專(zhuān)利名稱(chēng)：：2－硫代四氫嘧啶－4－酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明范圍本發(fā)明涉及使用2-硫代四氫嘧啶-4-酮衍生物增加HDL膽固醇濃度并作為治療組合物治療動(dòng)脈粥樣硬化癥如血脂蛋白異常和冠心病。本發(fā)明背景許多研究表明人的冠心病的危險(xiǎn)性和動(dòng)物的試驗(yàn)動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重性與血清HDL膽固醇(HDL-C)濃度成反比關(guān)系(Russetal.,Am.J.Med.,11(1951)480-493；GofmanetalCirculation,34(1966)679-697；MillerandMiller,Lancet,1(1975)16-19；Gordonetal.,Circulation,79(1989)8-15；Stampferetal.,N.Engl.J.Med.325(1991)373-381；Badimonetal.,LabInvest.,60(1989)455-461)。動(dòng)脈粥樣硬化是膽固醇在動(dòng)脈壁的積累過(guò)程，其導(dǎo)致冠狀和大腦動(dòng)脈血管的閉塞或狹窄及并發(fā)的心肌梗塞和中風(fēng)。血管造影術(shù)研究表明提高人體中某些HDL脂粒水平似乎關(guān)系到降低人冠狀動(dòng)脈中狹窄部位的數(shù)目(Milleretal.,Br,Med,J.,282(1981)1741-1744)。HDL可以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展有幾種機(jī)理。體外研究表明HDL具有從細(xì)胞中清除膽固醇的能力(Picardoetal,Arteriosclerosis,6(1986)434-441)。該性質(zhì)數(shù)據(jù)認(rèn)為HDL抗動(dòng)脈硬化的特性在于減少組織過(guò)量的游離膽固醇的能力并最終導(dǎo)致將該膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟(Glomset,J.LipidRes.,9(1968)155-167)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)顯示證實(shí)HLD可有效轉(zhuǎn)移膽固醇到肝臟(Glassetal.,Cireulation,66(Suppl,Ⅱ)(1982)102；Mackinnonetal.,J.Biol.Chem.,261(1986)2548-2552)。另外,HDL在脫輔基蛋白循環(huán)中可作為蓄積體以必要的富甘油三酯脂蛋白的迅速代謝(GrowandFried,J.Biol.Chem.,253(1978)1834-1841；LagockiandScanu,J.Biol,Chem.,255(1980)3701-3706；Schaeferetal.,J.LipidRes.,23(1982)1259-1273)。因此，增加HDL膽固醇濃度的藥劑常用作抗動(dòng)脈粥樣硬化劑，特別是對(duì)血脂蛋白異常和冠心病的治療。美國(guó)專(zhuān)利4927451對(duì)苯甲酸酯取代的具有除莠活性的二氫尿嘧啶衍生物(Ⅰ)提出了權(quán)利要求，其中R1為氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基或CF3；R2為烷基、環(huán)烷基、鏈烯基或芳烷基；R3為氫或烷基；R4為氫或烷基，X是鹵素，Y是氫，烷基或鹵素；和Z是氧或硫。美國(guó)專(zhuān)利4588729對(duì)具有下式的二氫尿嘧啶衍生物作為抗驚厥藥提出了權(quán)利要求，其中X為氧或硫，R1、R2和R3各自獨(dú)立為氫或烷基，A和B之一為其中Y1、Y2和Y3獨(dú)立為氫、烷基、硝基、氨基、羧基或鹵素和其它為其中Z1、Z2和Z3獨(dú)立為氫、烷基、鹵素或CF3。公布的歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP0103436公開(kāi)抗癌5-全氟烴基二氫尿嘧啶衍生物如下其中Y為氧或硫；Rf為全氟烷基；和R1和R2獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜環(huán)部分。日本專(zhuān)利55108858公開(kāi)了除莠用途(herbicidalutility)的下式的二氫硫尿嘧啶衍生物其中Z為氧或硫；R和R1獨(dú)立為烷基、芳基、環(huán)己基或取代苯基；和R2、R3和R4獨(dú)立為氫或烷基。