專利名稱：崩解劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及加入藥品和保健食品等領(lǐng)域應(yīng)用的固體組合物的崩解劑。
如果藥物組合物崩解性能較差，藥物活性成分在消化器官中的溶出就不令人滿意，并降低所述成分的吸收性能。為了增強(qiáng)所述組合物的崩解性能，可將一種水溶脹性崩解劑加入所述組合物。廣泛應(yīng)用的水溶脹性崩解劑的實(shí)例包括低取代度羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素、和羧甲纖維素鈣。
該水溶脹性崩解劑是水不溶性的，但當(dāng)這類物質(zhì)吸濕或與水接觸后，其體積會(huì)增加。因此，為了將這類物質(zhì)加入固體組合物例如片劑，設(shè)計(jì)組合物時(shí)必須考慮到由于吸濕導(dǎo)致片劑硬度的降低或組合物體積的增加。特別是在薄膜包衣片劑和糖衣片劑情況下，如果包衣前將水溶脹性崩解劑加入組合物，片劑可能隨時(shí)間延續(xù)不斷吸濕，導(dǎo)致薄膜包衣層或糖衣層破裂或損壞。還有，纖維素是一種纖維狀物質(zhì)，具有相對(duì)較大的顆粒尺寸。因此，含纖維素組合物的缺點(diǎn)在于它給藥后常會(huì)在口腔中出現(xiàn)砂礫感，導(dǎo)致口服給藥的不良感覺。在口腔中快速崩解或溶解的粉末、顆粒、或成形產(chǎn)品中，纖維素尤其表現(xiàn)該不良作用。
為了改善固體組合物的崩解性能，通常向其中加入上述水溶脹性崩解劑。另一種已知的改善崩解性能的方法是加入表面活性劑，其增強(qiáng)組合物對(duì)水的親和力(即，改善組合物的潤(rùn)濕性能)。然而，表面活性劑可能會(huì)帶來安全性方面的問題，因此是并不優(yōu)選的添加劑。
根據(jù)上面的描述，本發(fā)明的目的在于提供一種新崩解劑，其避免了上述缺陷，并且它可以替代由于吸濕導(dǎo)致隨時(shí)間延長(zhǎng)逐步破壞含有其的固體組合物穩(wěn)定性的水溶脹性崩解劑。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明人進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)了一種室溫下為固體，37℃水溶解性為30wt.％或更高的物質(zhì)，該物質(zhì)的飽和水溶液在37℃的粘度為50mPa·s或更低，其可以用作一種新崩解劑。在該發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供了一種崩解劑，其含有室溫下為固體，37℃水溶解性為30wt.％或更高的物質(zhì)，該物質(zhì)飽和水溶液在37℃的粘度為50mPa·s或更低，以及包含該崩解劑的固體組合物。
最佳實(shí)施方式術(shù)語“本發(fā)明的崩解劑”指這樣一種崩解劑，其含有室溫下為固體，37℃水溶解性為30wt.％或更高的物質(zhì)，該物質(zhì)飽和水溶液在37℃的粘度為50mPa·s或更低。本發(fā)明用到的術(shù)語“室溫”指溫度為1-30℃。本發(fā)明的崩解劑優(yōu)選在30℃為固體。
當(dāng)本發(fā)明的崩解劑加入固體組合物，水分進(jìn)入組合物的滲透性增強(qiáng)了，因?yàn)楸景l(fā)明的崩解劑具有高水溶性，在水中具有高速溶解速率，并且這種物質(zhì)的飽和水溶液粘度低。認(rèn)為固體組合物隨著崩解劑的溶解而崩解和溶解。另外，該固體組合物隨時(shí)間的推進(jìn)是穩(wěn)定的，因?yàn)楫?dāng)組合物吸濕或接觸水后，組合物的體積不會(huì)增加。
