專利名稱：使用一種神經(jīng)肽y5r(npy5r)拮抗劑治療癌癥的方法
使用一種神經(jīng)肽Y5R(NPY5R)拮抗劑治療癌癥的方法相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2008年3月11日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/068,900、2008年5月8日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/126,909、2008年8月28日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?61/190,356、以及2008年11月26日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/118,231的權(quán)益。以上多 個(gè)申請(qǐng)的全部傳授內(nèi)容均通過(guò)引用結(jié)合在此。
背景技術(shù)：
神經(jīng)肽Y (NPY)，一種36個(gè)氨基酸的肽，是一種交感神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)并且是一 種涉及神經(jīng)內(nèi)分泌功能和行為(特別是食物攝入)的幾個(gè)方面的調(diào)節(jié)的有效的促食欲因 子。(Heilig，M.andWiderlov, E.，Crit.Rev.Neurobiol., 9 115(1995))。已經(jīng)表征了五 種類型的NPY受體Y1R、Y2R、Y4R、Y5R以及Y6R。人們認(rèn)為NPY主要通過(guò)它的受 體亞型NPYlR和NPY5R發(fā)揮多種促進(jìn)食欲的功能。已經(jīng)研制出了 NPY的幾種選擇性拮 抗劑或它的受體并作為多種抗肥胖劑進(jìn)行了體內(nèi)試驗(yàn)。然而，設(shè)計(jì)為證明這些拮抗劑在 人類中的臨床療效的多個(gè)臨床試驗(yàn)未顯示臨床上有意義的體重減輕。例如，當(dāng)以顯示出 導(dǎo)致受體飽和的劑量(即，Img/天、5mg/天或25mg/天)給予時(shí)，選擇性NPY5R拮抗 劑MK-0557 (反式-N_[l- (2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _環(huán)己烷h4’甲酰胺)在多個(gè)超重的或肥胖的成人中并未導(dǎo)致臨床上有意義的體重 減輕。(Erondu，N.et al.，Obesity, 15(4) 895-905(2007))。類似地，在極低熱量飲 食誘導(dǎo)的體重減輕之后以MK-0557進(jìn)行處理并未導(dǎo)致臨床上有意義的體重反彈的減少。 (Erondu, N.et al., Obesity, 15 (4) 895-905 (2007))。因此，NPY5R 的拮抗作用并不 是一種用于體重減輕或控制的有效策略。除了它的在促進(jìn)食物攝入和減少能量消耗作用之外，NPY已經(jīng)牽涉入血管形成 和一些腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)中。NPY以一種高度保守的方式跨物種而存在，并且涉及幾種生 理響應(yīng)并牽涉入幾種失調(diào)的病理生理學(xué)。NPY是血管形成的并且促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞的生長(zhǎng)。 NPY的血管形成活性主要是通過(guò)NPYlR和NPY2R介導(dǎo)的。單獨(dú)的NPY5R并不介導(dǎo)血 管形成，但是NPY5R可以作為一種增強(qiáng)劑起作用以增強(qiáng)通過(guò)NPYlR和/或NPY2R介導(dǎo) 的血管形成。(Ruscica，M.etal.，Peptides, 28 426-434(2007) ； Movafagh, S.etal.， FASEB J.，20(11) 1924-1926(2006))。因此，一種選擇性的NPY5R拮抗劑將不會(huì)被預(yù) 期到抑制血管形成或在血管形成介導(dǎo)的疾病的治療中有療效。在多種神經(jīng)嵴衍生的腫瘤中表達(dá)了 NPY和它的同源受體Y1R、Y2R以及Y5R， 然而，它們?cè)谀[瘤生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)中的作用尚未得知。對(duì)于NPY和NPY受體拮抗劑對(duì)神經(jīng) 內(nèi)分泌腫瘤的生長(zhǎng)和血管化的作用的研究在一個(gè)體外研究中已經(jīng)顯示出，一種NPY5R拮 抗劑阻斷了 NPY的促絲裂作用并且減少了活的SK-N_BE(2)成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞的數(shù)量。 相比之下，同樣的NPY5R拮抗劑阻斷了 NPY的促絲裂作用，但是增加了活的SK-N-MC 尤文肉瘤細(xì)胞的數(shù)量，并且在一個(gè)體外研究中顯著增加了活的PC12嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞的數(shù) 量。(Kitlinska，J.etal.，Cancer Res.，65(5) 1719-1728(2005))。這些發(fā)現(xiàn)證明 NPY和它的受體在癌癥中的作用仍有待闡明。 對(duì)于了解NPY5R在癌癥和其他增生性疾病中的作用以及用于治療此類病況的方 法存在著一種需要。發(fā)明概述本發(fā)明提供了使用一種選擇性的NPY5R拮抗劑用于治療在對(duì)其有需要的受試 者中的癌癥的多種方法。如在此所說(shuō)明的，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有化學(xué)式⑴的化合物(例如， 反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3Η)，1’ -環(huán)己 烷h4’甲酰胺)直接誘導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的死亡(例如，凋亡)和/或抑制了腫瘤細(xì)胞的生 長(zhǎng)(例如，增生)。具有化學(xué)式⑴的多種化合物被傳授為具有抗肥胖活性，但是這些化 合物的抗腫瘤活性之前并未獲知。也正如在此所說(shuō)明的，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)給予一種(一種或多種)NPY5R拮抗劑與一種 (一種或多種)化學(xué)治療劑相組合抑制了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。在一些實(shí)施方案中，共同給 予一種NPY5R拮抗劑和一種化學(xué)治療劑在抑制腫瘤生長(zhǎng)中產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)。在一個(gè)具 體的實(shí)施方案中，一種化學(xué)治療劑(例如，200464(也被稱作BI 2536，參見(jiàn)美國(guó)專利號(hào) 6,806,272，國(guó)際申請(qǐng)?zhí)?WO 03/020722A1,以及 Steegmaier M.et al.，Current Biology 17， 316-322(2007)，所有內(nèi)容都通過(guò)引用結(jié)合在此)，或5-氟尿嘧啶(5-FU))和一種NPY5R 拮抗劑可以被共同給予以抑制腫瘤生長(zhǎng)。在本發(fā)明的一種方法中，一種治療有效量的選擇性NPY5R拮抗劑或一種其藥學(xué) 上可接受的鹽被給予一個(gè)對(duì)其有需要的受試者以治療癌癥，該拮抗劑具有化學(xué)式⑴的結(jié) 構(gòu)
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W ICH2^o ⑴一方面，該癌癥是癌、肉瘤、黑色素瘤、纖維肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、橫紋肌肉 瘤、淋巴瘤、髓樣癌、內(nèi)皮癌、上皮癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、皮膚癌、 前列腺癌、腦癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、肺癌或腎癌。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該癌 癥是乳腺癌、肺癌、腦癌、前列腺癌、或結(jié)腸癌。該方法可以進(jìn)一步包括給予一種化學(xué) 治療劑。本發(fā)明還涉及一種治療在對(duì)其有需要的受試者中的癌癥的方法，包括給予該受 試者一個(gè)治療有效量的反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑基|-3-氧代螺[6氮雜異苯并呋 喃-1(3Η)，1’ _環(huán)己烷]_4’甲酰胺、或一種其藥學(xué)上可接受的鹽。一方面，該癌癥是 乳腺癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、或結(jié)腸癌。另一方面，反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡 唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3Η)，1’ -環(huán)己烷]_4’甲酰胺、或一種其藥學(xué)上可接受的鹽直接抑制了一種腫瘤的生長(zhǎng)。該方法可以進(jìn)一步包括給予一種化學(xué)治療劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種誘導(dǎo)腫瘤死亡(例如，凋亡)的方法，包括將該腫瘤的細(xì)胞與具有化學(xué)式⑴的化合物、或一種其藥學(xué)上可接受的鹽(例如，反式-N-[l_(2-氟 苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3Η)，1’ -環(huán)己烷]_4’甲酰胺)相 接觸。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該腫瘤是一種乳腺腫瘤、肺腫瘤、腦腫瘤、前列腺腫 瘤、或結(jié)腸腫瘤。該方法可以進(jìn)一步包括給予一種化學(xué)治療劑。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明是一種直接抑制腫瘤生長(zhǎng)的方法，該方法包括給 予一位對(duì)其有需要的受試者一個(gè)治療有效量的具有化學(xué)式⑴的一種化合物、或一種其藥 學(xué)上可接受的鹽(例如，反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋 喃-1(3Η)，1’ -環(huán)己烷]_4’甲酰胺)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該腫瘤是一種乳腺 腫瘤、肺腫瘤、腦腫瘤、前列腺腫瘤、或結(jié)腸腫瘤。該方法可以進(jìn)一步包括給予一種化 學(xué)治療劑。本發(fā)明還涉及一種具有化學(xué)式⑴的選擇性NPY5R拮抗劑用于制造一種藥物的 用途，該藥物被用于治療在此說(shuō)明的一種癌癥、誘導(dǎo)腫瘤死亡或抑制腫瘤生長(zhǎng)。該用途 可以進(jìn)一步包括一種化學(xué)治療劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種具有化學(xué)式⑴的選擇性NPY5R拮抗劑包括治療在此說(shuō) 明的一種癌癥(例如乳腺癌、肺癌、腦癌、前列腺癌、結(jié)腸癌)、誘導(dǎo)腫瘤死亡以及抑制 腫瘤生長(zhǎng)的用途。該用途可以進(jìn)一步包括一種化學(xué)治療劑。