc洗滌。濾液用H2O和鹽水洗滌，MgSO4干燥并濃縮。剩余物用硅膠色譜純化，用5％NH3飽和的MeOH在CH2Cl2中的溶液洗脫，得到兩個非對映體純品。
非對映體A(15mg)HRMS(FAB,M+H+):m/e,[C34H41N4Cl2O2]+的計算值為607.2607；實測值為607.2603。
非對映體B(17mg)HRMS(FAB,M+H+):m/e,[C34H41N4Cl2O2]+的計算值為607.2607；實測值為607.2597。
實施例72-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[8-(苯基甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氨基]乙?；鵠哌嗪 按照實施例6中描述的類似方法，將實施例6的產(chǎn)物化合物3(185mg,0.44mmol)與8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(97mg,0.45mmol)和Ti(O-ipr)4(105mL,0.50mmol)合并并且攪拌1小時。向粘稠的反應(yīng)混合物中加入NaBH3CN(59.5mg,0.95mmol)并將混合物攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入H2O(1mL)并過濾，濾液用EtOH洗滌，濃縮并用硅膠色譜純化，用30∶1∶0.1至15∶1∶0.1的CH2Cl2-MeOH-NH3水溶液洗滌，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。HRMS(FAB,M+H+)；m/e[C35H41Cl2N4O2]+的計算值為619.2607；實測值為619.2594。
實施例82-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲?；?-1-[[[8-甲基-8氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氨基]乙?；鵠哌嗪(對映體B) 除了在步驟1中使用(+)-[3,5-二甲基苯甲酰基]-3-(R)-(3,4-二氯苯基)-哌嗪(對映體B)和用托品酮(tropinone)代替1-芐基-3-甲基-4-哌啶酮。按照類似于實施例6中的過程制備得到標(biāo)題化合物。HRMs(FAB,M+H+)；m/e[C29H37Cl2N4O2]+的計算值為543.2294，實測值為543.2282。
實施例92-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲?；?-1-[3-[5-(苯基甲基)-(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基]-1-氧丙基]哌嗪(對映體B) 向冷卻的含有二異丙基乙基胺(0.275ml,2.0mmol)和[3,5-二甲基苯甲?；鵠-3-(R)-(3,4-二氯苯基)哌嗪(對映體B)(實施例4)(305mg,0.84mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入氯丙酰氯(0.075mL,0.8mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫。20分鐘后，向其中加入(1S,4S)-2-芐基-2,5-二氮雜雙環(huán)(2.2.1)庚烷·2HBr(297mg,0.85mmol)和二異丙基乙基胺(0.275mL,2.0mmol)，并將混合物放置過夜。之后，將反應(yīng)混合物濃縮。產(chǎn)物用閃式硅膠色譜純化，用30∶1∶0.1的CH2Cl2/MeOH/NH3洗脫，得到泡沫狀固體(140mg,0.23mmol,29％)，高分辨，MS[M+1]+C34H39Cl2N4O2的計算值為605.2450；實測值為605.2465。
實施例102-[3-[2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(二甲基苯甲?；?-1-哌嗪基]-3-氧丙基]-1(S),4(S)-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-羧酸(-)-1,1-二甲基乙基酯。 第1部分在-78℃向從實施例4獲得的化合物(20.7g,57mmol)在干燥CH2Cl2(320mL)中的溶液中加入3-溴丙酰氯(9.8g,57mmol)和Et3N(5.76g,57mmol)。在-78℃攪拌4小時后，再加入3-溴丙酰氯(0.5ml,4.96mmol)和Et3N(0.5mL,4mmol)。一部分物質(zhì)(40mL)用CH2Cl2稀釋進行后處理，并用水洗滌，如實施例4中描述的，得到3-溴丙酰胺中間體A(如上所示)。FAB MS[M+1]+498.9。
第2部分將上述反應(yīng)溶液剩余部分蒸發(fā)，不用水洗滌，得到棕色固體(25g,50.5mmole)，將其溶解于純EtOH(200mL)并冷卻至0℃。向該冷溶液中加入(1S,4S)-N-t-Boc-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]-庚烷(9.0g,45.5mmol)和Et3N(4.1g,40.4mmol)。將溶液在RT攪拌過夜。反應(yīng)完成后，蒸除乙醇并將剩余物再溶解于CH2Cl2(500mL)，用鹽水洗滌(300mL,3x)，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到褐色粗產(chǎn)物(30g)，將粗產(chǎn)物用閃式硅膠(400g)色譜純化，用3％(1∶9)(NH4OH∶MeOH)/97％CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物為灰白色固體(15.5g,25.1mmol,55％),m.p.78-82℃:FABMass[M+1]+35cl 615.1,[α]D22℃=51.1°(MeOH)。
實施例11(-)-1-[3-[(1S),4(S)-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-1-氧丙基]-2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲?；?哌嗪鹽酸鹽 在室溫下，向從實施例10獲得的化合物(14.5g,23.55mmol)在CH2Cl2(25mL)的溶液中加入4M HCl-二噁烷(58.8mL,235.2mmol)溶液。將混合物在RT攪拌2小時，蒸除過量的酸和溶劑，得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體(15.5g),m.p.60-64℃；FAB MS[M+1]+35cl515.2,[α]D22℃=34.4°(MeOH)。
實施例12(-)-N-[4-[[5-[3-[2-(R)-(3,4-二氯苯基-4-(3,5-二甲基苯甲?；鵠-1-哌嗪基]-3-氧丙基]-(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基]甲基-2-噻唑基]]乙酰胺(對映體B) 在室溫及N2條件下，將實施例11中制備的手性中間體(200mg,0.34mmol),2-乙酰氨基-4-氯甲基噻唑(64.8mg,10.34mmol)，和Hünig′s堿(1.088mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液攪拌24小時。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(200mL)稀釋，用鹽水洗滌，分出有機層，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。用閃式梯度硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物2為白色固體。m.p.105-110℃；FAB MS[M+1]+35cl 669.0；[α]D24.7℃=23.4°(MeOH)。
實施例13(-)-N-[4-[[5-[3-[2-(R)-(3,4)-二氯苯基-4-(3,5-二甲基苯甲?；?-1-哌嗪基]-3-氧丙基]-(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基]甲基]苯基]乙酰胺(對映體B) 按照實施例12中描述的類似方法，使用實施例11中的手性中間體和4-乙酰氨基-芐基氯，在Hünig′s堿存在下，在CH2Cl2中，用閃式梯度硅膠色譜純化后得到標(biāo)題化合物2為白色固體，m.p.101-106℃；FAB MS[M+1]+35cl 662.1；[α]D23.3℃=-27.3°(MeOH)。
實施例14(-)-2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[1-氧-3-[5-(2-噻吩甲基)-1-(S),4(S)-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]-庚烷-2-基]丙基]哌嗪(對映體B) 在氮氣氛圍下，室溫，將從實施例11獲得的化合物(0.206g,0.35mmol)在CF3CH2OH(3mL),Hünig′s堿(113mg,0.87mmol)和2-噻吩醛(44mg,0.39mmol)的混合物攪拌過夜。蒸除CF3CH2OH后，將剩余物溶解于CH3Cl2(50mL)中，并用飽和NaHCO3溶液(30mL,2x)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮得到淡棕色固體(0.26g)。將產(chǎn)物用閃式硅膠色譜純化(50g硅膠)，用5％[(1∶9)NH4OH-MeOH)]/95％CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體(100mg,0.163mmol；47％),m.p.70-72℃；HR MS[M+1]+C32H37SN4O2Cl2的計算值為611.2014；實測值611.2011；[α]D22.5℃=-20.8°(MeOH)。
實施例152-(R)-(3,4-二氯苯基-4-(3,5-二甲基苯甲?；鵠-1-[3-[5-(1H-吡咯-2-基)甲基]-(1S,4S)-2.5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-1-氧丙基]哌嗪(對映體B) 使用實施例11的手性中間體，按照實施例14中描述的類似方法，得到標(biāo)題化合物2，用閃式硅膠色譜純化后為白色固體，m.p.81-83℃；FAB MS[M+1]+35Cl 594.1。
實施例162-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[1-氧-3-[5-(3-噻吩基甲基)-1-(S),4(S)-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]-庚烷-2-基]丙基]哌嗪(對映體B) 使用3-噻吩醛代替2-噻吩醛，按照實施例14中描述的類似方法，得到標(biāo)題化合物，用閃式色譜純化后為白色固體，m.p.63-65℃，F(xiàn)AB MS[M+1]+35Cl 611.3。
實施例17按照實施例12或?qū)嵤├?4中描述的方法，使用適當(dāng)?shù)脑噭┐嫫S基溴，制備出(-)-1-[3-[(1S),4(S)-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]-庚烷-2-基)-1-氧丙基]-2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲?；?哌嗪鹽酸鹽(從實施例11獲得)的一系列衍生物，為純的對映體。