日本專(zhuān)利63066173公開(kāi)了制備下式尿嘧啶衍生物的方法，其中R1為氫、烷基、芳基或乙烯基；R2為氫、烷基或芳基；和Y為O、S或NH。所制備的化合物具有抗病毒、抗癌、抗菌或殺蟲(chóng)活性。通過(guò)該方法不能制備本發(fā)明化合物。本發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明可提供一組具有下式的取代的2-硫代四氫嘧啶-4-酮其中R為C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基；和R1、R2和R3獨(dú)立為氫、鹵素或低級(jí)烷基；增加血清HDL和治療動(dòng)脈粥樣硬化及與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的癥狀的方法和其藥物組合物。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ驮囼?yàn)中的療效及其全面活性情況本發(fā)明最優(yōu)選的化合物為3-(2,6-二甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮，3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮，3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮，3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮，3-(2-乙基-6-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮，3-(2-氟苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮，3-(2-異丙基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮，1-烯丙基-3-(2，6-二甲苯基)-2-硫代四氫嘧啶-4-酮，和3-(2-乙基-6-異丙基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮。本發(fā)明詳細(xì)介紹根據(jù)下列反應(yīng)圖式或其修改圖式或使用容易獲得的原料，試劑及常規(guī)合成方法很容易制備本發(fā)明的化合物。也可充分利用這些方法步驟，其中有些方法為藥物化學(xué)家所熟知或在其制備技術(shù)范圍內(nèi)。在下列反應(yīng)圖式(圖1)中，X為鹵素和R為上述定義的烷基，鏈烯基或炔基。圖Ⅰ通過(guò)使相應(yīng)β-鹵代酸(1)與適當(dāng)胺(過(guò)量)反應(yīng)制備N(xiāo)-取代的β-氨基酸(2a)。反應(yīng)在室溫下或無(wú)溶劑或在水中進(jìn)行18小時(shí)。一當(dāng)量的胺可清除在烷基化中形成的氫鹵化物，變成付產(chǎn)物胺氫鹵化物(2b)。N-烷基β-氨基酸(2a)和胺氫鹵化物(2b)與異硫氰酸酯反應(yīng)為粗品混合物。(2a)和(2b)與異硫氰酸酯的反應(yīng)是在氯仿或二氯甲烷中，在堿如三乙胺的存在下回流3小時(shí)進(jìn)行的。反應(yīng)生成硫脲(3a)和(3b)的混合物。將硫脲丙酸(3a)以其鹽形式提取到堿如氫氧化鈉的水溶液中。酸化得到純酸(3a)。(3a)環(huán)化成硫尿嘧啶(4)是通過(guò)在含有2％鹽酸的丙酮中回流18小時(shí)或通過(guò)三氟醋酸酐在0℃作用3小時(shí)隨后在室溫?cái)嚢?8小時(shí)完成的。通過(guò)用適當(dāng)溶劑結(jié)晶或通過(guò)快速層析隨后結(jié)晶使(4)純化。下面包括的實(shí)施例僅僅為了說(shuō)明的目的并不對(duì)本公開(kāi)構(gòu)成限制。其它合成方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員也是了解的。各種化學(xué)藥品，試劑和中間體市場(chǎng)有售或可通過(guò)機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員使用一般文獻(xiàn)方法容易制得。實(shí)施例13-(2,6-二甲苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮步驟13-乙氨基丙酸將3-氯丙酸(31.5g)分批加入冷的500ml乙胺水溶液(70％)中同時(shí)攪拌10分鐘以上。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?8小時(shí)。