專利名稱：眼局部給藥的抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種眼局部給藥的抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物。具體地講，本發(fā)明涉及一種包含IgE抗體產(chǎn)生抑制劑的眼局部給藥的抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物。
變態(tài)反應(yīng)包括四種類型的反應(yīng)，即Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)。Ⅰ型(直接型、過敏性的)變態(tài)反應(yīng)與免疫球蛋白E(以下稱作IgE抗體)有關(guān)。反應(yīng)步驟可粗略地分為以下三個(gè)步驟。第一步驟為致敏作用步驟，它包括IgE抗體的產(chǎn)生以及所生成的IgE抗體與肥大細(xì)胞或嗜堿細(xì)胞的結(jié)合。第二步驟包括肥大細(xì)胞或嗜堿細(xì)胞的脫粒及化學(xué)介質(zhì)的釋放。第三步驟包括所釋放的化學(xué)介質(zhì)在靶器上發(fā)生作用。因此，通過上述反應(yīng)步驟，抵抗外來抗原的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致了一組癥狀的產(chǎn)生。
只有抑制上述第二和/或第三反應(yīng)步驟的癥狀療法已被用于治療變態(tài)反應(yīng)。即所述治療是通過抑制伴隨脫粒的化學(xué)介質(zhì)的釋放和/或通過抑制由被釋放的化學(xué)介質(zhì)所誘導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)來進(jìn)行的。已知這些癥狀療法不僅在抗變態(tài)反應(yīng)藥劑的全身給藥中有效，而且在所述抗變態(tài)反應(yīng)藥劑對(duì)眼等的局部給藥中也有效。然而所述療法的效果是有限的，因?yàn)樗霪煼ú荒芤种艻gE抗體的產(chǎn)生，IgE抗體的產(chǎn)生是Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的基本的第一步驟。
最近，作為抗Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的基本藥物，正在開發(fā)抑制上述第一步驟的藥物，即IgE抗體產(chǎn)生抑制劑。這些抑制劑的實(shí)例包括對(duì)甲苯磺酸(±)-{2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲?；鵠乙基}二甲基锍(以下有時(shí)稱作suplatast甲苯磺酸鹽)、2，6-雙-(N-甲基氨基甲?；?吡啶-4-羧酸乙酯(以下有時(shí)稱作CS-1433)等。這些抑制劑在全身給藥(即口服給藥等)時(shí)的抗變態(tài)反應(yīng)作用已有報(bào)道(關(guān)于suplatast甲苯磺酸鹽，見U.S.4，556，737，NewCurrent，Vol.3，No.26(1992)等;關(guān)于CS-1433，見Allergy，Vol.36，No.8(1987)等)。然而，這些藥物在眼局部給藥中的作用未見報(bào)道，因?yàn)镮gE抗體通過局部致敏作用產(chǎn)生的機(jī)制尚不清楚。
如上所述，還沒有令人滿意的在眼局部給藥中有效的抗變態(tài)反應(yīng)藥劑。
本發(fā)明的主要目的是提供了一種優(yōu)良的用于眼局部給藥的抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物。
通過以下描述并參照附圖，本發(fā)明的這一目的以及其它目的和優(yōu)點(diǎn)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來講是很明顯的。


圖1表示小鼠經(jīng)結(jié)膜免疫后耳旁淋巴結(jié)中IgE抗體的產(chǎn)量隨時(shí)間的變化。橫坐標(biāo)表示免疫后的天數(shù)，縱坐標(biāo)表示抗-TNPIgE的量(ng/ml)。
圖2表示摘除的淋巴結(jié)細(xì)胞所分泌的血清中的IgE抗體的產(chǎn)量的變化。橫坐標(biāo)表示免疫后的天數(shù)(天)，縱坐標(biāo)表示抗-TNPIgE的量(ng/ml)。
圖3表示在各種淋巴結(jié)細(xì)胞(如耳旁淋巴結(jié)細(xì)胞、脾細(xì)胞和腸系膜淋巴結(jié)細(xì)胞)中IgE抗體的產(chǎn)量?？v坐標(biāo)表示抗-TNPIgE的量(ng/ml)。在圖3中，符號(hào)1、2、3分別表示下列器官
1耳旁淋巴結(jié);2脾;3腸系膜淋巴結(jié)。