本發(fā)明崩解劑的實(shí)例包括赤蘚糖醇、海藻糖、木糖醇、麥芽糖、乙酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸鈉、和磷酸氫二鉀。其中，赤蘚糖醇、海藻糖、木糖醇、和麥芽糖是優(yōu)選的。這些崩解劑可以單獨(dú)使用，或兩種或多種組合使用。
赤蘚糖醇是一種葡萄糖發(fā)酵甜味劑，為四價(jià)糖醇，熔點(diǎn)為119℃的白色結(jié)晶粉末，易溶于水。赤蘚糖醇的熔解熱為-42.9cal/g，表現(xiàn)冰涼感覺，不吸濕。赤蘚糖醇是一種甜度為蔗糖70-80％的甜味劑。海藻糖(α、α-海藻糖)是熔點(diǎn)為97℃的白色結(jié)晶粉末，易溶于水，不吸濕(二水合物結(jié)晶)，是一種甜度約為蔗糖45％的甜味劑。木糖醇是五價(jià)糖醇，熔點(diǎn)為93-95℃的白色結(jié)晶粉末。木糖醇非常易溶于水，熔解熱為-35cal/g，表現(xiàn)冰涼感覺，輕度吸濕，是一種甜度等同于蔗糖的甜味劑。麥芽糖是由兩個(gè)葡萄糖分子構(gòu)成的二糖，為白色結(jié)晶粉末。無水麥芽糖(maltoseanhydride)和麥芽糖水合物的熔點(diǎn)分別為155℃或更高和120-130℃。麥芽糖易溶于水，是一種甜度約為蔗糖33％的甜味劑。
加入固體組合物的本發(fā)明崩解劑的量約為組合物總重量的5-99wt.％，優(yōu)選10-99wt.％，更優(yōu)選20-99wt.％。如果該量低于5wt.％，該類物質(zhì)改善組合物崩解或溶解的作用就不充分，導(dǎo)致組合物崩解性和溶解性較差。
赤蘚糖醇、海藻糖、木糖醇、和麥芽糖可以用作賦形劑，因此，甚至當(dāng)它們大量加入固體組合物，也不會(huì)在組合物中引起什么問題。固體組合物中含有的這類物質(zhì)的量越大，這類物質(zhì)改善組合物崩解或溶解的作用越強(qiáng)。但是，如果加入片劑的是赤蘚糖醇，赤蘚糖醇的量應(yīng)約為80wt.％或更低，因?yàn)槿绻罅砍嗵\糖醇加入片劑，片劑的可塑性會(huì)變差，其導(dǎo)致片劑硬度降低。
本發(fā)明的崩解劑表現(xiàn)改善固體組合物崩解性和溶解性的作用。尤其是該類物質(zhì)適用于改善粗薄膜包衣片或糖衣片的崩解性。例如，赤蘚糖醇不具有吸濕性或溶脹性，因此甚至當(dāng)粗薄膜包衣片或糖衣片中加入大量赤蘚糖醇，片劑不會(huì)由于隨時(shí)間延續(xù)的吸濕而破裂或損壞。如果赤蘚糖醇與常規(guī)使用的水溶脹性崩解劑例如低取代羥丙基纖維素一起加入固體組合物，該類常規(guī)水溶脹性崩解劑的量可以降低。因此，組合物的大小可以減小。
本發(fā)明的崩解劑加入在口腔中迅速崩解或溶解的粉末劑、顆粒劑、咀嚼片、或成形產(chǎn)品是有效的。也就是說，本發(fā)明的崩解劑與常規(guī)使用的纖維素例如低取代羥丙基纖維素不同，其不是一種纖維狀物質(zhì)，因此含有該類物質(zhì)的固體組合物在口腔中不會(huì)表現(xiàn)砂礫感。另外，組合物在口腔中迅速溶解，并且組合物口服給藥可提供良好口感。
在本發(fā)明中，固體組合物的劑型(product shape)沒有特別限制。劑型的例子包括片劑、錠劑、膠囊、顆粒劑、粉劑、和丸劑。片劑的例子包括在口腔中溶解和崩解以及不需要水的輔助即可口服給藥的咀嚼片、泡騰片、和成形產(chǎn)品。顆粒劑和粉劑的例子包括服用后溶解的干糖漿和在口腔中溶解和崩解且不需要水的輔助即可口服的顆粒劑。
本發(fā)明的崩解劑可以加入藥品和保健食品。對(duì)于藥品和保健食品中含有的根據(jù)目的的藥物活性成分和營(yíng)養(yǎng)成分的種類沒有特別限制。這些成分可以為任何形式，例如粉末、結(jié)晶、油、或溶液。