本發(fā)明涉及一種具有化學(xué) 式I的選擇性NPY5R拮抗劑和化學(xué)治療劑的組合，用于治療在此說(shuō)明的一種癌癥、誘導(dǎo) 腫瘤死亡、或抑制腫瘤生長(zhǎng)、或誘導(dǎo)腫瘤消退。一方面，本發(fā)明涉及反式-N-[l_(2-氟 苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3Η)，1’ -環(huán)己烷]_4’甲酰胺和 200464 (Bi 2536)用于抑制腫瘤生長(zhǎng)的用途。另一方面，本發(fā)明涉及反式_N_[1_ (2-氟苯 基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’ -環(huán)己烷]_4’甲酰胺和5-FU 用于抑制腫瘤生長(zhǎng)的用途。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1是展示NPY 5受體(NPY5R)的siRNA沉默以及它對(duì)細(xì)胞存活的影響的條形 圖。該圖顯示了 NPY5R表達(dá)的缺失抑制了在多種乳腺癌細(xì)胞系中的癌性細(xì)胞生長(zhǎng)。圖2是展示了使用SiRNA的NPY5R表達(dá)的缺失對(duì)A549肺癌細(xì)胞的作用的一系 列熒光直方圖。這些圖顯示NPY5R(NPY5R匯集的siRNA)的缺失誘導(dǎo)了細(xì)胞死亡。增 加的亞-Gl ( < Gl)細(xì)胞群指示了增加的細(xì)胞死亡。圖3是一系列展示NPY5R表達(dá)的缺失對(duì)MDA_MB_468乳腺癌細(xì)胞的作用的 圖。這些圖顯示NPY5R(NPY5R匯集的siRNA)的缺失誘導(dǎo)了癌性細(xì)胞死亡。增加的 亞-Gl ( < Gl)細(xì)胞群指示了增加的細(xì)胞死亡。圖4是展示NPY5R在乳房、肺、結(jié)腸、前列腺和腦的癌細(xì)胞系中的表達(dá)的蛋白 質(zhì)印跡(western blot)的照片。圖5是展示在一個(gè)乳腺癌異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK-0557 (反式-N_[l- (2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _環(huán)己烷]_4’甲酰胺)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的劑量依賴性抑制的曲線圖。圖6是展示在一個(gè)霍奇金淋巴瘤異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑MK-0557(反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _環(huán)己烷h4’甲酰胺)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制的曲線圖。 圖7是展示在一個(gè)體外血管形成測(cè)定中用選擇性NPY5R拮抗劑MK-0557進(jìn)行處 理對(duì)管形成的作用的圖。該圖顯示用選擇性NPY5R拮抗劑MK-0557進(jìn)行處理抑制了管 形成。圖8是展示在一個(gè)腦癌異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK-0557 (反式-N_[l- (2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _環(huán)己烷]_4’甲酰胺)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制的曲線圖。圖9是展示在一個(gè)結(jié)腸癌異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK-0557 (反式-N_[l- (2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _環(huán)己烷h4’甲酰胺)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制的曲線圖。圖10是展示在一個(gè)肺癌異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK-0557 (反式-N_[l- (2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _環(huán)己烷]_4’甲酰胺)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制的曲線圖。圖11是展示在一個(gè)卵巢癌異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK_0557(反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _環(huán)己烷]_4’甲酰胺)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制的曲線圖。該NPY5R拮抗劑對(duì)體重改變 并沒(méi)有顯著影響。圖12是展示在一個(gè)乳腺癌異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK_0557(反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _環(huán)己烷h4’甲酰胺)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制的曲線圖。圖13是展示在一個(gè)霍奇金淋巴瘤異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK-0557 (反式-N-[l_(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _環(huán)己烷h4’甲酰胺)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制的曲線圖。圖14是展示在一個(gè)卵巢癌異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK_0557(反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _環(huán)己烷h4’甲酰胺)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制的曲線圖。圖15是展示在一個(gè)霍奇金淋巴瘤異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK-0557 (反式-N-[l_(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _環(huán)己烷h4’甲酰胺)或AVASTIN 對(duì)腫瘤體積的抑制的曲線圖。圖16是展示在一個(gè)霍奇金淋巴瘤異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK-0557 (反式-N-[l_(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _環(huán)己烷h4’甲酰胺)或AVASTIN 對(duì)腫瘤重量的抑制的條形圖。圖17是展示在一個(gè)乳腺癌異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK_0557(反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃_1 (3H)， 1’ _環(huán)己烷]_4’甲酰胺)，5-FU以及MK0557與5-FU相組合對(duì)腫瘤體積的抑制的曲 線圖。圖18是展示在一個(gè)乳腺癌異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK_0557(反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃_1 (3H)，1’ -環(huán)己烷]-4’甲酰胺)，5-FU以及MK0557與5-FU相組合對(duì)腫瘤重量的抑制的條形圖。 圖19是展示在一個(gè)霍奇金淋巴瘤異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK-0557 (反式-N-[l_(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃_1 (3H)， 1，_ 環(huán)己烷]_4，甲酰胺)、200464CBI2536)或 MK-0557 與 200464CBI2536)相組合對(duì) 腫瘤體積的抑制的曲線圖。圖20是展示在一個(gè)霍奇金淋巴瘤異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK-0557 (反式-N-[l_(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃_1 (3H)， 1，_ 環(huán)己烷]_4，甲酰胺)、200464CBI2536)或 MK-0557 與 200464CBI2536)相組合對(duì) 腫瘤體積的抑制的條形圖。 圖21是來(lái)自以該選擇性NPY5R拮抗劑MK-0557 (反式_N_[1_ (2-氟苯 基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3Η)，1’ -環(huán)己烷]_4’甲酰胺)、 200464 (BI2536)、MK-0557與200464 (BI2536)或載體對(duì)照相組合處理的一個(gè)異種移植模 型的多個(gè)霍奇金淋巴瘤腫瘤的照片。圖22是描繪在一個(gè)霍奇金淋巴瘤的異種移植模型中選擇性NPY5R拮抗劑 MK_0557(反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃_1 (3H)， 1，_環(huán)己烷h4，甲酰胺)、200464(BI2536)或MK-0557與和載體對(duì)照一同顯示的 200464 (BI2536)相組合的抑制作用的一系列照片。圖23是展示在該霍奇金淋巴瘤異種移植模型中選擇性NPY5R拮抗劑 MK-0557 (反式-N_[l- (2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃_1 (3H)， 1，-環(huán)己烷 h4，甲酰胺)、200464(BI2536)或 MK-0557 與 200464(BI2536)相組合的 藥物毒性的曲線圖，正如通過(guò)小鼠體重來(lái)描繪。圖24是展示選擇性NPY5R拮抗劑MK-0557 (反式-N_[l_ (2-氟苯基)_3_吡唑 基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1 (3H)，1，-環(huán)己烷]_4，甲酰胺)、200464 (BI2536) 或MK-0557與200464 (BI2536)相組合對(duì)一個(gè)霍奇金淋巴瘤異種移植模型的肝臟重量的影 響的條形圖。圖25是展示選擇性NPY5R拮抗劑MK-0557 (反式-N_[l_ (2-氟苯基)_3_吡唑 基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1 (3H)，1，-環(huán)己烷]_4，甲酰胺)、200464 (BI2536) 或MK-0557與200464 (BI2536)相組合對(duì)一個(gè)霍奇金淋巴瘤異種移植模型的脾臟重量的影 響的條形圖。發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明以下是對(duì)本發(fā)明的示例實(shí)施方案的說(shuō)明。本發(fā)明提供了使用一種選擇性的NPY5R拮抗劑用于治療在對(duì)其有需要的受試者 中的癌癥的多種方法。本發(fā)明還提供了使用一種選擇性的NPY5R拮抗劑用于治療在對(duì)其 有需要的受試者中的血管形成介導(dǎo)的疾病(例如，抑制血管形成)的多種方法。