然后蒸發(fā)混合物至帶有粘性的油狀殘留物(45g)。產(chǎn)物為3-乙氨基丙酸和乙胺鹽酸鹽的1∶1混合物。不用進(jìn)一步純化可使用產(chǎn)物混合物制備步驟2的標(biāo)題化合物，和通過(guò)實(shí)施例8制備實(shí)施例2中描述的標(biāo)題化合物。步驟23-[3-(2,6-二甲基苯基)-1-乙基硫脲基]丙酸將3-乙氨基丙酸(19.8g),2,6-二甲基苯基-異硫氰酸酯(16.3g)，三乙胺(20g)和二氯甲烷(200ml)混合物加熱回流3小時(shí)。用1NNaOH(150ml)提取冷的反應(yīng)混合物。分離出水層并用2NHCl酸化。經(jīng)過(guò)濾收集形成的固體。由乙醇重結(jié)晶提供白色固體的標(biāo)題化合物(11g),m.p.115-118℃。計(jì)算值C14H20N2O2S:C,59.95；H,7.19；N,10.00.實(shí)測(cè)值C,59.57；H,7.22；N,9.93.質(zhì)譜(EI,M.+)m/z280步驟33-(2,6-二甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮將3-[3-(2,6-二甲苯基)-1-乙基-硫脲基]丙酸溶解于丙酮(245ml)中，加入濃HCl(5ml)并回流加熱混合物18小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干。將殘留物溶解于二氯甲烷(100ml)中，并用1NNaOH洗滌。無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相，然后蒸發(fā)至干燥。由乙酸乙酯重結(jié)晶固體物得白色固體標(biāo)題化合物(5.3g),m.p.124-126℃。計(jì)算值C14H18N2OS:C,64.09；H,6.92；N,10.68.實(shí)測(cè)值C,63.73；H,6.79；N,10.63.質(zhì)譜(EI,M+)m/z262.實(shí)施例23-(4-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮根據(jù)實(shí)施例1的步驟2中所述的方法，使3-乙氨基丙酸(19.8g)與4-氯-2-甲基苯基異硫氰酸酯(20g)，三乙胺(20g)和二氯甲烷(250ml)反應(yīng)得12g的3-[3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-硫脲基]丙酸。將產(chǎn)物(12g)溶解于丙酮(245ml)中，加入濃HCl(5ml)并回流加熱混合物18小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干燥。將殘留物溶解于氯甲烷(100ml)中，并用1NNaOH洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相，然后蒸發(fā)至干燥。由乙醇重結(jié)晶固體物。得白色固體標(biāo)題化合物(8g),m.p133-136℃。計(jì)算值C13H15N2ClOS:C,55.15；H,5.33；N,9.88.實(shí)測(cè)值C,55.22；H,5.35；N,9.91.質(zhì)譜(EI,M.+)m/z282.實(shí)施例33-(2-氯-6-甲苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮通過(guò)實(shí)施例2描述的方法，使用30g的2-氯-6-甲苯基-異硫氰酸酯，三乙胺(30g)和二氯甲烷(250ml)得到19g的3-[3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-乙基硫脲基]丙酸來(lái)制備標(biāo)題化合物。使用部分該中間體化合物(13g)可得到標(biāo)題化合物。由乙醇經(jīng)結(jié)晶進(jìn)行純化。得到白色固體標(biāo)題化合物(6.9g),m.p141-144℃。計(jì)算值C13H15N2ClOS:C,55.15；H,5.33；N,9.88.實(shí)測(cè)值C,55.06；H,5.34；N,9.86.質(zhì)譜(EI,M.+)m/z282.實(shí)施例43-(5-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮通過(guò)實(shí)施例2描述的方法，使用9.2g的5-氯-2-甲基苯基-異硫氰酸酯，三乙胺(10g)和二氯甲烷(150ml)得7.6g的3-[3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-乙基硫脲基]丙酸來(lái)制備標(biāo)題化合物。