本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究，以得到在眼局部給藥中有效的抗變態(tài)反應(yīng)藥劑。這是基于這樣一種觀點(diǎn)，即一般來講，考慮到副作用，所述藥物優(yōu)選局部給藥，而且，如果IgE抗體是在眼中局部產(chǎn)生的，那么，考慮到藥物的傳送，眼局部給藥也優(yōu)于全身給藥。結(jié)果首次發(fā)現(xiàn)，IgE抗體僅是在靠近眼的淋巴結(jié)(頸淋巴結(jié)，特別是耳旁淋巴結(jié))中由眼局部免疫而產(chǎn)生的。在基于這一新的發(fā)現(xiàn)所做的進(jìn)一步的研究后發(fā)現(xiàn)，眼局部給藥上述IgE抗體產(chǎn)生抑制劑可出人意料地抑制淋巴細(xì)胞中IgE抗體的產(chǎn)生。因此，本發(fā)明得以最終完成。
一方面，本發(fā)明提供了包含IgE抗體產(chǎn)生抑制劑作為活性成分的用于眼局部給藥的新的且有用的抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物。
具體地講，本發(fā)明提供了包含作為活性成分的式(Ⅰ)的對(duì)甲苯磺酸(±)-{2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲?；鵠乙基}二甲基锍(即suplatast甲苯磺酸鹽)的用于眼局部給藥的抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明還提供了制備用于眼局部給藥的抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物的方法，該方法包含將一種IgE抗體產(chǎn)生抑制劑與可藥用的載體、賦型劑或稀釋劑混合。
IgE抗體產(chǎn)生抑制劑(它是本發(fā)明藥物組合物的活性成分)的實(shí)例包括上述suplatast甲苯磺酸鹽、CS-1433等。它們的物理和化學(xué)性質(zhì)和產(chǎn)量描述于(例如)美國專利第4，556，737號(hào)(對(duì)于suplatast甲苯磺酸鹽)中和美國專利第4，691，018號(hào)(對(duì)于CS-1433)中?？赏ㄟ^將(±)-{2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲?；鵠乙基}甲基硫醚與對(duì)甲苯磺酸甲酯反應(yīng)制備suplatast甲苯磺酸鹽(見美國專利第4，556，737號(hào))?？赏ㄟ^將吡啶-2，4，6-三羧酸三乙酯與甲胺反應(yīng)制備CS-1433(見美國專利第4，691，018號(hào))。
從以下實(shí)驗(yàn)可清楚地看到，所述IgE抗體產(chǎn)生抑制劑具有優(yōu)良的IgE抗體產(chǎn)生抑制活性，因此可被用作本發(fā)明的用于眼局部給藥的抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物。
本發(fā)明藥物組合物可通過將IgE抗體產(chǎn)生抑制劑(例如suplatast甲苯磺酸鹽)與本身已知的可藥用的載體、賦型劑或稀釋劑等混合來制備，并可按已知的方法配制成非腸道用的組合物，如滴眼劑(眼用溶液或懸浮液)、眼軟膏等。
當(dāng)用作滴眼劑時(shí)，本發(fā)明的抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物可含有添加劑，如緩沖劑、等滲劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑、增稠劑、螯合劑等，這些添加劑只要不與本發(fā)明的目的相悖，均可按常規(guī)用于滴眼劑中。
這些緩沖劑的實(shí)例包括磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液、酒石酸鹽緩沖液、乙酸鹽緩沖液、氨基酸等。
這些等滲劑的實(shí)例包括糖類，如山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖醇等;多元醇類，如甘油、聚乙二醇、丙二醇等;鹽類，如氯化鈉等。
這些防腐劑的實(shí)例包括氯芐烷銨、氯化芐乙氧銨、對(duì)羥基苯甲酸酯(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯等)、苯甲基醇、苯乙基醇、山梨酸或其鹽、乙基汞硫代水楊酸鈉、氯丁醇等。
這些pH調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括鹽酸、乙酸、磷酸、氫氧化鈉、氫氧化銨等這些增稠劑的實(shí)例包括羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及其鹽等。
這些螯合劑的實(shí)例包括乙二胺四乙酸二鈉、檸檬酸鈉、縮聚磷酸鈉等。
當(dāng)本發(fā)明抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物被用作眼軟膏時(shí)，所述眼軟膏基質(zhì)的實(shí)例包括純化的羊毛脂、凡士林、plastibase、液狀石蠟等。
只要不與本發(fā)明的目的相悖，本發(fā)明抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物可以含有一種或多種其它的抗變態(tài)反應(yīng)藥劑。
而且，只要不與本發(fā)明的目的相悖，本發(fā)明抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物除含有用于本發(fā)明中的IgE抗體產(chǎn)生抑制劑外，還可以含有具有其它藥理活性的其它成分。
本發(fā)明藥物組合物可以對(duì)患有過敏性疾病(例如過敏性結(jié)膜炎、春季卡他性結(jié)膜炎、花粉病等)的哺乳動(dòng)物(例如人、兔、狗、貓、牛、馬、猴等)的眼進(jìn)行局部給藥。
可根據(jù)給藥途徑、患者的癥狀、年齡和體重等適當(dāng)?shù)剡x擇本發(fā)明抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物的劑量。例如，當(dāng)對(duì)患有過敏性疾病的成人患者給藥所述藥物組合物時(shí)，優(yōu)選給藥以滴眼劑形式存在的含有作為活性成分的suplatast甲苯磺酸鹽的組合物(含量為0.01～10.0w/v%，優(yōu)選0.05～5.0w/v%，更優(yōu)選0.2-2.0w/v%)，根據(jù)癥狀每天給藥1-6次，每次1至數(shù)滴。在藥物組合物以眼軟膏形式存在時(shí)，根據(jù)患者的癥狀優(yōu)選每日給藥1-6次含有suplatast甲苯磺酸鹽作為活性成分、含量為0.01～10w/w%，優(yōu)選0.1～5w/w%的組合物。
下列實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明了本發(fā)明，下列實(shí)驗(yàn)顯示了本發(fā)明的效果，而不應(yīng)理解為是限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1滴眼劑(眼用溶液)按照常規(guī)方法制備具有下列配方的眼用溶液成分用量suplatast甲苯磺酸鹽2.0g氯化鈉0.9g磷酸二氫鈉0.1g氯芐烷銨0.005g氫氧化鈉適量(pH6.0)加入無菌的純化水至總體積為100ml。
實(shí)施例2滴眼劑(眼用溶液)按常規(guī)方法制備具有下列配方的眼用溶液成分用量suplatast甲苯磺酸鹽0.5g濃甘油2.6g乙酸鈉0.1g氯芐烷銨0.005g稀鹽酸適量(pH5.0)加入無菌的純化水至總體積為100ml。
實(shí)施例3滴眼劑(眼用溶液)
按常規(guī)方法制備具有下列配方的眼用溶液成分用量Suplatast甲苯磺酸鹽0.5g甘露糖醇5.0g乙酸鈉0.1g氯丁醇0.2g氯化芐乙氧銨0.005g稀鹽酸適量(pH4.0)加入無菌的純化水至總體積為100ml。
實(shí)施例4滴眼劑(眼用溶液)按常規(guī)方法制備具有下列配方的眼用溶液成分用量suplatast甲苯磺酸鹽1.0g濃甘油2.6g乙酸鈉0.05g羥丙基甲基纖維素0.1g對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.02g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.01g稀鹽酸適量(pH5.5)加入無菌的純化水至總體積為100ml。
實(shí)施例5
滴眼劑(眼用溶液)按常規(guī)方法制備具有下列配方的眼用溶液成分用量suplatast甲苯磺酸鹽0.3g氯化鈉0.9g檸檬酸鈉0.02g對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.02g氯丁醇0.1g乙酸適量(pH4.5)加入無菌的純化水至總體積為100ml。
實(shí)施例6眼軟膏按常規(guī)方法制備具有下列配方的眼軟膏成分用量suplatast甲苯磺酸鹽1.0g液狀石蠟1.0g白軟石蠟適量總量100g實(shí)施例7滴眼劑(眼用溶液)按常規(guī)方法制備具有下列配方的眼用溶液成分用量suplatast甲苯磺酸鹽2.0g
濃甘油2.6g磷酸二氫鈉0.1g氯芐烷銨0.005g氫氧化鈉適量(pH6.0)加入無菌的純化水至總體積為100ml。
實(shí)施例8滴眼劑(眼用溶液)按常規(guī)方法制備具有下列配方的眼用溶液成分用量suplatast甲苯磺酸鹽0.5g氯化鈉0.9g乙酸鈉0.1g氯芐烷銨0.005g稀鹽酸適量(pH4.5)加入無菌的純化水至總體積為100ml。
實(shí)驗(yàn)1小鼠結(jié)膜免疫后耳旁淋巴結(jié)中IgE抗體的產(chǎn)量隨時(shí)間的變化為進(jìn)行免疫，用27G針頭，將含有二硝基苯代的蛔蟲提取物(以下稱作DNP-As)(4μg)和氫氧化鋁凝膠(以下稱作Alum)(60μg)的生理鹽水(10μl)注射到BALB/c雌性小鼠右眼上瞼提肌結(jié)膜下部位。然后摘除耳旁淋巴結(jié)、脾臟和腸系膜淋巴結(jié)。用RoswellParkMemorialInstitute(RPMI)1640培養(yǎng)基(0.2ml)將這些器官的細(xì)胞(2×106)培養(yǎng)4天。以抗三硝基苯基(以下稱為抗-TNP)IgE的形式通過酶標(biāo)記免疫分析(ELISA)測定所分泌的抗二硝基苯基IgE。結(jié)果如圖1所示。也測定了血清中IgE抗體的量隨時(shí)間的變化。結(jié)果如圖2所示。此外還測定了各種淋巴結(jié)器官(耳旁淋巴結(jié)、脾臟、腸系膜淋巴結(jié))中所產(chǎn)生的IgE抗體的量。結(jié)果如圖3所示。
從以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，通過眼局部免疫產(chǎn)生的IgE抗體只存在于耳旁淋巴結(jié)中(見圖3)，而IgE抗體的產(chǎn)量在大約第8天開始突然升高(見圖1和圖2)。這意味著，為了篩選通過眼局部給藥就能表現(xiàn)出具有IgE抗體產(chǎn)生抑制活性的藥物，我們只需測定附近的淋巴結(jié)細(xì)胞所產(chǎn)生的IgE抗體就行了。這還意味著最好在免疫后至少8天檢測IgE抗體。
實(shí)驗(yàn)2suplatast甲苯磺酸鹽對(duì)小鼠IgE抗體產(chǎn)生的作用動(dòng)物使用BALB/c雌性小鼠(111只，體重約15g)。
試驗(yàn)藥物及小鼠分組將上述111只小鼠分為以下6組給藥生理鹽水(滴眼劑)組(20只小鼠);
給藥0.05w/v%suplatast甲苯磺酸鹽(滴眼劑)組(18只小鼠);
給藥0.2w/v%suplatast甲苯磺酸鹽(滴眼劑)組(19只小鼠);
給藥0.5w/v%suplatast甲苯磺酸鹽(滴眼劑)組(19只小鼠);
給藥2.0w/v%suplatast甲苯磺酸鹽(滴眼劑)組(19只小鼠);和口服給藥suplatast甲苯磺酸鹽(5mg/kg)組(16只小鼠)。
試驗(yàn)藥物的給藥對(duì)給藥滴眼劑組，從免疫前5天開始，每天4次，以每次給藥4μl的劑量將試驗(yàn)藥物滴加到小鼠的右眼中，共給藥20天。對(duì)口服給藥組，讓每只小鼠每日口服1次試驗(yàn)藥物，每次給藥劑量為100μl。
免疫用27G針頭，將含有DNP-As(4μg)和Alum(60μg)的生理鹽水(10μl)注射到每只小鼠右眼上瞼提肌結(jié)膜下部位。
分析免疫后14天將每只小鼠處死。取出右耳旁淋巴結(jié)，并取血(200μl)。在任何試驗(yàn)組中，每只小鼠耳旁淋巴結(jié)均單獨(dú)培養(yǎng)，使其通過篩網(wǎng)，同時(shí)用最低基本培養(yǎng)基(以下稱為MEM)將其充分洗滌，在1500rpm離心5分鐘。向所生成的沉淀中加入RPMI1640培養(yǎng)基(450μl)，取200μl這種混合液放到凹孔中，培養(yǎng)4天。用溶珠法(beadmethod)測定IgE抗體兩次。將血液分離血清后冰凍保存，與其它樣品同時(shí)測定IgE抗體。
耳旁淋巴結(jié)的結(jié)果如表1所示，血清結(jié)果如表2所示。
表1耳旁淋巴結(jié)中IgE抗體的量給藥的試驗(yàn)藥物抗-TNPIgE樣品數(shù)(給藥途徑)(ng/ml)生理鹽水(滴眼劑)5.11±0.63200.05w/v%suplatast甲苯磺酸鹽4.22±0.5118(滴眼劑)0.2w/v% suplatast甲苯磺酸鹽 2.87±0.43**19(滴眼劑)
0.5w/v% suplatast甲苯磺酸鹽 2.34±0.34**19(滴眼劑)2.0w/v% suplatast甲苯磺酸鹽 3.08±0.50*19(滴眼劑)suplatast甲苯磺酸鹽(5mg/kg)5.85±0.5816(口服)注)上表中各數(shù)值代表平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差符號(hào)“＊”和“＊＊”代表與對(duì)照組存在顯著差別。＊P＜0.05;＊＊P＜0.01。
表2血清中IgE抗體的量給藥的試驗(yàn)藥物抗-TNPIgE樣品數(shù)(給藥途徑)(ng/ml)生理鹽水(滴眼劑)58.8±8.8200.05w/v%suplatast甲苯磺酸鹽64.1±10.418(滴眼劑)0.2w/v%suplatast甲苯磺酸鹽57.5±9.119(滴眼劑)0.5w/v%suplatast甲苯磺酸鹽54.3±7.219(滴眼劑)2.0w/v%suplatast甲苯磺酸鹽65.1±11.819(滴眼劑)
suplatast甲苯磺酸鹽(5mg/kg)59.7±7.016(口服)注)上表中各數(shù)值代表平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差。
表1的結(jié)果可清楚地表明，在0.2～0.5w/v%這樣低的濃度下，在耳旁淋巴結(jié)中suplatast甲苯磺酸鹽(滴眼劑)也表現(xiàn)出顯著的IgE抗體產(chǎn)生抑制活性。另一方面，suplatast甲苯磺酸鹽(口服)即使在劑量為5mg/kg(相當(dāng)于濃度為0.5w/v%的suplatast甲苯磺酸鹽(滴眼劑))時(shí)也不表現(xiàn)出顯著的IgE抗體產(chǎn)生抑制活性。此外，表2的結(jié)果可清楚地表明，任何濃度的suplatast甲苯磺酸鹽(滴眼劑)和suplatast甲苯磺酸鹽(口服)對(duì)血清中IgE抗體含量都沒有影響。這些結(jié)果表明，通過眼局部免疫產(chǎn)生的IgE抗體存在于耳旁淋巴結(jié)中(見實(shí)驗(yàn)1)，而且只有在眼局部給藥的情況下suplatast甲苯磺酸鹽才表現(xiàn)出優(yōu)良的IgE抗體產(chǎn)生抑制活性。
實(shí)驗(yàn)3suplatast甲苯磺酸鹽的急性毒性試驗(yàn)使用體重約為20g的雄性ddy小鼠。將suplatast甲苯磺酸鹽的生理鹽水溶液做腹膜內(nèi)注射。用上下限法(up-down method)測定50%致死劑量(LD50mg/kg)。結(jié)果表明suplatast甲苯磺酸鹽的LD50為254mg/kg。
權(quán)利要求
1.包含一種IgE抗體產(chǎn)生抑制劑作為活性成分的用于眼局部給藥的抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物，其劑型為滴眼劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物，其劑型為眼軟膏。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物，其中IgE抗體產(chǎn)生抑制劑為式(Ⅰ)的對(duì)甲苯磺酸(±)-{2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲?；鵠乙基}二甲基锍
5.根據(jù)權(quán)利要求4的抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物，其劑型為滴眼劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物，其劑型為眼軟膏。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物，該藥物組合物包含含量為0.01～10.0w/v%的式(Ⅰ)化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物，該藥物組合物包含含量為0.05～5.0w/v%的式(Ⅰ)化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物，該藥物組合物包含含量為0.2～2.0w/v%的式(Ⅰ)化合物。
10.制備用于眼局部給藥的抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物的方法，該方法包含將IgE抗體產(chǎn)生抑制劑與一種可藥用的載體、賦型劑或稀釋劑混合。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物的劑型為滴眼劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物的劑型為眼軟膏。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中IgE抗體產(chǎn)生抑制劑為式(Ⅰ)的對(duì)甲苯磺酸(±)-{2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲?；鵠乙基}二甲基銃。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物的劑型為滴眼劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物的劑型為眼軟膏。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中式(Ⅰ)化合物是以0.01～10.0w/v%的量混合的。
17.權(quán)利要求14的方法，其中式(Ⅰ)化合物是以0.05～5.0w/v%的量混合的。
18.權(quán)利要求14的方法，其中式(Ⅰ)化合物是以0.2～2.0w/v%的量混合的。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種包含IgE抗體產(chǎn)生抑制劑作為活性成分的用于眼局部給藥的抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物。本發(fā)明還提供了一種制備用于眼局部給藥的抗變態(tài)反應(yīng)的藥物組合物的方法，這種方法包含將IgE抗體產(chǎn)生抑制劑與一種可藥用的載休、賦型劑或稀釋劑混合。
文檔編號(hào)A61K31/255GK1103782SQ9410581
公開日1995年6月21日 申請日期1994年5月13日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月14日
發(fā)明者大森齊, 小河貴裕, 德持史紀(jì), 奧村敦司 申請人:大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社, 千壽制藥株式會(huì)社