如在此 所說(shuō)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有化學(xué)式⑴的多種化合物(例如，反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡 唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3Η)，1’ -環(huán)己烷]_4’甲酰胺)誘導(dǎo)了腫瘤細(xì) 胞的死亡和/或抑制了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)(例如，增生)。正如在此所顯示的，NPY5R在 多種癌細(xì)胞系中的選擇性拮抗作用利用RNAi誘導(dǎo)了細(xì)胞死亡，并且該選擇性NPY5R拮抗劑反式-N-[l_(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’ -環(huán) 己烷h4’甲酰胺在一個(gè)體內(nèi)模型中抑制了血管形成并且在一個(gè)體內(nèi)模型中抑制了腫瘤生 長(zhǎng)。因此，NPY5R的選擇性拮抗劑具有直接的殺腫瘤活性和抗血管形成活性。這些活 性之一或二者都可能促成反式-N_[l- (2-氟苯基)-3-吡唑基|-3-氧代螺[6氮雜異苯并呋 喃-1(3Η)，1’ _環(huán)己烷]_4’甲酰胺的抗腫瘤活性。具有化學(xué)式⑴的多種化合物被傳 授具有抗肥胖活性，但是這些化合物的抗腫瘤活性和抗血管形成活性之前并未獲知。也 正如所此顯示的，一種NPY5R拮抗劑和一種化學(xué)治療劑可被共同給予以在抑制腫瘤生長(zhǎng) 中產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，由此提供(例如)對(duì)于癌癥或多種腫瘤的優(yōu)越的治療。在一個(gè)具體的具體實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了一種通過(guò)給予一種NYP5R拮抗劑(例如，MK0557; (反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3Η)，1’ -環(huán)己 烷h4，甲酰胺))與一種化學(xué)治療劑(例如5-FU或200464 (Bi 2536))相組合治療癌癥 (例如，乳腺癌)的方法。如在此所使用，“鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。如在此所使用，“低級(jí)烷基”是指一種Cl至C6的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，例如， 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、 異己基等等。如在此所使用，“鹵(低級(jí))烷基”是指由1個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至3個(gè))上述鹵 素原子在可取代的任意位置上相同地或不同地取代的上述低級(jí)烷基，例如，氟甲基、二 氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、1，2-二氯乙基、 溴甲基、碘甲基等等。如在此所使用，“羥基(低級(jí))烷基”是指上述指由1個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1或2 個(gè))羥基基團(tuán)在可取代的任意位置上取代的上述低級(jí)烷基，例如羥甲基、1，2-羥乙基、 1-羥基-1-甲基乙基、1，2-二羥基乙基、3-羥丙基等等。如在此所使用，“環(huán)(低級(jí))烷基”是指一種C3至C6的環(huán)烷基基團(tuán)，例如，
環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等等。如在此所使用，“低級(jí)鏈烯基”是指一種C2至C6的直鏈或支鏈烯基基團(tuán)， 例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、 1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲 基-1-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基等等。如在此所使用，“低級(jí)烷氧基”是指Cl至C6的直鏈或支鏈烷氧基基團(tuán)，例如 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧 基、異戊氧基、己氧基、異己氧基等等。如在此所使用，“鹵(低級(jí))烷氧基”是指由1個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至3個(gè))上述 鹵素原子在可取代的任意位置上相同地或不同地取代的上述低級(jí)烷氧基，例如，氟甲氧
基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧 基、1，2-二氯乙氧基、溴甲氧基、碘甲氧基等等。如在此所使用，“低級(jí)烷硫基”是指一種Cl至C6的直鏈或支鏈烷硫基基團(tuán)，例 如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、己硫基、異己硫基等等。 如在此所使用，“低級(jí)鏈烷酰基”是指一種含有上述低級(jí)鏈烷?；逆溚轷；?基團(tuán)，即C2至C6的鏈烷?；鶊F(tuán)，例如乙?；⒈；⒍□；惗□；?、戊酰 基、異戊?；⑿挛祯；鹊?。如在此所使用，“低級(jí)烷氧基羰基”是指一種含有上述低級(jí)烷氧基羰基的烷氧 基羰基基團(tuán)，即C2至C6的烷氧基羰基基團(tuán)，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異 丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基等等。如在此所使用，“任選地由氧取代的低級(jí)亞烷基”是指C2至C6的直鏈或支鏈 亞烷基基團(tuán)，該基團(tuán)可以被1個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1個(gè))氧代基團(tuán)在一個(gè)可取代的任意位置取 代，例如亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、ι-氧代亞乙基、ι-氧代 三亞甲基、2-氧代三亞甲基、1-氧代四亞甲基、2-氧代四亞甲基等等。如在此所使用，“芳基”包括苯基、萘基等等。如在此所使用，“雜芳基”是指5或6元單環(huán)雜芳香族基團(tuán)，該基團(tuán)含有1個(gè)或 多個(gè)(優(yōu)選1至3個(gè))相同或不同的雜原子，這些雜原子選自下組，其組成為氧原子、 氮原子、以及硫原子；或稠合雜芳香族基團(tuán)，其中上述單環(huán)雜芳香族基團(tuán)與上述芳基基 團(tuán)稠合，或與該相同或不同的上述單環(huán)雜芳香族基團(tuán)相互稠合，例如吡咯基、呋喃基、 噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、 1，2，4-三唑基、四唑基、噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3， 4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻 唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基(phthalazyl)、napthylidinyl、喹喔啉 基、噌啉基、蝶啶基、吡啶并[3，2-b]批啶基等等。如在此所使用，“低級(jí)烷氨基”是指一種由上述低級(jí)烷基取代的氨基基團(tuán)，例 如，甲氨基、乙氨基、丙胺基、異丙氨基、丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基等等。如在此所使用，“二-低級(jí)烷氨基”是指一種由相同或不同的上述低級(jí)烷基取代
的氨基基團(tuán)，例如，二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二丙基氨基、甲基丙基 氨基、二異丙基氨基等等。為了更詳細(xì)地披露具有通式⑴的上述化合物，該化學(xué)式⑴中使用的不同符號(hào) 的解釋參照優(yōu)選的實(shí)施方案。Ar1代表可以被取代的芳基或雜芳基，該取代基選自下組，其組成為鹵素、硝 基、低級(jí)烷基、鹵(低級(jí))烷基、羥基(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷基、低級(jí)鏈烯基、低 級(jí)烷氧基、鹵(低級(jí))烷氧基、低級(jí)烷硫基、羧基、低級(jí)鏈烷酰基、低級(jí)烷氧基羰基、任 選地由氧取代的低級(jí)亞烷基、以及通過(guò)化學(xué)式-Q_Ar2代表的一種基團(tuán)。如在此所使用，“可以被取代的芳基或雜芳基，該取代基選自下組，其組成 為鹵素、硝基、低級(jí)烷基、鹵(低級(jí))烷基、羥基(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷基、 低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、鹵(低級(jí))烷氧基、低級(jí)烷硫基、羧基、低級(jí)鏈烷?；?、低 級(jí)烷氧基羰基、任選地由氧取代的低級(jí)亞烷基、以及通過(guò)化學(xué)式-Q_Ar2代表的一種基團(tuán) Q-Ar2"是指未取代的上述芳基或上述雜芳基，或在一個(gè)或多個(gè)可取代的任意位置上具有 一個(gè)或多個(gè)取代基的上述芳基或上述雜芳基。上述取代基可以(相同地或不同地)是選自下組的1個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1個(gè)或2個(gè))，該組的構(gòu)成為鹵素、硝基、低級(jí)烷基、鹵(低 級(jí))烷基、羥基(低級(jí))烷基、環(huán)(低級(jí))烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、鹵(低級(jí)) 烷氧基、低級(jí)烷硫基、羧基、低級(jí)鏈烷?；?、低級(jí)烷氧基羰基、任選地由氧取代的低級(jí) 亞烷基、以及具有化學(xué)式-Q_Ar2的一種基團(tuán)。 作為上述取代基的鹵素原子優(yōu)選地包括氟原子、氯原子等等。作為上述取代基的低級(jí)烷基優(yōu)選地包括甲基、乙基、丙基、異丙基等等。作為上述取代基的鹵(低級(jí))烷基優(yōu)選地包括二氟甲基、三氟甲基等等。作為上述取代基的羥基(低級(jí))烷基優(yōu)選地包括羥甲基、2_羥乙基、1-羥 基-1-甲基乙基等等。作為上述取代基的環(huán)(低級(jí))烷基優(yōu)選地包括環(huán)丙基、環(huán)丁基等等。作為上述取代基的低級(jí)鏈烯基優(yōu)選地包括乙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯
其絕絕寸寸。作為上述取代基的低級(jí)烷氧基優(yōu)選地包括甲氧基、乙氧基等等。作為上述取代基的鹵(低級(jí))烷氧基優(yōu)選地包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲
氧基等等ο作為上述取代基的低級(jí)烷硫基優(yōu)選地包括甲硫基、乙硫基等等。作為上述取代基的低級(jí)鏈烷?；鶅?yōu)選地包括乙?；⒈；鹊?。作為上述取代基的低級(jí)烷氧基羰基優(yōu)選地包括甲氧羰基、乙氧羰基等等。作為上述取代基的任選地由氧取代的低級(jí)亞烷基優(yōu)選地包括1-氧代四亞甲基等寸。在作為上述取代基的一個(gè)具有化學(xué)式-Q_Ar2的基團(tuán)中，Ar2代表可被取代的芳 基或雜芳基，該取代基選自下組，其組成為鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵(低級(jí))烷基、 羥基(低級(jí))烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵(低級(jí))烷氧基、低級(jí)烷氨基、二-低級(jí)烷氨 基、低級(jí)鏈烷?；约胺蓟籕代表單鍵或羰基。如在此使用，“可以被取代的芳基或雜芳基，該取代基選自下組，其組成為 鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵(低級(jí))烷基、羥基(低級(jí))烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵 (低級(jí))烷氧基、低級(jí)烷氨基、二-低級(jí)烷氨基、低級(jí)鏈烷?；约胺蓟笔侵肝慈〈?上述芳基或上述雜芳基，或在一個(gè)或多個(gè)可取代的任意位置上具有取代基的上述芳基或 上述雜芳基。上述取代基可以(相同或不同地)是選自下組的一個(gè)或不少于2個(gè)(優(yōu)選 1或2個(gè))，該組的構(gòu)成為鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵(低級(jí))烷基、羥基(低級(jí))烷 基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵(低級(jí))烷氧基、低級(jí)烷氨基、二-低級(jí)烷氨基、低級(jí)鏈烷酰 基以及芳基。作為上述取代基的鹵素原子優(yōu)選地包括氟原子、氯原子等等。作為上述取代基的低級(jí)烷基優(yōu)選地包括甲基、乙基、丙基、異丙基等等。作為上述取代基的鹵(低級(jí))烷基優(yōu)選地包括二氟甲基、三氟甲基等等。作為上述取代基的羥基(低級(jí))烷基優(yōu)選地包括羥甲基、2_羥乙基、1-羥 基-1-甲基乙基等等。作為上述取代基的低級(jí)烷氧基優(yōu)選地包括甲氧基、乙氧基等等。
作為上述取代基的鹵(低級(jí))烷氧基優(yōu)選地包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲
氧基等等ο 作為上述取代基的低級(jí)烷氨基優(yōu)選地包括甲氨基、乙氨基等等。作為上述取代基的二 _低級(jí)烷氨基優(yōu)選地包括二甲氨基、二乙氨基等等。作為上述取代基的低級(jí)鏈烷?；鶅?yōu)選地包括乙?；?、丙酰基等等。作為上述取代基的芳基優(yōu)選地包括苯基等等。Ar2的一個(gè)或多個(gè)取代基優(yōu)選地包括鹵素、氰基、低級(jí)烷基、鹵(低級(jí))烷基、 羥基(低級(jí))烷基、羥基、鹵(低級(jí))烷氧基等等。Ar2中的芳基優(yōu)選地包括苯基等等，并且雜芳基包括咪唑基、吡啶基、苯并呋喃 基、喹啉基等等。因此，具有化學(xué)式-Q-Ar2的基團(tuán)包括，例如，苯基、2_氟苯基、3_氟苯基、 4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、 4-氯苯基、2-氰基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲基苯基、3-甲 基苯基、4-甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、3-氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲 基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-氟-5-甲氧苯 基、3-氟甲氧苯基、3-二氟甲氧苯基、3-(2_羥乙基)苯基、3-羥甲基苯基、3-(1_羥 基-1-甲基乙基)苯基、3-羥苯基、4-羥苯基、2-咪唑基、1-乙基-2-咪唑基、1，2， 4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-乙 基-4-吡啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、7-苯并 [b]呋喃基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、苯 甲?；?-吡啶基羰基等等，并且優(yōu)選苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基、
3-氯苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、3-三氟甲苯基、3-二氟甲氧苯基、3-(2-羥乙基) 苯基、3-羥苯基、4-羥苯基、1-乙基-2-咪唑基、2-吡啶基、7-苯并[b]呋喃基、2-喹 啉基、3-喹啉基、苯甲?；?、2-吡啶基羰基等等。Ar1的取代基優(yōu)選地包括鹵素、低級(jí)烷基、鹵(低級(jí))烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí) 鏈烷?；?、任選地由氧取代的低級(jí)亞烷基以及具有化學(xué)式-Q-Ar2的基團(tuán)等等。Ar1中的芳基優(yōu)選地包括苯基等等并且Ar1的雜芳基包括吡咯基、咪唑基、吡唑 基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪 基、嘧啶基、1，2，4-三嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、吡啶并[3，2-b]批 啶基等等。因此，Ar1包括，例如，3-氟苯基、4_氟苯基、3，4_ 二氟苯基、3_氯苯基、
4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-乙酰基苯基、5-氧代-5，6，7，8-四氫-2萘基、4-乙 ?；?3-三氟甲苯基、4-(1_乙基-2-咪唑基)苯基、3-(2_吡啶基)苯基、3-(4_吡啶 基)苯基、4-(2-吡啶基)苯基、4-(3-吡啶基)苯基、4-(2-乙基-4-吡啶基)苯基、 4-(4_嘧啶基)苯基、4-苯甲?；交?-(2-吡啶基羰基)苯基、1-苯基-3-吡咯基、 1-苯基-4咪唑基、1-(2-氟苯基)-4-咪唑基、1-(3-氟苯基)-4-咪唑基、1-(4_氟苯 基)-4_咪唑基、1-(2，3-二氟苯基)-4_咪唑基、1-(2，4-二氟苯基)-4_咪唑基、 1_(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基、1-(3-氯苯基)-4-咪唑基、1-(2-氰基苯基)-4-咪唑 基、1-(3_氰基苯基)-4_咪唑基、1-(4-氰基苯基)-4-咪唑基、1-(3_三氟甲苯基)-4_咪唑基、l-[3-(l-羥基-1-甲基乙基)苯基]-4-咪唑基、1-(3-甲氧基苯基)-4_咪唑 基、1-(2_ 二氟甲氧苯基)-4_咪唑基、1-(3_ 二氟甲氧苯基)-4_咪唑基、1-(4_ 二氟甲 氧基-苯基)-4_咪唑基、1-(2_吡啶基)-4_咪唑基、1-(4_苯并[b]呋喃基)-4_咪唑 基、1-(5_苯并[b]呋喃基)-4_咪唑基、1-(7_苯并[b]呋喃基)-4_咪唑基、1-(2_喹 啉基)-4-咪唑基、1-(3-喹啉基)-4-咪唑基、1-(4-喹啉基)-4-咪唑基、1-(5_喹啉 基)-4-咪唑基、1-(6-喹啉基)-4-咪唑基、1-(8-喹啉基)-4-咪唑基、1-苯基-3-吡 唑基、5-苯基-3-吡唑基、1-苯基-4-吡唑基、1-(2_氟苯基)-3_吡唑基、5-(2_氟 苯基)-3-吡唑基、5-(3-氟苯基)-3-吡唑基、1-(3-氟苯基)-4-吡唑基、1-(4_氟苯 基)-3_吡唑基、5-(4_氟苯基)-3_吡唑基、5-(2_氯苯基)-3_吡唑基、5_(3_氯苯 基)-3-吡唑基、5-(4-氯苯基)-3-吡唑基、5-(2-二氟甲氧苯基)-3-吡唑基、5-(3-二氟 甲氧苯基)-3-吡唑基、2-甲基-5-苯基-3-卩比唑基、5-(2-吡啶基)-3-吡唑基、5-(2-喹 啉基)-3-吡唑基、5-(3-喹啉基)-3-吡唑基、4-苯基-2-噻唑基、5-苯基-2-噻唑基、 5- (3-氯苯基)-2-噻唑基、5- (4-氯苯基)-2-噻唑基、5- (4-甲氧基苯基)-2-噻唑基、 5-(2_吡啶基)-2_噻唑基、2-苯基-4-噻唑基、4-苯基-2-噁唑基、5-苯基-2-噁唑 基、4-(2_氟甲氧苯基)-2_噁唑基、4-(3_氟甲氧苯基)-2_噁唑基、5-苯基-3-異噁 唑基、3-苯基-5-異噁唑基、3-(2-氯苯基)-5-異噁唑基、3-(3-氯苯基)-5-異噁唑 基、3-(4_氯苯基)-5_異噁唑基、3-(2_吡啶基)-5_異噁唑基、2-苯基-1，2，3-三 唑基-4-基、5-苯基-1，2，4-噻二唑基-3-基、5-苯基-1，3，4-噻二唑基-2-基、 5-(3_氯苯基)-1，3，4-噻二唑基-2-基、5-(2_吡啶基)-1，3，4-噻二唑基-2-基、 5-(2-乙基-4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑基-2-基、5-苯基-2-卩比啶基、6-苯基-3-吡啶 基、2-苯基-4-吡啶基、5-(2_吡啶基)-2-吡啶基、5_苯甲?；鵢2_吡啶基、6-苯甲酰 基-3-吡啶基、5-氯-2-吡嗪基、5- (2-甲基-1-丙烯基)-2-吡嗪基、5-乙酰基-2-吡 嗪基、5-丙?；?2-吡嗪基、5-苯基-2-吡嗪基、5-(3-羥基苯基)-2-吡嗪基、5-(4-羥 基苯基)-2_吡嗪基、5-(1，2，4-噻二唑基-5-基)-2_吡嗪基、5-(1，3，4-噻二唑 基-2-基)-2-吡嗪基、5- (2-吡啶基)-2-吡嗪基、5- (3-吡啶基)-2-吡嗪基、5- (5-嘧 啶基)-2-吡嗪基、5- (3-喹啉基)-2-吡嗪基、5-苯甲?；?2-吡嗪基、5- (2-吡啶基羰 基)-2-吡嗪基、5-乙酰-2-嘧啶基、6-苯基-4-嘧啶基、2-苯基-5-嘧啶基、5-(2-氟 苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(4-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(2-氯苯 基)-2-嘧啶基、5-(3-氯苯基)-2-嘧啶基、5-(4-氯苯基)-2-嘧啶基、5-(2-甲基苯 基)-2-嘧啶基、5-(3-甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(2-氟甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氟 甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(2-三氟甲苯基)-2-嘧啶基、5-(3-三氟甲苯基)-2-嘧啶基、 5-(4_三氟甲苯基)-2_嘧啶基、5-(2_羥基甲基苯基)-2_嘧啶基、5-(3_羥基甲基苯 基)-2-嘧啶基、5-(2-羥基苯基)-2-嘧啶基、5-(3-羥基苯基)-2-嘧啶基、5-(2-甲氧基苯基)-2_嘧啶基、5-(3_甲氧基苯基)-2_嘧啶基、5-(4_甲氧基苯基)-2_嘧啶基、 5-(2_氟甲氧苯基)-2_嘧啶基、5-(3_氟甲氧苯基)-2_嘧啶基、5-(2_氟-5-甲基苯 基)-2-嘧啶基、5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-嘧啶基、6-苯基-3-噠嗪基、6-苯基-1， 2，4-三嗪-3-基、5-氯-2-苯并噁唑基、5-氟-2-苯并噻唑基、4-甲基-2-苯并噻唑 基、2-甲基-5-苯并噻唑基、4-甲氧基-2-苯并噻唑基、3-喹啉基、6-喹啉基、7-甲 基-2-喹啉基、2-甲基-6-喹啉基、6-氯-2-喹喔啉基、吡啶并[3，2-b]批啶-2-基、7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基、7-二氟甲氧基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基、7-乙 酰吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基等等，優(yōu)選3，4-二氯苯基、4-乙酰苯基、5-氧代-5，6， 7, 8-四氫-2-萘基、4-乙酰-3-三氟甲苯基、4-(1-乙基-2-咪唑基)苯基、4-苯甲酰 基苯基、4-(2-吡啶基羰基)苯基、1-苯基-3-吡咯基、1-苯基-4-咪唑基、1-(2_氟苯 基)-4-咪唑基、1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基、1-(3-氯苯基)-4-咪唑基、1_(3_氰基 苯基)-4_咪唑基、1-[3-(2_羥基乙基)苯基|-4-咪唑基、1-(3-二氟甲氧苯基)-4-咪唑 基、1-(7-苯并[b]呋喃基)-4-咪唑基、1-(2-喹啉基)-4-咪唑基、1-(3-喹啉基)-4-咪 唑基、1-苯基-3-卩比唑基、5-苯基-3-卩比唑基、1-苯基-4-卩比唑基、1-(3-氟苯基)-4-吡 唑基、1-(4-氟苯基)-3-吡唑基、5-(4-氯苯基)-3-吡唑基、5-(3-喹啉基)-3-吡唑基、 5-苯基-2-噻唑基、3-苯基-5-異噁唑基、5-(2-甲基-1-丙烯基)-2-吡嗪基、5-苯 基-2-吡嗪基、5-(3-羥基苯基)-2-吡嗪基、5-(4-羥基苯基)-2-吡嗪基、5-(2-吡啶 基)-2_吡嗪基、5-苯甲?