使用部分該中間體化合物(7.0g)得標(biāo)題化合物。由乙醇經(jīng)結(jié)晶進(jìn)行純化。得到白色固體標(biāo)題化合物(2.5g),m.p142-145℃。計(jì)算值C13H15N2ClOS:C,55.21；H,5.35；N,9.91.實(shí)測(cè)值C,55.31；H,5.32；N,9.80.質(zhì)譜(EI,M.+)m/z282.實(shí)施例53-(2-乙基-6-異丙基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮通過(guò)實(shí)施例2描述的方法，使用21.5g的6-異丙基-2-乙基苯基-異硫氰酸酯，三乙胺(20g)和二氯甲烷(250ml)得15g的3-[3-(6-異丙基-2-乙基苯基)-1-乙基硫脲基]丙酸來(lái)制備標(biāo)題化合物。使用部分該中間體(14g)得標(biāo)題化合物。由己烷-乙酸乙酯經(jīng)結(jié)晶進(jìn)行純化。得到白色固體標(biāo)題化合物(2.2g),m.p129-132℃。計(jì)算值C17H24N2OS:C,67.07；H,7.95；N,9.20.實(shí)測(cè)值C,67.14；H,7.96；N,9.21.質(zhì)譜(EI,M.+)m/z304.實(shí)施例63-(2-乙基-6-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮通過(guò)實(shí)施例2描述的方法，使用20g2-乙基-6-甲基苯基-異硫氰酸酯，三乙胺(20g)和二氯甲烷(250ml)得20.5g的3-[3-(2-乙基-6-甲基苯基)-1-乙硫脲基]丙酸來(lái)制備標(biāo)題化合物。使用部分該中間體(10g)得到標(biāo)題化合物。由己烷經(jīng)結(jié)晶進(jìn)行純化。得到白色固體標(biāo)題化合物(2.8g),m.p74-77℃。計(jì)算值C15H20N2OS:C,65.18；H,7.29；N,10.14.實(shí)測(cè)值C,65.02；H,7.33；N,9.99.質(zhì)譜(EI,M.+)m/z276.實(shí)施例73-(2-氟苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮通過(guò)實(shí)施例2描述的方法，使用20g的2-氟苯基-異硫氰酸酯，三乙胺(20g)和二氯甲烷(250ml)得12.5g的3-[3-(2-氟苯基)-1-乙基硫脲基]丙酸來(lái)制備標(biāo)題化合物。使用部分該中間體(10g)得標(biāo)題化合物。由己烷經(jīng)結(jié)晶進(jìn)行純化。得白色固體標(biāo)題化合物(4.9g),m.p101-104℃。計(jì)算值C12H12N2OS:C,57.12；H.5.19；N,11.10.實(shí)測(cè)值C,57.38；H,5.05；N,11.16.質(zhì)譜(EI,M.+)m/z252.實(shí)施例83-(2-異丙基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮通過(guò)實(shí)施例2描述的方法，使用20g的2-異丙基苯基-異硫氰酸酯，三乙胺(20g)和三氯甲烷(250ml)得12.5g的3-[3-(2-異丙基苯基)-1-乙基-硫脲基]丙酸來(lái)制備標(biāo)題化合物。使用部分該中間體(11g)得到標(biāo)題化合物。由己烷經(jīng)結(jié)晶進(jìn)行純化。得到白色固體的標(biāo)題化合物(4.6g),m.p118-122℃。計(jì)算值C15H20N2OS:C,65.18；H,7.29；N,10.13.實(shí)測(cè)值C,65.29；H,7.23；N,10.10.質(zhì)譜(EI,M.+)m/z276.實(shí)施例91-烯丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-2-硫代四氫嘧啶-4-酮步驟13-烯丙基氨基丙酸將3-氯丙酸(20g)分批加入冷的125ml烯丙胺(60％)水溶液中同時(shí)攪拌5分鐘以上。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?2小時(shí)。然后蒸發(fā)混合物至帶有粘性的油狀殘留物(40g)。該產(chǎn)物為3-烯丙基氨基丙酸和烯丙胺鹽酸鹽的1∶1混合物。不需進(jìn)一步純化可使用產(chǎn)物混合物制備步驟2的標(biāo)題化合物。