藥品和保健食品中含有的成分的例子包括維生素A、維生素B1(例如鹽酸硫胺)、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素C(例如抗壞血酸、抗壞血酸鈉)、維生素D、維生素E、煙酰胺、泛酸鈣、雙泛酰硫乙胺、ε-氨基己酸、止血環(huán)酸、γ-氨基丁酸、氯化三甲胺丁酸甲酯、鹽酸普魯卡因胺、酒石酸阿利馬嗪、異煙肼、鹽酸匹西卡地、鹽酸噻氯匹定、馬來酸桂哌齊特、安乃近、乙酰水楊酸、對(duì)乙酰氨基酚、乙柳酰胺、布洛芬、酮洛芬、消炎痛、甲氰咪胍、法莫替丁、咖啡因、氧氟沙星、左氧氟沙星、萘啶酸、卡維地洛、磺胺地索辛、利血平、鹽酸洛非帕明、馬洛替酯、氯苯氨丁酸、丙丁酚、磺胺間甲氧嘧啶、左旋多巴、替米哌隆、鹽酸西曲酸酯、三羥苯丙酮、布屈嗪、奧昔哌汀、和依匹唑。藥物活性成分和營(yíng)養(yǎng)成分可以單獨(dú)或者兩種或多種組合加入固體組合物。
含有本發(fā)明崩解劑的固體組合物中可以進(jìn)一步加入一般使用的各種組合物添加劑，只要該添加劑不妨礙崩解劑的效果(例如，縮短崩解時(shí)間、增強(qiáng)隨時(shí)間延續(xù)的穩(wěn)定性)。組合物添加劑的例子包括賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、增甜劑(sweetener)、和甜味劑(sweeteningagent)。下面將描述這些添加劑的具體例子。
賦形劑的例子包括水溶性賦形劑，例如乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、粉末狀氫化麥芽糖淀粉漿、和氫化乳糖，以及水不溶性賦形劑例如玉米淀粉、土豆淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)無水硅酸、干氫氧化鋁凝膠、硅酸鎂鋁、硅酸鈣、合成硅酸鋁、合成水滑石、水合二氧化硅、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鈣、和磷酸氫鈣。
崩解劑的例子包括淀粉例如部分預(yù)膠質(zhì)化淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉鈉；纖維素例如結(jié)晶纖維素、粉末纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素、羧甲纖維素鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、和羧甲基乙基纖維素；聚合物例如褐藻酸、瓜爾膠、酪蛋白甲酰胺、果膠、離子交換樹脂、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；和無機(jī)物質(zhì)例如斑脫土(膠狀水合硅酸鋁)和蜂膠(硅酸鎂和硅酸鋁的混合物)。
粘合劑的例子包括甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、和聚乙烯吡咯烷酮。
潤(rùn)滑劑的例子包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、和脂肪酸的蔗糖酯。
著色劑的例子包括食物黃5號(hào)、食物染料紅2號(hào)、食物染料藍(lán)2號(hào)、食物色淀染料、黃色氧化鐵、和氧化鈦。
增甜劑的例子包括天冬甜素、Stevia、sormatin、糖精鈉、和甘草亭酸二鉀。
甜味劑的例子包括L-薄荷醇、樟腦、胡椒薄荷、L-谷氨酸鈉、肌苷酸二鈉、和氯化鎂。
這些組合物添加劑可以在制備固體組合物過程中的適當(dāng)工藝中合適地加入其中。
含有本發(fā)明崩解劑的固體組合物可以按照制備固體組合物的已知方法制備?？梢詰?yīng)用的造粒法的例子包括流化床造粒、振搖造粒、振搖流化床造粒、擠出造粒、噴霧造粒、和粉碎造粒。
接下來將描述利用流化床造粒法制備固體組合物的實(shí)例過程。
將赤蘚糖醇和，如果需要，例如乳糖和玉米淀粉等賦形劑加入藥物活性成分和/或營(yíng)養(yǎng)成分，利用例如羥丙基纖維素或聚乙烯醇等粘合劑水溶液通過流化床干燥造粒機(jī)使得到的混合物成粒。如果需要，向顆粒中加入例如天冬甜素等增甜劑，通過混合機(jī)混合以制備顆粒、粉末、或微細(xì)顆粒。順便說一句，可以向由此制粒的產(chǎn)品中加入需要量的潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂或滑石粉，混合后，利用壓片機(jī)將得到的混合物壓制成片，制備片劑或咀嚼片。
為了更詳細(xì)地描述本發(fā)明而進(jìn)行下列試驗(yàn)。(1)水溶性測(cè)量在37℃制備樣品的飽和水溶液，利用膜濾器過濾得到的溶液。準(zhǔn)確稱重預(yù)定體積的濾液，利用冷凍干燥法干燥，從而得到水含量。在由此得到的水含量基礎(chǔ)上計(jì)算水溶解性。(2)飽和水溶液粘度的測(cè)定在37℃制備樣品的飽和水溶液，利用膜濾器過濾得到的溶液。利用B-型粘度計(jì)測(cè)定得到濾液在37℃的粘度。(3)片劑的硬度利用片劑硬度測(cè)試儀(Schleuniger片劑硬度測(cè)試儀，F(xiàn)reundIndustrial Co.Ltd.生產(chǎn))測(cè)定片劑徑向硬度。對(duì)五個(gè)樣品片進(jìn)行了測(cè)定，均值如下表所示。(4)崩解測(cè)試按照日本藥典(第13版)中規(guī)定的片劑崩解測(cè)試法，利用崩解測(cè)試儀(Toyama Sangyo生產(chǎn))而沒有用圓盤對(duì)六個(gè)樣品片進(jìn)行了測(cè)定。均值如下表所示。(5)口腔中的崩解測(cè)試對(duì)三位健康成人測(cè)試了片劑在口腔中由唾液完全崩解所需要的時(shí)間(無水的輔助)。(6)壓片壓力測(cè)定了樣品片生產(chǎn)過程中的壓片壓力，每個(gè)樣品片每次沖壓的平均壓片壓力(kg/沖壓)在下表中顯示。(7)吸溫造成的重量增加吸濕前和后對(duì)樣品片稱重，計(jì)算片劑重量因吸濕所致的積增加(％)。(8)體積增加的百分?jǐn)?shù)吸濕前后測(cè)量樣品片的體積，并計(jì)算片劑體積增加的百分?jǐn)?shù)(％)。測(cè)試?yán)?在測(cè)試?yán)?中，于37℃測(cè)定赤蘚糖醇、海藻糖、木糖醇、麥芽糖、乙酸鉀、乙酸鈉、或檸檬酸鈉飽和水溶液的水溶性和這些化合物飽和水溶液的粘度。在參照例1中，按照與測(cè)試?yán)?同樣的方式測(cè)定乳糖、D-甘露醇、D-山梨醇、氫化麥芽糖淀粉漿、氫化乳糖、葡萄糖、或蔗糖飽和水溶液的水溶性和這些化合物飽和水溶液的粘度。結(jié)果在表1中顯示。表1

表注)*1由于水溶性很高，很難制備飽和水溶液。測(cè)試?yán)?在測(cè)試?yán)?中，將赤蘚糖醇和海藻糖(水合結(jié)晶型，HayashibaraShoji Inc.的產(chǎn)品)以及木糖醇和麥芽糖(無水結(jié)晶型，Nihon ShokuhinKako Co.Ltd.的產(chǎn)品)在溫度25℃、相對(duì)濕度75％條件下儲(chǔ)藏7天。然后，分別測(cè)定它們吸濕造成的重量增加(％)。在參照例2中，按照測(cè)試?yán)?相同的方式測(cè)定玉米淀粉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素、羧甲纖維素鈣、和羧甲纖維素鈉吸濕造成的重量增加(％)。這些化合物在80℃的干燥器中干燥1小時(shí)后，用作樣品。表2