；?2-吡嗪基、5-苯基-2-嘧啶基、5-(2-氟苯基)-2-嘧啶 基、5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氯苯基)-2-嘧啶基、5-(3-三氟甲基-苯基)-2-嘧 啶基、5-氯-2-苯并噁唑基、4-甲基-2-苯并噻-唑基、7-甲基-2-喹啉基、7-三氟 甲基吡啶并[3，2-b]批啶-2-基等等，特別是1-苯基-3-吡唑基、5-苯基-3-吡唑基、 5-苯基-2-吡嗪基、5-(3_羥基苯基)-2_吡嗪基、5-(4_羥基苯基)-2_吡嗪基、5-苯 基-2-嘧啶基、5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基、7-三氟-甲基吡 啶并[3，2-b]吡啶-2-基等等。 η代表0或1，0是優(yōu)選的。Τ、U、V以及W獨(dú)立地代表氮原子或次甲基，它們可以有選自下組的一個(gè)取代 基，該組的構(gòu)成為鹵素、低級(jí)烷基、羥基、以及低級(jí)烷氧基，其中它們中至少二種代 表所述次甲基基團(tuán)。如在此所使用，“可以具有選自下組的一種取代基的次甲基，該組的構(gòu)成為 鹵素、低級(jí)烷基、羥基、以及低級(jí)烷氧基”是指未取代的次甲基或具有選自下組的一種 取代基的次甲基，該組的構(gòu)成為鹵素、低級(jí)烷基、羥基、以及低級(jí)烷氧基。作為上述取代基的鹵素原子優(yōu)選地包括氟原子、氯原子等等。作為上述取代基的低級(jí)烷基優(yōu)選地包括甲基、乙基等等。作為上述取代基的低級(jí)烷氧基優(yōu)選地包括甲氧基、乙氧基等等。上述取代基優(yōu)選地包括鹵素等等。Τ、U、V以及W優(yōu)選的方式包括，例如，Τ、U、V以及W是獨(dú)立地次甲基，
任選地具有上述取代基(優(yōu)選鹵素)；或Τ、U、V以及W其中之一是氮原子。X代表次甲基或氮。Y代表亞氨基，它可以由低級(jí)烷基或氧取代。如在此所使用，“可以由低級(jí)烷基取代的亞氨基”是指未取代的亞氨基或由低 級(jí)烷基取代的亞氨基。上述低級(jí)烷基優(yōu)選地包括甲基、乙基等等。Y優(yōu)選是未取代的亞氨基或氧，特別是氧。如在此所使用，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽類”是指從藥學(xué)上可接受的無(wú)毒的堿 類或酸類(包括無(wú)機(jī)或有機(jī)堿類和無(wú)機(jī)或有機(jī)酸類)制備的藥學(xué)上可接受的以及普通的鹽類，例如，一種到羧基基團(tuán)上的堿加成鹽(當(dāng)該化合物具有羧基基團(tuán)時(shí))、或一種到氨 基或堿性雜環(huán)基上的酸加成鹽(當(dāng)該化合物具有氨基或堿性雜環(huán)基基團(tuán)時(shí))，包括季銨 鹽類。衍生自無(wú)機(jī)堿類的鹽類包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂 鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等等。特別優(yōu)選的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽以 及鈉鹽類。衍生自藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒堿類的鹽類包括以下物質(zhì)的鹽類伯胺、仲 胺、以及叔胺、取代的胺類(包括天然發(fā)生的取代的胺類)、環(huán)胺類、以及堿性離子交換 樹脂類，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’ 二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙 氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、還原 葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、海巴明(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲葡糖胺、嗎啉、 哌嗪、哌啶、聚胺樹脂類、普魯卡因、嘌呤類、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨 丁三醇等等。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”進(jìn)一步包括所有可接受的鹽類，例如醋酸鹽、 乳糖酸鹽、苯磺酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、蘋果酸鹽、碳酸氫鹽、馬來(lái)酸鹽、硫酸氫 鹽、扁桃酸鹽、酒石酸氫鹽、甲磺酸鹽、硼酸鹽、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸鹽、 乙二胺四乙酸鈣、甲基硫酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、粘液酸鹽、碳酸鹽、萘磺酸鹽、氯化 物、硝酸鹽、克拉維酸鹽、N-甲葡糖胺、檸檬酸鹽、銨鹽、二鹽酸化物、油酸鹽、乙二 胺四乙酸鹽、草酸鹽、乙二磺酸鹽、撲酸鹽(恩波酸鹽)、十二烷基硫酸鹽、棕櫚酸鹽、 乙磺酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、磷酸鹽/ 二磷酸鹽、葡庚糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、 葡萄糖酸鹽、水楊酸鹽、谷氨酸鹽、硬脂酸鹽、甘苯胂鹽(glycollyarsanilate)、硫酸鹽、 己基雷瑣辛鹽、次醋酸鹽、海巴明、琥珀酸鹽、氫溴化物、單寧酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸 鹽、羥萘甲酸鹽、茶氯酸鹽、碘化物、甲苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽、異硫代硫酸鹽、三乙 碘化物、乳酸鹽、巴莫酸鹽(panoate)、戊酸鹽等等，它們可以被用作一種改變?nèi)芙舛然?水解特性的一種劑型或用于持續(xù)釋放或前藥配制品中?！八帉W(xué)上可接受的鹽類”包括那些衍生自以下有機(jī)和無(wú)機(jī)酸類的鹽，例如 醋酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、丙二酸、葡糖酸、鹽酸、氫溴酸、磷 酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、以及類似已知的可接受的酸類。如在此所使用，“受試者”是指一種動(dòng)物，優(yōu)選一種哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選的是人 類。術(shù)語(yǔ)“對(duì)其有需要的受試者”是如被一位研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所確 定的一位需要治療或預(yù)防的受試者。在一個(gè)實(shí)施方案中，一種對(duì)其有需要的受試者是一 種哺乳動(dòng)物，例如人類。在另一個(gè)實(shí)施方案中，一種對(duì)其有需要的受試者是一位癌癥患
者ο對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的預(yù)防性給藥的需要或需求是通過(guò)使用熟知的危險(xiǎn)因子而確定 的。一種單一化合物的有效量是由主管該病例的醫(yī)師在最終的分析中確定的，但是取決 于多個(gè)因素，例如有待治療的確切的疾病、該疾病以及患者所遭受的其他疾病或病況的 嚴(yán)重程度、所選擇的給藥途徑、該患者可能伴隨地需要的其他藥物和治療、以及在該醫(yī) 師的判斷中的其他因素。如在此所使用，“治療有效量”表示該活性化合物的一個(gè)量，該量將在一種組 織、系統(tǒng)、受試者、或人類中引出所希望的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)，包括該接受治療的病癥 的癥狀(全部或部分的)減輕。本發(fā)明的新穎的治療方法是用于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已 知的病癥。
如在此所使用，“預(yù)防有效量”表示該活性化合物的一個(gè)量，該量將在一種組 織、系統(tǒng)、受試者、或人類中引出所希望的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)，該響應(yīng)是所尋求的以預(yù) 防在一個(gè)處于發(fā)展癌癥的危險(xiǎn)中的受試者中癌癥的發(fā)作。如在此所使用的，“抗腫瘤有效量”表示一個(gè)足以直接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)(例 如，增生)或存活的量。例如，一個(gè)足以誘導(dǎo)腫瘤凋亡的量。如在此所使用的，“抗血管形成有效量”是一個(gè)足以抑制血管形成的量。如在此所使用，“直接抑制一種腫瘤的生長(zhǎng)”表示直接通過(guò)誘導(dǎo)該腫瘤的細(xì)胞 的死亡(例如，凋亡)或通過(guò)抑制該腫瘤的細(xì)胞的生長(zhǎng)(例如，增生)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。如在此所使用的，一種“選擇性NPY5R拮抗劑”是一種結(jié)合至或拮抗NPY5R 的化合物，并且相對(duì)于其他NPY受體亞型對(duì)于NPY5R具有至少約1000倍的選擇性。相 對(duì)于其他NPY受體亞型，優(yōu)選的選擇性NPY5R拮抗劑對(duì)于NPY5R具有至少2500倍、 至少5000倍、或至少7500倍的選擇性。例如，一種優(yōu)選的選擇性NPY5R拮抗劑，反 式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3Η)，1’ -環(huán)己 烷]_4，甲酰胺(MK-0557)，對(duì)于人類NPY5R具有1.3nM的Ki，濃度為10 μ M時(shí)并不顯 著地結(jié)合人類NPY1R、人類NPY2R、人類NPY4R或小鼠NPY6R，并且相對(duì)于其他NPY 受體亞型對(duì)于NPY5R具有大于7500倍的選擇性。(參見(jiàn)，Erondu etal.，Cell Metabolism 4 275-282(2006))。如在此所使用的，一種“化學(xué)治療劑”是指在一種主要癌癥治療(例如手術(shù)、 放射)之前、之中或之后給予的協(xié)助治療(例如根除癌細(xì)胞、控制癌細(xì)胞、抑制轉(zhuǎn)移) 一種癌癥的一種抗癌劑?