步驟23-[1-烯丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-硫脲基]丙酸將3-烯丙基氨基丙酸(21.9g),2,6-二甲基苯基-異硫氰酸酯(19g)，三乙胺(20g)和二氯甲烷(200ml)的混合物回流加熱3小時(shí)。用1NNaOH提取冷的反應(yīng)混合物。分離出水層并用2NHCl酸化。通過(guò)過(guò)濾收集固體。得到13.5g標(biāo)題化合物并不需進(jìn)一步純化而用于步驟3反應(yīng)。步驟31-烯丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-2-硫代四氫嘧啶-4-酮向三氟醋酸酐(19.5g)的冷溶液中加入9g3-[1-烯丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-硫脲基]丙酸。在0-5℃攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí)，然后在室溫下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰-H2O中，用飽和NaHCO3溶液堿化并用二氯化烷(100ml)提取。無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相，然后蒸發(fā)至膠樣物。通過(guò)快速硅膠層析(9∶1=CH2Cl2∶MeOH)進(jìn)行純化。由己烷結(jié)晶提供白色固體的標(biāo)題化合物(4.2g),m.p88-91℃。計(jì)算值C15H18N2OS:C,65.66；H,6.61；N,10.21.實(shí)測(cè)值C,65.43；H,6.55；N,10.29.質(zhì)譜(EI,M.+)m/z274.藥理實(shí)驗(yàn)通過(guò)下面一般實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定HDL膽固醇以確定本發(fā)明化合物具有增加血清HDL水平的能力每籠關(guān)養(yǎng)兩只體重200-225g的雄性Sprague-Dawley大鼠并喂養(yǎng)補(bǔ)充有0.25％膽酸和1.0％膽固醇和水的PurinaRodentChowSpecialMix5001-S，給予利眠寧(libitum)8天。對(duì)每組六只鼠喂養(yǎng)相同食物并按食物總重的0.005-0.1％混入試驗(yàn)食物來(lái)給予每種試驗(yàn)物質(zhì)。喂養(yǎng)食物之前和試驗(yàn)結(jié)束時(shí)記錄體重和食物消耗量。試驗(yàn)物質(zhì)的一般劑量為5-100mg/kg/天。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，從麻醉大鼠收集血液并經(jīng)離心分離出血清。使用測(cè)定膽固醇的SigmaDiagnostics酶催化試劑盒，采用96孔微量滴定板的No.352的改進(jìn)法測(cè)定血清總膽固醇。與水重新組合后，試劑在pH6.5緩沖液中含有300U/I膽固醇氧化酶，100U/I膽固醇酯酶，1000U/I馬痘(horseradish)過(guò)氧化物酶，0.3mm0l/L4-氨基安替比林和30.0mmol/L對(duì)-羥基苯磺酸鹽。在反應(yīng)中膽固醇被氧化產(chǎn)生用于形成醌亞胺染料的過(guò)氧化氫。在25℃孵育30分鐘后用分光光度法在490nm吸收測(cè)定形成的染料濃度。與從Sigma購(gòu)得標(biāo)準(zhǔn)品的每份血清樣品進(jìn)行對(duì)照測(cè)定膽固醇濃度。使用Kiert等[J.LipidRes.,32(1991)859-866]的改進(jìn)方法，通過(guò)快速蛋白液相層析(FPLC)分離脂蛋白測(cè)定血清中HDL膽固醇濃度。連續(xù)地將25μl血清樣品注入具有0.05M三(2-氨基-2-羥甲基-1,3-丙二醇)和0.15M氯化鈉的柱緩沖液，流速為0.5ml/min的Superose12和Superose6(Pharmacia)中。洗脫樣品在機(jī)內(nèi)與0.2ml/min泵入的Boehringer-Monnheim膽固醇試劑混合。合并洗脫液并在機(jī)內(nèi)通過(guò)編制線圈(KnittedCoil)(AppledBiosciences)保持在45℃溫度培養(yǎng)。通過(guò)在490nm測(cè)定吸收來(lái)監(jiān)測(cè)洗脫液并得到與膽固醇濃度成正比的連續(xù)吸收信號(hào)。以總吸收的百分比計(jì)算每種脂蛋白的相對(duì)濃度。按FPLC測(cè)定總膽固醇的百分比乘上總血清膽固醇濃度計(jì)算血清中HDL膽固醇的濃度。