如表2所示，赤蘚糖醇、海藻糖、木糖醇、和麥芽糖幾乎不吸濕，而參照例2中的水溶脹性崩解劑，即低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素、羧甲纖維素鈣、和羧甲纖維素鈉吸濕，由于吸濕導(dǎo)致重量增加10-20％。
如表12所示，實(shí)施例8和9片劑的崩解時(shí)間與加入水溶脹性崩解劑—交聯(lián)羧甲纖維素鈉的比較例6的片劑所需的崩解時(shí)間相同或較之縮短。如表13所示，實(shí)施例8和9的片劑比比較例6的片劑表現(xiàn)更優(yōu)越的穩(wěn)定性。也就是說，對(duì)于實(shí)施例8和9的片劑，硬度的降低、吸濕所致重量的增加、以及體積增加百分率較比較例6的小。對(duì)于實(shí)施例8和9的片劑，體積輕微增加不是由不吸濕的赤蘚糖醇和海藻糖造成，而是由加入片劑的吸濕的玉米淀粉造成。
工業(yè)實(shí)用性含本發(fā)明崩解劑的固體組合物的崩解時(shí)間與含常規(guī)使用的水溶脹性崩解劑的組合物的崩解時(shí)間相當(dāng)或較之縮短。本發(fā)明的崩解劑不表現(xiàn)溶脹性，因此不會(huì)觀察到隨時(shí)間延續(xù)這類物質(zhì)的體積增加。尤其是，如果薄膜包衣或糖衣片中加入這類物質(zhì)，即可增強(qiáng)片劑的時(shí)間穩(wěn)定性。如果將本發(fā)明的崩解劑加入口腔中迅速崩解或溶解的粉劑、顆粒劑、咀嚼片、或成形產(chǎn)品，該含有這類物質(zhì)的固體組合物口服給藥后可以表現(xiàn)良好口感，因?yàn)樗鼋M合物在口腔中不會(huì)表現(xiàn)砂礫感，并且所述組合物在口腔中溶解迅速。含有本發(fā)明崩解劑的固體組合物不需要包括多步步驟的復(fù)雜生產(chǎn)過程。即，所述組合物可以通過一般生產(chǎn)方法制備，從而導(dǎo)致低消耗和高產(chǎn)率。
權(quán)利要求
1.一種崩解劑，包括室溫下為固體，37℃下的水溶性為30wt.％或更高的物質(zhì)，該物質(zhì)37℃下的飽和水溶液的粘度為50mPa.s或更低。
2.一種崩解劑，含有一種或多種選自赤蘚糖醇、海藻糖、木糖醇、和麥芽糖的物質(zhì)。
3.一種固體組合物，含有權(quán)利要求1或2所述的崩解劑。
4.一種固體組合物，含有包括室溫下為固體，37℃下的水溶性為30wt.％或更高的物質(zhì)的崩解劑，該物質(zhì)37℃下的飽和水溶液的粘度為50mPa.s或更低，其中崩解劑的量占固體組合物總量的5-99wt.％。
5.一種固體組合物，含有包括一種或多種選自赤蘚糖醇、海藻糖、木糖醇、和麥芽糖的物質(zhì)的崩解劑，其中崩解劑的量占固體組合物總量的5-99wt.％。
全文摘要
一種崩解劑,包括一種在室溫下為固體且在37℃下的水溶解度為30wt.%或更高的物質(zhì),并且其水溶液在37℃下的粘度為50mPa.s或更低。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1288386SQ9980217
公開日2001年3月21日 申請(qǐng)日期1999年1月13日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月14日
發(fā)明者村上敏男, 井紀(jì)孝, 櫻井裕之 申請(qǐng)人:第一制藥株式會(huì)社