；瘜W(xué)治療劑的例子包括烷化劑類(例如，氮芥、亞硝基脲類、 烷基磺酸鹽類、三嗪類、乙撐亞胺類)、抗代謝藥類(例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培 他濱、6-巰基嘌呤、氨甲喋呤(metotrexate)、吉西他濱、阿糖胞苷、氟達(dá)拉濱、培美曲 塞)、蒽環(huán)類(例如，柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、依達(dá)比星)、拓?fù)洚悩?gòu)酶I或II抑 制劑類(例如托泊替康、伊立替康、依托泊苷、替尼泊苷)、有絲分裂抑制劑類(例如， 紫杉烷類、埃坡霉素類、長(zhǎng)春花堿類、雌氮芥)、ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑類(例如，Polo樣 激酶1、200464(Bi 2536))等等，以及激酶抑制劑類，包括但不限于有絲分裂激酶類。如在此所定義的，一個(gè)“協(xié)同量”或“協(xié)同有效量”是產(chǎn)生了基于質(zhì)量作用 定律大于所預(yù)期的相加作用的兩種或多種藥劑的一個(gè)量。一個(gè)協(xié)同量或協(xié)同有效量具 有小于1的聯(lián)合指數(shù)(Cl <1)。優(yōu)選地，該協(xié)同量或協(xié)同有效量具有一個(gè)動(dòng).85(例 如0.7至0.85)、《0.7(例如0.3至0.7)、《0.3 (例如0.1至0.3)或《0.1的Cl。Cl、用 于計(jì)算CI的方法以及對(duì)于使CI以及協(xié)同、相加和拮抗組合可視而有用的曲線圖描述 于 Chou，T-C., Theoretical Basis, Experimental Design, andComputerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drag Combination Studies, Pharmacological Reviews 58 (3) 621-681 (2006)。具體地，普通的收件人指向于第二節(jié)關(guān)于用于計(jì)算CI的方法以及對(duì)于 使CI以及協(xié)同、相加和拮抗組合可視而有用的曲線圖。Chou，T-C.，Theoretical Basis, Experimental Design, and ComputerizedSimulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies, Pharmacological Reviews 58 (3) 621-681(2006)的全部傳授內(nèi)容， 包括在此確切提及的部分，通過(guò)引用結(jié)合在此。治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了使用一種選擇性的NPY5R拮抗劑用于治療在對(duì)其有需要的受試者 中的癌癥的多種方法。本發(fā)明還提供了使用一種化學(xué)治療劑與一種選擇性的NPY5R拮抗 劑相組合用于治療在對(duì)其有需要的受試者中的癌癥的多種方法。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種治療在一個(gè)對(duì)其有需要的受試者中的癌癥 (例如，乳腺癌、肺癌、前列腺癌、腦癌、結(jié)腸癌)的方法，包括給予該受試者一個(gè)治療 有效量的具有化學(xué)式⑴的選擇性NPY5R拮抗劑或一種其藥學(xué)上可接受的鹽，
HH其中Ar1是選自下組，其組成為(1)芳基，禾口(2)雜芳基，其中該芳基和雜芳基基團(tuán)是未取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選 自下組，其組成為(a)鹵素，(b)硝基，(c)低級(jí)烷基，(d)鹵(低級(jí))烷基，(e)羥基(低級(jí))烷基，(f)環(huán)(低級(jí))烷基，(g)低級(jí)鏈烯基，(h)低級(jí)烷氧基，(i)鹵(低級(jí))烷氧基，(j)低級(jí)烷硫基，(k)羧基，⑴低級(jí)鏈烷酰基，(m)低級(jí)烷氧基羰基，(η)任選地由氧取代的低級(jí)亞烷基，以及(o) -Q-Ar2 ；Ar2是選自下組，其組成為(1)芳基，禾口(2)雜芳基，
其中芳基和雜芳基是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下 組，其組成為(a)鹵素，(b)氰基，(C)低級(jí)烷基，(d)鹵(低級(jí))烷基，(e)羥基(低級(jí))烷基，(f)羥基，(g)低級(jí)烷氧基，(h)鹵(低級(jí))烷氧基，(i)低級(jí)烷氨基，(j) 二-低級(jí)烷氨基，(k)低級(jí)鏈烷酰基，和(1)芳基;η是 或 1;Q是選自由單鍵或羰基組成的組；Τ、U、V、和W是各自獨(dú)立地選自下組，其組成為(1)氮，禾口(2)次甲基，其中該次甲基基團(tuán)是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下 組，其組成為(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(c)羥基，禾口(d)低級(jí)烷氧基；并且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基；X是選自下組，其組成為(1)氮，禾口(2)次甲基；禾口Y是選自下組，其組成為(1)亞氨基，未被取代或任選地由低級(jí)烷基取代，以及(2)氧。在優(yōu)選的具有化學(xué)式(I)的化合物中，T、V、W以及X為次甲基，U為氮，η 為0并且Y為氧。一種優(yōu)選的具有化學(xué)式⑴的選擇性NPY5R拮抗劑是反式-N-[l_(2-氟苯 基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3Η)，1’ -環(huán)己烷]_4’甲酰胺，也被 稱為 ΜΚ-0557。
權(quán)利要求
1. 一種治療在對(duì)其有需要的受試者體內(nèi)的癌癥的方法，包括對(duì)所述受試者給予一個(gè) 治療有效量的一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物具有以下結(jié)構(gòu)
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌癥是選自下組，其組成為癌、肉瘤、黑 色素瘤、纖維肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴瘤、髓樣癌、內(nèi)皮癌、上皮癌、 乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、皮膚癌、前列腺癌、腦癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、 肺癌、以及腎癌。
3.—種治療在對(duì)其有需要的受試者體內(nèi)的乳腺癌、肺癌、腦癌、前列腺癌、或結(jié) 腸癌的方法，包括對(duì)所述受試者給予一個(gè)治療有效量的一種化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，該化合物具有以下結(jié)構(gòu)其中Ar1是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中該芳基和雜芳基基團(tuán)是未取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下 組，其組成為(a)鹵素，(b)硝基，(C)低級(jí)烷基，(d)鹵(低級(jí))烷基，(e)羥基(低級(jí))烷基，(f)環(huán)(低級(jí))烷基，(g)低級(jí)鏈烯基，(h)低級(jí)烷氧基，ω鹵(低級(jí))烷氧基， Φ低級(jí)烷硫基， (k)基，⑴低級(jí)鏈烷酰基，(m)低級(jí)烷氧基羰基，(η)任選地由氧取代的低級(jí)亞烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)鹵素，(b)氰基，(C)低級(jí)烷基，(d)鹵(低級(jí))烷基，(e)羥基(低級(jí))烷基，(f)羥基，(g)低級(jí)烷氧基，(h)鹵(低級(jí))烷氧基， ω低級(jí)烷氨基，Φ 二-低級(jí)烷氨基， (k)低級(jí)鏈烷?；约?⑴芳基； η是 或1 ；Q是選自由單鍵或羰基組成的組；Τ、U、V、和W是各自獨(dú)立地選自下組，其組成為(1)氮，以及(2)次甲基，其中該次甲基基團(tuán)是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基， (C)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基；并且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基； X是選自下組，其組成為(1)氮，以及(2)次甲基；并且Y是選自下組，其組成為(1)亞氨基，未被取代或任選地由低級(jí)烷基取代，以及(2)氧。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述化合物是反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑 基]-3-氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3Η)，1’ -環(huán)己烷]_4’甲酰胺、或一種其藥學(xué)上 可接受的鹽。
5.一種誘導(dǎo)腫瘤死亡的方法，包括將所述腫瘤的細(xì)胞與治療有效量的一種化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，該化合物具有以下結(jié)構(gòu)
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述化合物是反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑 基]-3-氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3Η)，1’ -環(huán)己烷]_4’甲酰胺、或一種其藥學(xué)上 可接受的鹽。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述腫瘤是選自下組，其組成為乳腺腫瘤、肺 腫瘤、腦腫瘤、前列腺腫瘤、以及結(jié)腸腫瘤。
8.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述腫瘤死亡是腫瘤凋亡。
9.一種直接抑制腫瘤生長(zhǎng)的方法，包括使所述腫瘤的細(xì)胞與一個(gè)治療有效量的一種 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，該化合物具有以下結(jié)構(gòu)其中Ar1是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中該芳基和雜芳基基團(tuán)是未取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下 組，其組成為(a)鹵素,(b)硝基，(C)低級(jí)烷基，(d)鹵(低級(jí))烷基，(e)羥基(低級(jí))烷基，(f)環(huán)(低級(jí))烷基，(g)低級(jí)鏈烯基，(h)低級(jí)烷氧基，ω鹵(低級(jí))烷氧基，Φ低級(jí)烷硫基，(k)羧基，⑴低級(jí)鏈烷?；?，(m)低級(jí)烷氧基羰基，(η)任選地由氧取代的低級(jí)亞烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)鹵素，(b)氰基，(C)低級(jí)烷基，(d)鹵(低級(jí))烷基，(e)羥基(低級(jí))烷基，(f)羥基，(g)低級(jí)烷氧基，(h)鹵(低級(jí))烷氧基， ω低級(jí)烷氨基，Φ 二-低級(jí)烷氨基， (k)低級(jí)鏈烷酰基，以及 ⑴芳基； η是 或1 ；Q是選自由單鍵或羰基組成的組；Τ、U、V、和W是各自獨(dú)立地選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基，其中該次甲基基團(tuán)是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基，(C)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基；并且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基； X是選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基；和Y是選自下組，其組成為(1)亞氨基，未被取代或任選地由低級(jí)烷基取代，以及(2)氧。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述化合物是反式-N-[l-(2-氟苯基)-3_吡唑 基h3-氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3Η)，1’ -環(huán)己烷]_4’甲酰胺、或一種其藥學(xué)上 可接受的鹽。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述腫瘤是選自下組，其組成為乳腺腫瘤、肺 腫瘤、腦腫瘤、前列腺腫瘤、以及結(jié)腸腫瘤。