如表1所概括，本發(fā)明化合物可增加HDL膽固醇濃度表1</tables>藥用組合物和給藥本發(fā)明也提供單獨(dú)或與藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合給予的包括2-硫代四氫嘧啶-4-酮的藥用組合物。這樣的組合物用于治療動(dòng)脈粥樣硬化癥狀如血清蛋白異常和冠心病，因?yàn)樵摻M合物用所述化合物治療可增加哺乳動(dòng)物的血清高密度脂蛋白濃度。本領(lǐng)域熟知的任何適當(dāng)載體均可用于制備藥用組合物。在這樣的組合物中，載體可以是固體、液體或固體和液體的混合物。固體組合物包括粉劑、片劑和膠囊。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，可作為矯味劑、潤(rùn)滑劑、加溶劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑。在粉劑中，載體是與精細(xì)粉碎的活性成份混合的微粒固體。在片劑中，活性成份與具有必要的粘合特性的載體以適當(dāng)?shù)谋壤M(jìn)行混合并以要求的形狀和規(guī)格壓片。適當(dāng)?shù)墓腆w載體為碳酸鎂、硬酯酸鎂、滑石(粉)、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)臘、可可脂等等。本發(fā)明的化合物可以使用膠囊材料制劑，術(shù)語(yǔ)“組合物”指包括活性成份與作為配方的膠囊材料結(jié)合，可用或不用其它載體。也可以使用導(dǎo)管(cachets)轉(zhuǎn)運(yùn)本發(fā)明的抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥物。無(wú)菌液體組合物包括溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑和酏劑。本發(fā)明化合物可溶解或懸浮于藥學(xué)上可接受的載體，如無(wú)菌水、無(wú)菌有機(jī)溶劑或兩者混合物中、優(yōu)選液體載體是適合于胃腸外注射(parentalinjection)。當(dāng)所述化合物為充分溶解時(shí)，可用或不用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑，如丙二醇或聚乙二醇，而直接溶解于正常的生理鹽水中。若需要，在水淀粉或羧甲基纖維素鈉溶液中或在適當(dāng)?shù)挠?，如花生油中可以制成粉碎化合物的分散液。無(wú)菌溶液或懸乳液的液體藥用組合物可用于肌肉、腹膜內(nèi)或皮下注射。在許多實(shí)例中，液體組合物形式可用于代替優(yōu)選的固體口服給藥方法。使用確切的劑量要取決于包括宿主，無(wú)論是獸用藥還是人用藥，所治療病癥的性質(zhì)及嚴(yán)重程度，給藥方式和所使用的特定活性物質(zhì)等幾種因素。所述化合物可通過(guò)任何常規(guī)途徑給藥，尤其是腸道，優(yōu)選口服給藥的片劑或膠囊形式。所給予的化合物可以以游離形式或是適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽形式用作藥用，特別用于預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥(心絞痛、心肌梗塞、心律失常、心衰、腎衰、中風(fēng)、外周動(dòng)脈閉塞和相關(guān)疾病狀態(tài))。這些治療將減緩病情的發(fā)展速率并協(xié)助身體轉(zhuǎn)向正常狀態(tài)方向發(fā)展。優(yōu)選制備化合物的單位劑量形式以利于給藥制度標(biāo)準(zhǔn)化。在這方面，根據(jù)醫(yī)生用藥說(shuō)明可很容易將組合物再細(xì)分為更小的劑量。例如以粉劑包裝，小瓶或安瓶做成單位劑量，優(yōu)選膠囊或片劑形式。存在于所述組合物的這些單位劑量中的活性化合物的量可以是約1克至約15克或更多，根據(jù)患者的具體需要每天給藥一次或多次?；钚曰衔锏拿刻靹┝繉⒏鶕?jù)給藥途徑、規(guī)格、患者的年齡和性別、疾病的嚴(yán)重程度而變化并通過(guò)血樣分析和患者恢復(fù)速率追蹤治療效果。開(kāi)始的治療原則是約1克的最小每天劑量，分析血液HDL水平和患者癥狀緩解情況可用來(lái)決定是否加大劑量?；谝陨咸峁┑臄?shù)據(jù)，對(duì)人和獸醫(yī)領(lǐng)域設(shè)計(jì)的每天劑量將是約25-約200mg/kg/天，更常用約50-100mg/kg/天。權(quán)利要求1．具有下式的化合物其中R為C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基；和R1、R2和R3獨(dú)自為氫、鹵素或低級(jí)烷基。2．權(quán)利要求1的化合物是3-(2,6-二甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮。3．權(quán)利要求1的化合物是3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮。4．權(quán)利要求1的化合物是3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮。5．權(quán)利要求1的化合物是3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮。6．權(quán)利要求1的化合物是3-(2-乙基-6-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮。7．權(quán)利要求1的化合物是3-(2-氟苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮。8．權(quán)利要求1的化合物是3-(2-異丙基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮。9．權(quán)利要求1的化合物是1-烯丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-2-硫代四氫嘧啶-4-酮。10．權(quán)利要求1的化合物是3-(2-乙基-6-異丙基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮。11．對(duì)需要高密度脂蛋白水平升高的哺乳動(dòng)物提高其血中高密度脂蛋白水平的方法，它包括給予有效治療量的下式化合物其中R為C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基；和R1、R2和R3獨(dú)立為氫、鹵素或低級(jí)烷基。12．權(quán)利要求11的方法，其中所用的化合物是3-(2,6-二甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮。13．權(quán)利要求11的方法，其中所用的化合物是3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮。14．權(quán)利要求11的方法，其中所用的化合物是3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮。15．權(quán)利要求11的方法，其中所用的化合物是3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮。16．權(quán)利要求11的方法，其中所用的化合物是3-(2-乙基-6-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮。17．權(quán)利要求11的方法，其中所用的化合物是3-(2-氟苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮。18．權(quán)利要求11的方法，其中所用的化合物是3-(2-異丙基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮。19．權(quán)利要求11的方法，其中所用的化合物是1-烯丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-2-硫代四氫嘧啶-4-酮。20．權(quán)利要求11的方法，其中所用的化合物是3-(2-乙基-6-異丙基苯基)-1-乙基-2-硫代四氫嘧啶-4-酮。21．含有藥學(xué)上可接受的載體和有效治療量的下式化合物的藥用組合物其中R為C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基；和R1、R2和R3獨(dú)立為氫、鹵素或低級(jí)烷基。全文摘要本發(fā)明涉及使用2－硫代四氫嘧啶－4－酮衍生物增加HDL膽固醇濃度并作為治療動(dòng)脈粥樣硬化癥狀如血脂蛋白異常和冠心病的治療組合物。本發(fā)明化合物由式(a)表示,其中R為C文檔編號(hào)A61P9/10GK1217715SQ97194335公開(kāi)日1999年5月26日申請(qǐng)日期1997年2月12日優(yōu)先權(quán)日1996年3月7日發(fā)明者S·－Y·蔡,H·M·埃洛達(dá),T·S·蘇科斯基申請(qǐng)人:美國(guó)家用產(chǎn)品公司