實施例18使用平行合成(即，不需純化)，按照實施例12和實施例14中描述的方法，但使用適當(dāng)?shù)腨型試劑，制備得到(-)-1-[3-[1(S),4(S)-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-1-氧丙基]-2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲?；?哌嗪鹽酸鹽(從實施例11獲得)的一系列衍生物。
實施例193-氧-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸1,1-二甲基乙基酯 向N-芐基-2(S),6(S)-氮雜雙環(huán)[3.2.1]庚-3-酮(10g,46.5mmol)在EtOAc(120mL)的溶液中加入t-BOC(酸酐(12.2g,56mmol)和Pd(OH)2(2g),將混合物在TR 48.5psi氫壓下氫化過夜。反應(yīng)完成后，濾除催化劑，濾液用飽和NaHCO2溶液(100mL,2x)，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物為油狀物(12g)，F(xiàn)AB MS[M+1]+226。
實施例20
3-[(苯基甲基)氨基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸1,1-二甲基乙基酯(舛型和內(nèi)型產(chǎn)物) 向?qū)嵤├?9獲得的化合物(10g,44.4mmol)在CF3CH2OH(50mL)中的溶液中加入芐胺(4.8g,44.4mmol)和NaBH3CN(5.7g,62.84mmol)。將混合物在RT攪拌20小時。反應(yīng)完成后，除去溶劑，并將剩余物溶于EtOAc(200mL)，用飽和NaHCO3溶液(150mL,2x)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮得到油狀物。將粗產(chǎn)物用閃式硅膠(300g)色譜純化，用2％[(NH4OH∶MeOH)(1∶9)]/98％CH2Cl2洗脫，得到內(nèi)型產(chǎn)物(3.6g,11.73mmol,25.6％)，為白色固體，F(xiàn)AB MS[M+1]+314.4和外型產(chǎn)物(3.6g,11.73mmol,25.6％)為澄清油狀物，F(xiàn)AB,MS[M+1]+313.3。
實施例213-內(nèi)型-氨基-8氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸1,1-二甲基乙基酯 將從實施例20得到的內(nèi)型化合物(3.6g,11.3mmol)溶于MeOH(100mL)中并向其中加入Pd(OH)2-C(0.76g)。將混合物在45psi室溫氫化2天。再加入Pd(OH)2-C(0.76g)，并再在45psi氫解一天。反應(yīng)完成后，將催化劑濾除，濃縮濾液得到油狀物，將其在閃式梯度硅膠(150g)上純化，用5％[(NH4OH∶MeOH)(1∶9)]/95％CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物為固體(1.9g,8.39mmol,74％),FAB MS[M+1]+227.1。
實施例223[[2-[2-(R)-(3,4-二氯苯基)-2-氧乙基]內(nèi)型-氨基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸1,1-二甲基乙基酯。 向從實施例5得到的乙酰基溴衍生物(1.33g,2.75mmol)在CH2Cl2(2mL)和從實施例21得到的內(nèi)型化合物(0.75g,3,3mmol)的溶液中，加入Hünig′s堿(0.13g,2.75mmol)將混合物在RT攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(100mL)稀釋，并用水(50mL,3x)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮得到黃色固體(1.9g)。將粗產(chǎn)物用閃式硅膠色譜(100g)純化，用3.5％[(1∶9)(NH4OH∶MeOH)]/96.5％MeOH洗脫，得到標(biāo)題化合物為灰白色固體(1.5g,2.38mmol,87％),m.p.98-100℃,FAB MS[M+1]+35Cl 629.3。
實施例232-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基]內(nèi)型-氨基]乙?；鵠哌嗪鹽酸鹽 向從實施例22獲得的化合物(1.46g,2.35mol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入4M HCl/二噁烷(10mL,40mmol)。將混合物在RT攪拌1小時。蒸除溶劑和過量的Hcl，定量得到標(biāo)題化合物為白色固體。FAB MS[M+1]+35Cl 529.4。
實施例24
2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲?；?-1-[[[8-(苯基甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基]內(nèi)型-氨基]乙?；鵠哌嗪 按照實施例12中描述的類似方法，但使用實施例23中制備的化合物代替從實施例11獲得的產(chǎn)物，并使用芐基溴代替2-乙酰氨基-4-氯-甲基噻唑，用硅膠純化后，得到標(biāo)題化合物為白色固體。m.p.82-84℃；HR MS[M+H]+C35H41N4O2Cl2的計算值為619.2607；實測值為619.2594。
實施例252-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲?；?-1-[[[8-(2-噻吩基-甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基]內(nèi)型-氨基]乙?；鵠哌嗪。 按照實施例14中描述的類似方法，但使用實施例23中制備的產(chǎn)物代替實施例11制備的產(chǎn)物，用硅膠純化后，得到標(biāo)題化合物為白色固體，m.p.82-84℃；FAB MS[M+1]+35Cl 625.3。
實施例262-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲?；?-1-[[[8-(3-吡啶基-甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基]內(nèi)型-氨基]乙?；鵠哌嗪 按照實施例12中描述的類似方法，但使用實施例23的產(chǎn)物代替實施例11的產(chǎn)物，并用3-吡啶甲基氯代替2-乙酰氨基-4-氯-甲基噻唑，用硅膠純化后得到淡棕色固體標(biāo)題化合物。m.p.81-83℃；FABMS[M+1]+35Cl 620.5。
實施例273-外型-氨基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸1,1-二甲基乙基酯。 按照實施例21中描述的方法，但使用從實施例20得到的外型產(chǎn)物代替從實施例20得到的內(nèi)型產(chǎn)物，并在氫解過程中加入HCl(0.5當(dāng)量)，制備得到標(biāo)題化合物的HCl鹽。FAB MS[M+1]+227.0。
實施例283-[[2-[2-(R)-(3,4-二氯苯基)-2-氧乙基]外型-氨基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸1,1-二甲基乙基酯 按照實施例22中描述的類似方法，但使用從實施例27獲得的化合物代替實施例21的內(nèi)型產(chǎn)物，制備得到標(biāo)題化合物。FAB MS[M+1]+35Cl 629.2。
實施例292-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲?；?-1-[[[8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基]外型-氨基]乙酰基]哌嗪鹽酸鹽 按照實施例23中描述的類似方法，但使用從實施例28得到的化合物代替實施例22的內(nèi)型產(chǎn)物制備得到標(biāo)題化合物。FAB MS[M+1]+35Cl 529.3。
實施例302-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲?；?-1-[[[8-(苯基甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基]外型-氨基]乙?；鵠哌嗪 按照實施例24中描述的類似方法，但使用實施例29中得到的外型產(chǎn)物代替實施例23的內(nèi)型產(chǎn)物，制備得到標(biāo)題化合物。m.p.61-63℃；FAB MS[M+1]+35Cl 619.5。
實施例312-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲?；?-1-[[[8-(2-噻吩基甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基]外型-氨基]乙酰基]哌嗪 按照實施例14中描述的類似方法，但使用實施例29中制備得到的外型產(chǎn)物代替從實施例23得到的內(nèi)型產(chǎn)物制備得到標(biāo)題化合物。m.p.62-64℃；FAB MS[M+1]+35Cl 625.4。
實施例32N-(4-[[外型-3-[[2-[2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲?；?-1-哌嗪基]-2-氧乙基]氨基]-8-氮雜[3.2.1]辛烷-8-基]-甲基]苯基]乙酰胺 按照實施例24中描述的類似方法，但使用4-乙酰氨基芐基氯代替芐基溴，并用實施例29中的外型產(chǎn)物代替實施例23的內(nèi)型產(chǎn)物，制備得到標(biāo)題化合物。m.p.113-115℃；FAB MS[M+1]+35Cl 676.4。
實施例33N-[4-[[內(nèi)型-3-[[2-[2(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲?；?-1-哌嗪基]-2-氧乙基]氨基]-8-氮雜[3.2.1]辛烷-8-基]-甲基]苯基]乙酰胺 使用4-乙酰氨基芐基氯代替芐基溴，按照實施例24中描述的類似方法制備得到標(biāo)題化合物。M.P.114-116℃；FAB MS[M+1]+35Cl676.4。
實施例343-[[內(nèi)型-3-[[2-[2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧乙基]氨基]-8-氮雜[3.2.1]辛烷-8-基]甲基]苯甲酰胺 使用3-氯甲基苯基酰胺代替芐基溴，按照實施例24中描述的類似方法制備得到標(biāo)題化合物。M.P.106-108℃；FAB MS[M+1]+35Cl662.0。
實施例35使用下面適當(dāng)?shù)腨型試劑，按照實施例31或?qū)嵤├?2中描述的類似方法，制備得到2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基-苯甲酰基)-1-[[[8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基]外型-氨基]乙?；鵠哌嗪鹽酸鹽(實施例29)的一系列衍生物，為純對映體。 實施例36使用下面適當(dāng)?shù)腨型試劑，按照實施例31或?qū)嵤├?2中描述的類似方法，制備得到2-(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,5-二甲基苯甲?；?-1-[[[8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基]內(nèi)型-氨基]乙?；鵠哌嗪鹽酸鹽(實施例23)的一系列衍生物，為純對映體。 實施例372(R)-(3,4-二氯苯基)-4-[(4-氟-1-萘基)羰基]-1-[1-氧-3-[5-(苯基甲基)-1(S),4(S)-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基]丙基]哌嗪步驟13((1S,4S)-N-芐基-2,5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基]丙酸 將(1S,4S)-N-芐基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷。2HBr(5g)懸浮于25mL CH2Cl2中并在N2下攪拌。向其中加入稍微過量的(5.53g；3當(dāng)量)Hiinig's堿．過了很短的時間，懸浮固體被溶解。將約10％過量的3一溴丙酸甲酯(2.7g)攪拌0.25小時后，將其用約10分鐘的時間滴加入上述溶液．將溶液在RT攪拌過夜。將分離的產(chǎn)物用H2O(2x)洗滌，然后用飽和NaCl水溶液洗滌．分出有機層，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)得到灰黃色油狀物。將其溶于1N HCl(約50mL)中并放置過夜。發(fā)生了少量水解．因此將溶液在減壓下蒸除大部分水進一步濃縮。將所得溶液在RT放置2.5天。減壓蒸除剩余的水，得到步驟1的標(biāo)題化合物的2HCl鹽，玻璃狀。該產(chǎn)品可直接用于下一步反應(yīng)。步驟2-4 步驟2在氮氣氛圍下，-78℃，用3小時的時間向(+,-)-2-(3,4-二氯苯基)哌嗪(20g,86,53mmol)在CH3OH(900ml)的冷溶液中，滴加入t·Boc酸酐(19.47g,86.53mmol)在CH3OH(263ml)中的溶液。將該溶液緩慢升溫至RT過夜。反應(yīng)完成后，將溶劑蒸發(fā)，剩余物在真空干燥過夜，得到(A)(28g)為白色固體。FAB Mass[M+1]+35Cl331.2。
將從步驟1得到的產(chǎn)物(1g)和(A)(1g)懸浮于CH2Cl2(5ml)中得到白色漿液。加入Et3N(1g,3當(dāng)量)并同時加入4ml CH2Cl2。將混合物在N2條件下室溫攪拌1.75小時，然后在冰浴中冷卻。2小時后，用約10分鐘的時間加入BOP-Cl(0.85g)在(CH2Cl2(3ml)中的溶液。攪拌0.5小時后，除去冰浴，使反應(yīng)在RT進行。4天后，分離出(B)，并用閃式硅膠色譜純化，用CH2Cl2/5％在CH3OH中的2M NH3溶液作為洗脫劑。FAB-MS顯示主峰在m/z=573，與35Cl2分子的[M+1]+理論值一致。
步驟3將(B)溶于5ml CH2Cl2，將溶液在冰浴中冷卻并向其中加入5ml在二噁烷中的4M HCl。10分鐘后，除去冰?。狗磻?yīng)在RT進行4小時。蒸除試劑和溶劑，將產(chǎn)物在真空貯存過夜。
步驟4將步驟3的產(chǎn)物和4-氟-1-萘酸在與實施例12中描述的基本相同的條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。使用二嗯烷中的4M HCl和IPA作為共溶劑將其轉(zhuǎn)化為它的2HCl鹽。產(chǎn)物為褐色固體。m.p.199-201℃(分解)；FAB-MSm/z 645．2與C36H35N4O235Cl2F的(M+1)+值一致。
使用類似的方法，也可制備下列化合物 實施例38使用實施例12-14和37中描述的類似方法制備得到下列化合物
權(quán)利要求
1．選自下組的化合物 其中Y選自下列基團 下面通式化合物 其中Y選自下列基團 其中Y是苯基；或其對映體，非對映異構(gòu)體，內(nèi)型，外型R或S型，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2．下列通式的權(quán)利要求1化合物 其中Y選自 或下面通式化合物 其中Y選自下列基團
3．選自下列的化合物 其中Ar’選自下列基團 或其對映體，非對映異構(gòu)體，內(nèi)型，外型R，或S型，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4．權(quán)利要求3的化合物，其中Ar’選自下列基團
5．選自下組的權(quán)利要求1化合物 下面通式化合物 其中Y選自 下面通式化合物 其中Y選自下列基團 下面通式化合物 其中Ar’選自下列基團 和下面通式化合物 其中Ar1,y,Re,Rf,n3和R6具有下表定義
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的神經(jīng)激肽拮抗劑,其中Z,R
文檔編號A61P11/00GK1305481SQ99802156
公開日2001年7月25日 申請日期1999年1月11日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月14日
發(fā)明者H·J·蘇, N·Y·施, D·J·布利欣, X·陳, J·J·皮溫斯基, K·D·麥科米克 申請人:先靈公司