12.—種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造一種治療癌癥的藥物的用途，該化合 物具有以下結(jié)構(gòu)其中
13. —種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造一種治療癌癥的藥物的用途，該癌癥 選自下組，其組成為乳腺癌、肺癌、腦癌、前列腺癌、以及結(jié)腸癌，該化合物具有以 下結(jié)構(gòu)
14. 一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造一種誘導(dǎo)腫瘤死亡的藥物的用途，該 化合物具有以下結(jié)構(gòu)Ar1是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中該芳基和雜芳基基團(tuán)是未取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下 組，其組成為(a)鹵素，(b)硝基，(C)低級(jí)烷基，(d)鹵(低級(jí))烷基，(e)羥基(低級(jí))烷基，(f)環(huán)(低級(jí))烷基，(g)低級(jí)鏈烯基，(h)低級(jí)烷氧基，ω鹵(低級(jí))烷氧基，Φ低級(jí)烷硫基，(k)羧基，⑴低級(jí)鏈烷?；?，(m)低級(jí)烷氧基羰基，(η)任選地由氧取代的低級(jí)亞烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)鹵素，(b)氰基，(C)低級(jí)烷基，(d)鹵(低級(jí))烷基，(e)羥基(低級(jí))烷基，(f)羥基，(g)低級(jí)烷氧基，(h)鹵(低級(jí))烷氧基， ω低級(jí)烷氨基，Φ 二-低級(jí)烷氨基， (k)低級(jí)鏈烷?；约?⑴芳基； η是 或1 ；Q是選自由單鍵或羰基組成的組；T、U、V、和W是各自獨(dú)立地選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基，其中該次甲基基團(tuán)是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基， (C)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基；并且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基； X是選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基；和Y是選自下組，其組成為(1)亞氨基，未被取代或任選地由低級(jí)烷基取代，以及(2)氧。
15. —種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造一種抑制腫瘤生長(zhǎng)的藥物的用途，該 化合物具有以下結(jié)構(gòu)
16. 一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療癌癥的用途，該化合物具有以下結(jié)其中Ar1是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中該芳基和雜芳基基團(tuán)是未取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下 組，其組成為(a)鹵素，(b)硝基，(C)低級(jí)烷基，(d)鹵(低級(jí))烷基，(e)羥基(低級(jí))烷基，(f)環(huán)(低級(jí))烷基，(g)低級(jí)鏈烯基，(h)低級(jí)烷氧基，ω鹵(低級(jí))烷氧基，Φ低級(jí)烷硫基，(k)羧基，⑴低級(jí)鏈烷?；?，(m)低級(jí)烷氧基羰基，(η)任選地由氧取代的低級(jí)亞烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為 (a)鹵素，(b)氰基， (C)低級(jí)烷基，(d)鹵(低級(jí))烷基，(e)羥基(低級(jí))烷基，(f)羥基，(g)低級(jí)烷氧基，(h)鹵(低級(jí))烷氧基， ω低級(jí)烷氨基，Φ 二-低級(jí)烷氨基， (k)低級(jí)鏈烷?；约?⑴芳基； η是 或1 ；Q是選自由單鍵或羰基組成的組；Τ、U、V、和W是各自獨(dú)立地選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基，其中該次甲基基團(tuán)是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基， (C)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基；并且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基； X是選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基；和Y是選自下組，其組成為(1)亞氨基，未被取代或任選地由低級(jí)烷基取代，以及(2)氧。
17. 一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療一種癌癥的用途，該癌癥選自下組， 其組成為乳腺癌、肺癌、腦癌、前列腺癌、以及結(jié)腸癌，該化合物具有以下結(jié)構(gòu)
18. 一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于誘導(dǎo)腫瘤死亡的用途，該化合物具有以下 結(jié)構(gòu)Tw \(CH2〉0其中Ar1是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中該芳基和雜芳基基團(tuán)是未取代的或任選地由-組，其組成為(a)鹵素，(b)硝基，(C)低級(jí)烷基，(d)鹵(低級(jí))烷基，(e)羥基(低級(jí))烷基，(f)環(huán)(低級(jí))烷基，(g)低級(jí)鏈烯基，-種取代基取代，該取代基選自下(h)低級(jí)烷氧基，ω鹵(低級(jí))烷氧基，Φ低級(jí)烷硫基，(k)羧基，⑴低級(jí)鏈烷?；?，(m)低級(jí)烷氧基羰基，(η)任選地由氧取代的低級(jí)亞烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)鹵素，(b)氰基，(C)低級(jí)烷基，(d)鹵(低級(jí))烷基，(e)羥基(低級(jí))烷基，(f)羥基，(g)低級(jí)烷氧基，(h)鹵(低級(jí))烷氧基， ω低級(jí)烷氨基，Φ 二-低級(jí)烷氨基， (k)低級(jí)鏈烷?；?，和 ⑴芳基； η是 或1 ；Q是選自由單鍵或羰基組成的組；Τ、U、V、和W是各自獨(dú)立地選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基，其中該次甲基基團(tuán)是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基， (C)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基；并且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基； X是選自下組，其組成為 (1)氮，和(2)次甲基；和 Y是選自下組，其組成為(1)亞氨基，未被取代或任選地由低級(jí)烷基取代，以及(2)氧。
19. 一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于抑制腫瘤生長(zhǎng)的用途，該化合物具有以下 結(jié)構(gòu)
20.如權(quán)利要求12-19中任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物是反式-N-[l_(2-氟苯 基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3Η)，1’ -環(huán)己烷]_4’甲酰胺。
21.—種在對(duì)其有需要的受試者體內(nèi)抑制血管形成的方法，包括對(duì)所述受試者給予一 個(gè)治療有效量的一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物具有以下結(jié)構(gòu)
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述化合物是反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑 基]-3-氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3Η)，1’ -環(huán)己烷]_4’甲酰胺、或一種其藥學(xué)上 可接受的鹽。
23.一種治療在對(duì)其有需要的受試者體內(nèi)的一種血管形成介導(dǎo)的疾病的方法，該疾病 選自下組，其組成為癌癥、糖尿病失明、與年齡相關(guān)的黃斑變性、炎癥性腸病、肉樣 瘤病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以及銀屑病，包括對(duì)所述受試者給予一個(gè)治療有效量的一種化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物具有以下結(jié)構(gòu)
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述化合物是反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑 基]-3-氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3Η)，1’ -環(huán)己烷]_4’甲酰胺、或一種其藥學(xué)上 可接受的鹽。
