局部遞送光敏劑的藥物組合物及其應(yīng)用
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉參考
[0002] 本申請要求2012年7月11日提交的美國臨時申請系列號61/670,554、2012年9 月27日提交的美國臨時申請系列號61/706, 732以及2012年10月2日提交的美國臨時申 請系列號61/708, 845的權(quán)益，上述文獻(xiàn)的內(nèi)容通過引用全文納入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本公開包含并提供包含光敏劑的組合物及其在治療皮膚病病癥的光動力學(xué)療法 中的應(yīng)用。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 光動力學(xué)療法（I3DT)是使用光激活的藥物（光敏劑）治療大范圍醫(yī)學(xué)病癥的方 法。在能夠直接光照的目標(biāo)組織中聚集光敏劑使PDT成為一種選擇性的治療。當(dāng)光敏劑被 光激活時，在保留有藥物的組織中產(chǎn)生單線態(tài)氧和其他自由基。這些活性氧物質(zhì)和生物大 分子之間的相互作用誘導(dǎo)級聯(lián)生化反應(yīng)，其能夠在細(xì)胞代謝中造成變化，并且在高劑量的 藥物和/或光下，能夠造成細(xì)胞死亡。
[0006] 光動力學(xué)療法（PDT)已經(jīng)被提出作為一些皮膚病癥的治療方法，包括尋常痤瘡、 高活性皮脂腺、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎，以及某些種類的皮膚癌。針對這些病癥實施PDT的挑 戰(zhàn)之一是使足夠量的光敏劑靶向皮膚中需要的部位，而在光照之后不造成廣泛和不希望的 皮膚光敏反應(yīng)，如水腫、疼痛、燒灼和瘙癢。例如，在治療病癥，如尋常痤瘡、皮脂腺增生、皮 脂溢出和脂溢性皮炎、皮脂腺增生特征的病癥時，需要光敏劑選擇性地位于皮脂腺。
[0007] 已經(jīng)提出一些光敏劑的局部制劑以用于治療皮膚病癥（參見，例如，WO 2005/074987)。制劑組合物可顯著影響局部光敏劑遞送進(jìn)入皮膚以及皮膚附屬物如毛囊皮 脂腺單位（PSU)、包括帶有相關(guān)的皮脂腺的毛囊的結(jié)構(gòu)。需要一種向皮脂腺高效遞送光敏劑 藥物的更好制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 在一個方面，本發(fā)明提供了一種用于將光敏劑定位至皮脂腺的藥物組合物，其包 括光敏組分的構(gòu)建的制劑，包含室溫下過飽和的光敏劑、一種或多種溶劑和二甘醇單乙醚 (DGME)，其中，光敏劑是在藥物組合物中終濃度（w/w)為約0. 1 %至約0. 4%的綠卟啉；且一 種或多種溶劑包括在藥物組合物中終濃度（w/w)為約5%至約55%的苯甲醇和終濃度（w/ w)為約25%至約60%的異丙醇（IPA);且DGME的終濃度（w/w)為約15%至約35%;且該構(gòu) 建的制劑通過混合以下物質(zhì)形成：a)溶解在苯甲醇中初始濃度（w/w)為約0. 5%至1. 5% 的綠卟啉的第一溶液；以及b)稀釋劑組分的第二溶液，該稀釋劑組分包含藥物組合物中初 始濃度（w/w)為約15%至約40%的DGME、初始濃度（w/w)為約0%至約30%和約40%的苯 甲醇和初始濃度（w/w)為約30%至約70%的異丙醇（IPA);其中，構(gòu)建的溶液中光敏劑的 濃度在室溫下是過飽和的。在一個實施方式中，構(gòu)建的藥物組合物保持物理穩(wěn)定至少4小 時。在另一個實施方式中，任選地，該稀釋劑組分還包含初始濃度（w/w)為4.0%至6.0% 的油酰基醇、初始濃度（w/w)為2. 5%至3. 0%的薄荷醇、終濃度（w/w)為0. 5%至I. 5%的 水楊酸甲酯和終濃度（w/w)為0.25%至0.60%的聚山梨酯80。在其他實施方式中，該綠 卟啉的第一溶液包含苯甲醇中初始濃度（w/w)為約1.00%的勒姆替泊芬且該稀釋劑組分 包含初始濃度（w/w)為約35. 6%的DGME、初始濃度（w/w)為約54. 39%的IPA、初始濃度 (w/w)為約5. 56%的油?；肌⒊跏紳舛龋╳/w)為約2. 78%的薄荷醇、初始濃度（w/w)為約 1. 11%的水楊酸甲酯和初始濃度（w/w)為約0.56%的聚山梨酯80。在另一個實施方式中， 該綠卟啉的第一溶液包含初始濃度（w/w)為約1. 00%的勒姆替泊芬和初始濃度（w/w)為約 99. 00%的苯甲醇且該稀釋劑組分包含初始濃度為約24. 30%的DGME、初始濃度（w/w)為約 28. 55%的苯甲醇和初始濃度（w/w)為約47. 15%的IPA。在其他實施方式中，該綠卟啉的第 一溶液包含初始濃度（w/w)為約0.60 %的勒姆替泊芬和初始濃度（w/w)為約99. 40 %的苯 甲醇；且該稀釋劑組分包含初始濃度為約34. 00%的DGME和初始濃度（w/w)為約66. 00% 的IPA。在另一個實施方式中，該綠卟啉是勒姆替泊芬。
[0009] 在另一個方面，本發(fā)明提供了一種使用所述藥物組合物在有此需要的對象中治療 痤瘡的方法，包括向具有痤瘡損傷的對象皮膚的病患波及區(qū)域施涂治療有效量的所述組合 物，給予足夠的時間使得至少一些綠卟啉定位于病患波及區(qū)域的皮脂腺，并將對象的皮膚 暴露于能夠激活綠卟啉的波長的光能量下。
[0010] 在另一個方面，本發(fā)明提供了一種使用所述藥物組合物在具有病患波及的油性皮 膚區(qū)域的對象的皮膚中降低皮脂腺的皮脂排泄率的方法，包括向病患波及區(qū)域施涂治療有 效量的所述光敏劑組合物，給予足夠的時間使得至少一些組合物定位于皮脂腺，并將對象 皮膚暴露于能夠激活光敏劑的波長的光能量下。
[0011] 在其他方面，本發(fā)明提供了一種制備所述藥物組合物的方法，包括混合具有光敏 組分的第一藥瓶和具有稀釋劑組分的第二藥瓶，所述光敏組分包含綠卟啉和苯甲醇，所述 稀釋劑組分包含二甘醇單乙醚（DGME)和異丙醇（IPA)和可選的苯甲醇，所述藥物組合物 具有終濃度（w/w)為約0. 1 %至約0. 4%的所述綠卟啉、終濃度（w/w)為約5 %至約55 %的 所述苯甲醇、終濃度（w/w)為約7 %至約25 %的所述DGME和終濃度（w/w)為約25 %至約 60%的所述IPA。在一個實施方式中，該方法包括混合包含綠卟啉溶液的第一藥瓶和第二藥 瓶，所述綠卟啉溶液包含苯甲醇中初始濃度（w/w)為約1.00%的勒姆替泊芬，所述第二藥 瓶包含初始濃度（w/w)為約35. 6%的DGME、初始濃度（w/w)為約54. 39%的IPA、初始濃度 (w/w)為約5. 56%的油?；?、初始濃度（w/w)為約2. 78%的薄荷醇、初始濃度（w/w)為 約I. 11 %的水楊酸甲酯和初始濃度（w/w)為約0. 56%的聚山梨酯80的溶液。在另一個實 施方式中，該方法包括混合包含綠卟啉溶液的第一藥瓶和第二藥瓶，所述綠卟啉溶液包含 初始濃度（w/w)為約1.00%的勒姆替泊芬和初始濃度（w/w)為約99. 00%的苯甲醇，所述 第二藥瓶包含初始濃度為約24. 30%的DGME、初始濃度（w/w)為約28. 55%的苯甲醇和初 始濃度（w/w)為約47. 15 %的IPA的溶液。在其他實施方式中，該方法包括混合包含綠卟 啉溶液的第一藥瓶和第二藥瓶，所述綠卟啉溶液包含初始濃度（w/w)為約0. 60%的勒姆替 泊芬和初始濃度（w/w)為約99. 40%的苯甲醇，所述第二藥瓶包含初始濃度為約34. 00%的 DGME和初始濃度（w/w)為約66. 00%的IPA的溶液。在另一個實施方式中，該綠卟啉是勒 姆替泊芬。
[0012] 在另一個方面，本發(fā)明提供了一種在具有油性皮膚區(qū)域的對象的皮膚中降低皮脂 腺的皮脂排泄率的方法，包括向?qū)ο笃つw上病患波及區(qū)域施涂治療有效量的所述藥物組合 物，給予足夠的時間使得至少一些光敏劑定位于皮脂腺，并將對象皮膚暴露于能夠激活光 敏劑的波長的光能量下。在一個實施方式中，該光敏劑是綠卟啉。在其他實施方式中，該綠 卟啉是勒姆替泊芬。在另一個實施方式中，在施涂組合物前使用干熱預(yù)處理對象的病患波 及區(qū)域。在其他實施方式中，給予光敏劑定位的時間是1至2小時。在另一個實施方式中， 光能量暴露的范圍是37. 5至300J/cm2。
[0013] 在其他方面，本發(fā)明提供了一種在有此需要的對象中治療痤瘡的方法，包括向具 有痤瘡損傷的對象皮膚的病患波及區(qū)域施涂治療有效量的上述光敏組合物，給予足夠的時 間使得至少一些光敏劑定位于病患波及區(qū)域的皮脂腺，并將對象的皮膚暴露于能夠激活光 敏劑的波長的光能量下。在一個實施方式中，該對象具有炎性痤瘡損傷、非炎性痤瘡損傷或 炎性和非炎性損傷。在另一個實施方式中，該光敏劑是綠卟啉。在其他實施方式中，該綠卟 啉是勒姆替泊芬。在其他實施方式中，在施涂組合物前使用干熱預(yù)處理對象的病患波及區(qū) 域。在另一個實施方式中，給予光敏劑定位的時間是1至2小時。在其他實施方式中，光能 量暴露的范圍是37. 5至300J/cm2。
[0014] 本發(fā)明也包括并提供包含第一容器、第二容器和一套說明書的試劑盒，所述第一 容器含有包含光敏劑的光敏成分，所述第二容器含有能與第一個容器中的溶劑互溶的賦形 劑成分，所述說明書用于合并兩個容器的內(nèi)容物，向?qū)ο蟮钠つw局部施涂合并的內(nèi)容物，并 且實施I 3DT以治療一種或多種皮膚病癥。
[0015] 在本發(fā)明的某些實施方式中，該光敏劑綠卟啉，如勒姆替泊芬和維替泊芬。
【附圖說明】
[0016] 圖1顯示了使用勒姆替泊芬的各種溶液制劑（表4所示的LT-G-001 - LT-G-005 ; 含有和不含纖維素膠凝劑）和油膏制劑（LTO-TGl)在以50mW/cm2的強(qiáng)度遞送的50或100J/ cm2劑量的紅光下的P