25.一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造一種抑制血管形成的藥物的用途，該 化合物具有以下結(jié)構(gòu)其中Ar1是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中該芳基和雜芳基基團(tuán)是未取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下 組，其組成為(a)鹵素，(b)硝基，(C)低級(jí)烷基，(d)鹵(低級(jí))烷基，(e)羥基(低級(jí))烷基，(f)環(huán)(低級(jí))烷基，(g)低級(jí)鏈烯基，(h)低級(jí)烷氧基，ω鹵(低級(jí))烷氧基，Φ低級(jí)烷硫基，(k)羧基，⑴低級(jí)鏈烷?；?m)低級(jí)烷氧基羰基，(η)任選地由氧取代的低級(jí)亞烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)鹵素，(b)氰基，(C)低級(jí)烷基，(d)鹵(低級(jí))烷基，(e)羥基(低級(jí))烷基，(f)羥基，(g)低級(jí)烷氧基，(h)鹵(低級(jí))烷氧基， ω低級(jí)烷氨基，Φ 二-低級(jí)烷氨基， (k)低級(jí)鏈烷?；?，和 ⑴芳基； η是 或1 ；Q是選自由單鍵或羰基組成的組；Τ、U、V、和W是各自獨(dú)立地選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基，其中該次甲基基團(tuán)是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基， (C)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基；并且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基；X是選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基；和Y是選自下組，其組成為(1)亞氨基，未被取代或任選地由低級(jí)烷基取代，以及(2)氧。
26. 一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療一種血管形成介導(dǎo)的疾病的用途，該 疾病選自下組，其組成為癌癥、糖尿病失明、與年齡相關(guān)的黃斑變性、炎癥性腸病、 肉樣瘤病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以及銀屑病，該化合物具有以下結(jié)構(gòu)
27. 一種治療在對(duì)其有需要的受試者中的癌癥的方法，包括對(duì)所述受試者給予一個(gè)治 療有效量的一種化學(xué)治療劑和一個(gè)治療有效量的一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該 化合物具有以下結(jié)構(gòu)
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述癌癥是選自下組，其組成為癌、肉瘤、 黑色素瘤、纖維肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴瘤、髓樣癌、內(nèi)皮癌、上皮 癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、皮膚癌、前列腺癌、腦癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢 癌、肺癌、以及腎癌。
29.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述化合物是反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑 基]-3-氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3Η)，1’ -環(huán)己烷]_4’甲酰胺、或一種其藥學(xué)上 可接受的鹽。
30.如權(quán)利要求27所述的方法，其中該化學(xué)治療劑是5-FU或200464(Bi 2536)。
31.一種誘導(dǎo)腫瘤死亡的方法，包括將所述腫瘤的細(xì)胞與一個(gè)治療有效量的一種化學(xué) 治療劑和一個(gè)治療有效量的一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，該化合物具有以 下結(jié)構(gòu)
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述化合物是反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑 基]-3-氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3Η)，1’ -環(huán)己烷]_4’甲酰胺、或一種其藥學(xué)上 可接受的鹽。
33.如權(quán)利要求32的方法，其中所述腫瘤是選自下組，其組成為乳腺腫瘤、肺腫 瘤、腦腫瘤、前列腺腫瘤、以及結(jié)腸腫瘤。
34.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述腫瘤死亡是腫瘤凋亡。
35.一種直接抑制一種腫瘤的生長(zhǎng)的方法，包括將所述腫瘤的細(xì)胞與一個(gè)治療有效量 的一種化學(xué)治療劑和一個(gè)治療有效量的一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，該化 合物具有以下結(jié)構(gòu)
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述化合物是反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑 基]-3-氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3Η)，1’ -環(huán)己烷]_4’甲酰胺、或一種其藥學(xué)上 可接受的鹽。
37.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述腫瘤是選自下組，其組成為一種乳腺腫 瘤、肺腫瘤、腦腫瘤、前列腺腫瘤、以及結(jié)腸腫瘤。
38.—種化學(xué)治療劑和一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造一種治療癌癥的藥 物的用途，該化合物具有以下結(jié)構(gòu)
39. —種化學(xué)治療劑和一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造一種治療癌癥的 藥物的用途，該癌癥選自下組，其組成為乳腺癌、肺癌、腦癌、前列腺癌、以及結(jié)腸 癌；該化合物具有以下結(jié)構(gòu)
40.—種化學(xué)治療劑和一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造一種誘導(dǎo)腫瘤死亡 的藥物的用途，該化合物具有以下結(jié)構(gòu)其中Ar1是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中該芳基和雜芳基基團(tuán)是未取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下 組，其組成為(a)鹵素，(b)硝基，(C)低級(jí)烷基，(d)鹵(低級(jí))烷基，(e)羥基(低級(jí))烷基，(f)環(huán)(低級(jí))烷基，(g)低級(jí)鏈烯基，(h)低級(jí)烷氧基，ω鹵(低級(jí))烷氧基，Φ低級(jí)烷硫基，(k)羧基，⑴低級(jí)鏈烷?；?，(m)低級(jí)烷氧基羰基，(η)任選地由氧取代的低級(jí)亞烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組，其組成為(a)鹵素，(b)氰基，(C)低級(jí)烷基，(d)鹵(低級(jí))烷基，(e)羥基(低級(jí))烷基，(f)羥基，(g)低級(jí)烷氧基，(h)鹵(低級(jí))烷氧基， ω低級(jí)烷氨基，Φ 二-低級(jí)烷氨基， (k)低級(jí)鏈烷?；?，和 ⑴芳基； η是 或1 ；Q是選自由單鍵或羰基組成的組；Τ、U、V、和W是各自獨(dú)立地選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基，其中該次甲基基團(tuán)是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)鹵素，(b)低級(jí)烷基， (C)羥基，和(d)低級(jí)烷氧基；并且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基； X是選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基；和Y是選自下組，其組成為(1)亞氨基，未被取代或任選地由低級(jí)烷基取代，以及(2)氧。
41. 一種化學(xué)治療劑和一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造一種抑制腫瘤生長(zhǎng) 的藥物的用途，該化合物具有以下結(jié)構(gòu)
42. 一種化學(xué)治療劑和一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療癌癥的用途，該化 合物具有以下結(jié)構(gòu)
43.—種化學(xué)治療劑和一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療一種癌癥的用途， 該癌癥選自下組，其組成為乳腺癌、肺癌、腦癌、前列腺癌、以及結(jié)腸癌，該化合物 具有以下結(jié)構(gòu)其中Ar1是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中該芳基和雜芳基基團(tuán)是未取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下 組，其組成為(a)鹵素，(b)硝基，(C)低級(jí)烷基，(d)鹵(低級(jí))烷基，(e)羥基(低級(jí))烷基，(f)環(huán)(低級(jí))烷基，(g)低級(jí)鏈烯基，(h)低級(jí)烷氧基，ω鹵(低級(jí))烷氧基，Φ低級(jí)烷硫基，(k)羧基，⑴低級(jí)鏈烷?；?，(m)低級(jí)烷氧基羰基，(η)任選地由氧取代的低級(jí)亞烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，
44. 一種化學(xué)治療劑和一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于誘導(dǎo)腫瘤死亡的用途， 該化合物具有以下結(jié)構(gòu)
45.—種化學(xué)治療劑和一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于抑制腫瘤生長(zhǎng)的用途， 該化合物具有以下結(jié)構(gòu)
46.如權(quán)利要求38-45中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述化合物是反式-N-[l_(2-氟苯 基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3Η)，1’ -環(huán)己烷]_4’甲酰胺。
47.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該癌癥是霍奇金淋巴瘤。
48.如權(quán)利要求12所述的用途，其中該癌癥是霍奇金淋巴瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療癌癥的多種方法，這是通過(guò)對(duì)一位對(duì)其有需要的受試者給予一個(gè)治療有效量的具有化學(xué)式(I)的化合物，如選擇性的NPY5R拮抗劑MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1’-環(huán)己烷]-4’甲酰胺)，或它的一種藥學(xué)上可接受的鹽。這些方法可進(jìn)一步包括對(duì)該位對(duì)其有需要的受試者給予一種化學(xué)治療劑。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102014900SQ200980115801
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月11日
發(fā)明者潘國(guó)華 申請(qǐng)人:大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò)