專利名稱：含有利魯唑的局部藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及利魯唑，需要的話還有合適添加劑和輔助物質(zhì)，用于生產(chǎn)治療以角質(zhì)化細(xì)胞過度增殖為特征的疾病具體是銀屑病和特應(yīng)性皮炎的藥物方面的用途，以及含有利魯唑的組合物及其用途。本發(fā)明還涉及經(jīng)皮和/或局部施用的含利魯唑的藥物。
現(xiàn)有技術(shù)具有以下通式的利魯唑(2-氨基-6-(三氟甲氧基)-苯并噻唑) 是在高濃度下具有麻醉性質(zhì)(Mantz et al.，1992，Anesthesiology，76844-848)的抗驚厥物質(zhì)(Stutzmann et al.，1991，J.Pharmacol.，193223-229)。其在局部和全身性缺血中具有神經(jīng)保護(hù)作用(例如，Malgouris et al.，1989，J Neurosci.，93720-3727)。此外，該物質(zhì)是鎮(zhèn)靜的并特別適合防止脊髓損傷(Lang-Lazdunsky et al.，1999，J.Thorac.Cardiovasc.Surg.，117881-889；Romettino et al.，1991，Eur.J.Pharm.，199371-373)。而且，利魯唑表現(xiàn)出抗焦慮性(US 4,370,338)。該物質(zhì)成功用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)并減弱疾病的發(fā)展(Bryson et al.，1996，Drug Eval.，52549-563)。利魯唑已經(jīng)在體內(nèi)動物模型中成功試用于其他神經(jīng)退行性疾病(Bameoud et al.，1996，Neuroscience，74971-983；Mary et al.，1995，Neurosci.Lett.，192-96)。
分子水平上的作用機(jī)制尚未得到徹底闡明。高濃度下，利魯唑抑制谷氨酸鹽的某些神經(jīng)突觸后效應(yīng)(Doble，1996，Neurology 47(Suppl.4)，5S232-S241)，然而，利魯唑的正效應(yīng)主要?dú)w因于通過抑制谷氨酸鹽的釋放來抑制谷氨酸傳遞(Doble，同上)。該效應(yīng)又可能部分地與利魯唑?qū)﹄妷洪T控性鈉通道的抑制作用有關(guān)，但也潛在地與利魯唑?qū)﹄pP結(jié)構(gòu)域鉀通道(TREK-1，TRAAK)的激活作用有關(guān)(Duprat et al.，Mol.Pharmacol.，2002，57906-912；Benoit and Escande，1991，Pflügers Arch.419603-609)。然而，利魯唑還作用在許多其它離子通道上，例如抑制Na+通道(Mestre et al.，F(xiàn)undam.Clin.Pharmacol.，2000，14107-117)，利魯唑通過對百日咳毒素敏感的機(jī)制干擾NMDA介導(dǎo)的應(yīng)答(Huber et al.，B r.J.Pharmacol.，1994，113261-267)，活化高電導(dǎo)鈣激活的鉀通道(Wu and Li，J.Investig.Med.，1999，484-495)，抑制高和低電壓門控性鈣流(Stefani et al.，Exp.Neurol.，1997，147115-122)，減緩電壓門控性Kv1.4鉀通道的失活(Xu et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2001，229227-237)并激活SK3鉀通道(Grunnetet al.，Neuropharmacology，2001，40879-887)。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在驚人地發(fā)現(xiàn)利魯唑可以成功地抑制角化細(xì)胞和/或T細(xì)胞增殖，因而根據(jù)需要與合適的輔藥和添加劑組合，令人驚奇地適用于治療和/或預(yù)防以角化細(xì)胞和/或T細(xì)胞的過度增殖為特征的疾病發(fā)生。該疾病的例子有銀屑病尤其是尋常型銀屑病、psoriasis capitis、滴狀銀屑病、反轉(zhuǎn)型銀屑病、特應(yīng)性皮炎、光化性角化病、角化過度癥如表皮松解性角化過度癥、持久性豆?fàn)罱腔^度癥以及毛發(fā)角化病、魚鱗癬、斑禿癥、全禿癥、亞全禿癥、普禿癥、擴(kuò)散型斑禿、特應(yīng)性皮炎、皮膚紅斑狼瘡、扁平苔癬、皮膚皮肌炎、特應(yīng)性濕疹、硬斑病、硬皮病、Ophiasis型斑禿、雄性禿、過敏性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎、接觸性皮炎、尋常天皰瘡、落葉狀天皰瘡、增殖性天皰瘡、瘢痕黏膜類天皰瘡、大皰性類天皰瘡、黏膜類天皰瘡、皮炎、Duhring皰疹樣皮炎、風(fēng)疹、脂性漸進(jìn)性壞死、結(jié)節(jié)性紅斑、lichen vidal、單純癢疹、結(jié)節(jié)性癢疹、尖銳癢疹、線性IgA皮膚病、多態(tài)光化皮膚病、日光性紅斑、慢性萎縮性苔癬樣皮炎、皮疹、藥疹、慢性進(jìn)行性紫癜、dihidrotic eczema、濕疹、固定藥疹、光過敏皮膚反應(yīng)、單純口周苔癬樣皮炎、痤瘡、紅斑痤瘡、異常瘢痕、瘢痕瘤和白斑病以及移植物抗宿主病。優(yōu)選疾病為特應(yīng)性皮炎和銀屑病，尤其是銀屑病。
因此，本發(fā)明涉及利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽用來生產(chǎn)治療或預(yù)防以角化細(xì)胞和/或T細(xì)胞的過度增殖為特征的疾病的藥物方面的用途。如果需要，利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽可與合適的輔藥和添加劑組合。
在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，疾病選自銀屑病、特應(yīng)性皮炎、光化性角化病、角化過度癥如表皮松解性角化過度癥、持久性豆?fàn)罱腔^度癥、毛發(fā)角化病和魚鱗癬。
特別優(yōu)選的疾病是銀屑病和特應(yīng)性皮炎，尤其是銀屑病。
以角化細(xì)胞和/或T細(xì)胞的過度增殖為特征的疾病本發(fā)明意義范圍內(nèi)的以角化細(xì)胞的過度增殖為特征的疾病是相比于正常表皮，患者表現(xiàn)出局部或全身表皮增厚的疾病。表皮增厚認(rèn)為是比健康表皮增厚至少約10％、優(yōu)選約30％、尤其是約50％、最優(yōu)選約80％的表皮。測量表皮厚度的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。例如，Wetzel et al.(Arch.Dermatol.Res.，April 2003)描述了光學(xué)相干層析X射線照相法，Baulieu et al.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2000，974279-4284)描述了皮膚回波描記測量法(skin echographic measurement)，上述兩種方法代表測量表皮厚度的非侵入性方法。此外，表皮厚度可以在如描述于例如E1-Domyati et al.，(Exp.Dermatol.，2002；11398-405)或Schopf et al.(J.Am.Acad.Dermatol.2002；46886-91)中的皮膚活組織切片上通過組織學(xué)方法確定。由于表皮在不同皮膚區(qū)域表現(xiàn)出不同的厚度，因此對于比較健康和患病表皮的厚度而言，需要比較相似皮膚區(qū)域內(nèi)的各自表皮厚度。此外，兩個個體之間在相同皮膚區(qū)域內(nèi)的表皮厚度存在一定的差異。因此，優(yōu)選在不是全部皮膚受疾病感染的前提下，舉例來說在患病個體的左右腿處測量表皮厚度。通常，特征為角化細(xì)胞過度增殖的疾病伴隨有皮膚感染區(qū)域變紅，因此本領(lǐng)域技術(shù)人員可以僅僅根據(jù)變紅來區(qū)分患者皮膚的患病區(qū)域和皮膚的健康區(qū)域。在特征為角化細(xì)胞過度增殖的疾病中表皮增厚可以例如僅僅局部發(fā)生，或如在銀屑病中那樣，已經(jīng)可以在不能分別根據(jù)變紅和病變分辨感染的銀屑病患者的皮膚中檢測出來。但是，在銀屑病患者中，皮膚的進(jìn)一步變厚在皮膚感染(＝病變)區(qū)域中也是可檢測的。本發(fā)明所指的特征為角化細(xì)胞過度增殖的疾病的例子是銀屑病，尤其是尋常型銀屑病、psoriasis capitis、滴狀銀屑病、反轉(zhuǎn)型銀屑病、特應(yīng)性皮炎、光化性角化病、角化過度癥如表皮松解性角化過度癥、持久性豆?fàn)罱腔^度癥以及毛發(fā)角化病、痤瘡、異常瘢痕、瘢痕瘤和魚鱗癬。本發(fā)明所指的特別優(yōu)選的疾病是特應(yīng)性皮炎和銀屑病，尤其是銀屑病。
表皮主要是由緩慢從基底膜遷移至外部的角化細(xì)胞形成。該過程期間，其從增殖進(jìn)入分化狀態(tài)直至最終死亡。隨后死亡的角化細(xì)胞形成皮膚表面的亞角質(zhì)，其不斷脫落死亡細(xì)胞。通過該過程，實(shí)現(xiàn)皮膚的持續(xù)再生。在特征為角化細(xì)胞過度增殖的疾病中，角化細(xì)胞的分化和增殖之間的平衡向增殖傾斜，由此包含更多角化細(xì)胞、尤其是增殖的角化細(xì)胞的表皮明顯增厚。該疾病中，還經(jīng)常發(fā)現(xiàn)畸變的屏障功能，由此超抗原或病原體可以更容易地穿透皮膚。通常還可以觀察到發(fā)炎增加，例如特應(yīng)性皮炎和銀屑病，隨后還伴隨著上述皮膚變紅。
令人驚奇的是，在本發(fā)明內(nèi)容中已經(jīng)觀察到利魯唑還對T細(xì)胞的過度增殖具有抑制作用。該進(jìn)一步的作用一方面增加了利魯唑和包含利魯唑的組合物用于疾病模式以角化細(xì)胞增殖和T細(xì)胞過度增殖為特征的疾病的有效性，另一方面開啟了將利魯唑用于主要以T細(xì)胞過度增殖為特征的疾病中的可能性。
本發(fā)明所指的特征為T細(xì)胞過度增殖的疾病是患者局部或全身，主要是在皮膚上，出現(xiàn)與身體的健康區(qū)域尤其是健康皮膚相比增殖性T細(xì)胞數(shù)量增加的疾病。如果身體區(qū)域尤其是受檢查皮膚區(qū)域包含至少約10％，優(yōu)選至少約30％，尤其是約50％，更優(yōu)選100％，最優(yōu)選200％或更多增殖性T細(xì)胞，則認(rèn)為增殖性T細(xì)胞數(shù)量增加。本文所用術(shù)語“身體區(qū)域”可分別包含任意區(qū)域和器官，例如皮膚、造血系統(tǒng)和淋巴結(jié)。術(shù)語“皮膚”包含表皮、真皮和皮下組織，不過具體是表皮。增殖性T細(xì)胞的數(shù)量可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種方法確定。S或G2期的T細(xì)胞數(shù)量可通過針對細(xì)胞的細(xì)胞周期的FACS分析對得自皮膚穿刺活組織檢查的例如皮膚穿刺活組織或單細(xì)胞懸液進(jìn)行組織學(xué)染色來確定。
本發(fā)明所指特征為T細(xì)胞過度增殖的疾病的例子是銀屑病、特應(yīng)性皮炎、斑禿癥、全禿癥、亞全禿癥、普禿癥、擴(kuò)散型斑禿(alopecia diffusa)、特應(yīng)性皮炎、皮膚紅斑狼瘡、扁平苔癬、皮膚皮肌炎、特應(yīng)性濕疹、硬斑病、硬皮病、尋常型銀屑病、psoriasis capitis、滴狀銀屑病、反轉(zhuǎn)型銀屑病、Ophiasis型斑禿、雄性禿、過敏性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎、接觸性皮炎、尋常天皰瘡、落葉狀天皰瘡、增殖性天皰瘡、瘢痕黏膜類天皰瘡、大皰性類天皰瘡、黏膜類天皰瘡、皮炎、Duhring皰疹樣皮炎、風(fēng)疹、脂性漸進(jìn)性壞死、結(jié)節(jié)性紅斑、lichen vidal、單純癢疹、結(jié)節(jié)性癢疹、尖銳癢疹、線性IgA皮膚病、多態(tài)光化皮膚病、日光性紅斑、慢性萎縮性苔癬樣皮炎、皮疹、藥疹、慢性進(jìn)行性紫癜、dihidrotic eczema、濕疹、固定藥疹、光過敏皮膚反應(yīng)、單純口周苔癬樣皮炎、紅斑痤瘡、白斑病和移植物抗宿主病。
具體而言，銀屑病和特應(yīng)性皮炎都是以角化細(xì)胞和T細(xì)胞過度增殖為特征的疾病，利魯唑和包含利魯唑的組合物尤其適合所述疾病的治療，因?yàn)槠渫ㄟ^至少兩種不同的作用模式攻擊所述疾病。
目前，僅有治療這些疾病的不令人滿意的療法，其通常僅對亞種群患者有效，并且作為局部或全身應(yīng)用皮質(zhì)類固醇或環(huán)孢菌素的現(xiàn)有療法對于特應(yīng)性皮炎或銀屑病經(jīng)常伴隨著嚴(yán)重的副作用。因此，需要優(yōu)選沒有副作用的新藥物來治療這些疾病。根據(jù)本發(fā)明可用的利魯唑是一種這樣的藥物。例如，在施用至多100mg治療側(cè)索硬化癥期間僅觀察到較輕的副作用，其中最嚴(yán)重的是anestenia(受治療患者的18％)和惡心(所有受治療患者的16％)，此外，在持續(xù)治療例如6個月期間，所述副作用明顯減輕。此外，由于利魯唑的親脂性，其適合于局部涂覆，由此進(jìn)一步減少副作用。
根據(jù)本發(fā)明的可用藥物可用于治療局部病變也可用于預(yù)防所述疾病的發(fā)生。因而，可以通過早期治療沒有病變的銀屑病患者，例如通過施用利魯唑來抑制表皮進(jìn)一步增厚來預(yù)防具有皮膚病學(xué)表現(xiàn)的疾病發(fā)生。
藥學(xué)上可接受的鹽根據(jù)本發(fā)明可用的利魯唑可以具有適合施用的任意數(shù)量的形式。合適的藥學(xué)上可接受的鹽包含利魯唑的鹽或前體。
藥學(xué)上可接受的鹽的例子包含但不限于無毒的無機(jī)或有機(jī)鹽，如衍生自乙酸的乙酸鹽、衍生自烏頭酸的烏頭酸鹽、衍生自抗壞血酸的抗壞血酸鹽、衍生自苯甲酸的苯甲酸鹽、衍生自肉桂酸的肉桂酸鹽、衍生自檸檬酸的檸檬酸鹽、衍生自雙羥萘酸的雙羥萘酸鹽、衍生自庚酸的庚酸鹽、衍生自甲酸的甲酸鹽、衍生自富馬酸的富馬酸鹽、衍生自谷氨酸的谷氨酸鹽、衍生自乙醇酸的乙醇酸鹽、衍生自鹽酸的氯化物、衍生自氫溴酸的溴化物、衍生自乳酸的乳酸鹽、衍生自馬來酸的馬來酸鹽、衍生自丙二酸的丙二酸鹽、衍生自扁桃酸的扁桃酸鹽、衍生自甲磺酸的甲磺酸鹽、衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸鹽、衍生自硝酸的硝酸鹽、衍生自高氯酸的高氯酸鹽、衍生自磷酸的磷酸鹽、衍生自鄰苯二甲酸的鄰苯二甲酸鹽、衍生自水楊酸的水楊酸鹽、衍生自山梨酸的山梨酸鹽、衍生自硬脂酸的硬脂酸鹽、衍生自琥珀酸的琥珀酸鹽、衍生自硫酸的硫酸鹽、衍生自酒石酸的酒石酸鹽、衍生自對甲苯-磺酸的甲苯-p-硫酸鹽等。上述鹽可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和現(xiàn)有技術(shù)所述的方法生產(chǎn)。
認(rèn)為不是藥學(xué)上可接受的其他鹽如衍生自草酸的草酸鹽可適合作為生產(chǎn)利魯唑或其藥學(xué)上可接受鹽的中間體。
配方根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“輔藥”指藥學(xué)上可接受的任何固體或液體填料、稀釋劑或包裝材料，只要其不與利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽發(fā)生不利反應(yīng)。液體制劑(galenic)輔藥例如是無菌水、生理鹽水溶液、糖溶液、乙醇和/或油。生產(chǎn)片劑和膠囊的制劑輔藥例如可以包含粘合劑和填料。
包含利魯唑的藥物的生產(chǎn)及其在根據(jù)本發(fā)明使用期間的應(yīng)用通常是根據(jù)現(xiàn)有制藥技術(shù)方法來進(jìn)行的。為此，將利魯唑與合適的藥學(xué)上可接受的輔藥和載體一起加工成為適合用于不同適應(yīng)癥和各自應(yīng)用領(lǐng)域的藥物配方。因此，可以生產(chǎn)表現(xiàn)出所需釋放速率的藥物，例如分別具有快速清除和/或延遲和儲存效果的藥物。
在特別優(yōu)選的本發(fā)明用途中，上述藥物局部施用來治療或預(yù)防特征為角化細(xì)胞和/或T細(xì)胞過度增殖的疾病。
至于在皮膚、傷口或粘膜上的局部涂覆，優(yōu)選將包含利魯唑的藥物制備成乳液、凝膠、藥膏、泡沫、繃帶、混合相和兩親的乳劑、對應(yīng)的乳液體系(油/水-水/油-混合相)、脂質(zhì)體或傳遞體(transferosome)。這些藥物劑型為現(xiàn)有技術(shù)所公知，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地將利魯唑制備成具有所述藥物劑型的藥物。在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物制備成乳劑形式，尤其是底劑DAC(basis cream DAC)(DeutscheArzneimittel Codex)Basiscreme。
可以局部涂覆的其他劑型是粉末、糊劑或溶液。糊劑通常包含作為基礎(chǔ)組分的親脂和親水添加劑，其具有高固含量以提供稠度。粉末、尤其是局部涂覆的粉末可以包含用來增加分散性、流動性和滑動性以及用來防止集聚的淀粉如小麥或米淀粉、火焰分散的二氧化硅和/或硅石。這些添加劑也可以用作稀釋劑。
因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，包含用來治療或預(yù)防特征為角化細(xì)胞和/或T細(xì)胞過度增殖的疾病的藥物的利魯唑制備成藥膏、凝膠、繃帶、乳液、洗液、泡沫、混合相乳劑或兩親乳液體系(油-水/水-油混合相)、脂質(zhì)體、傳遞體、糊劑或粉末。
用于制備本發(fā)明的局部涂覆藥物的特別合適的輔藥和載體分別是例如藻酸鈉作為制備合適的堿的凝膠形成劑、或纖維素衍生物例如瓜爾膠或黃原膠、無機(jī)凝膠形成劑例如氫氧化鋁或膨潤土(所謂觸變膠凝膠形成劑)、聚丙烯酸衍生物例如Carbopol、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素或羧甲基纖維素例如羧甲基纖維素產(chǎn)品IntraSite(Smith& Nephew，London)。此外，可以使用生物相容性的polyoxamere，例如形成熱可逆膠的FloGel。而且，可以考慮磷脂或兩親的低或高分子量化合物。所述凝膠可以是基于水的水凝膠或疏水有機(jī)凝膠，例如基于較低或較高分子量的石蠟碳水化合物和凡士林的混合物。其他合成生物材料可以用作載體，由此利魯唑可以非共價或共價結(jié)合，例如直接或通過連接劑接合。
可以將本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的皮膚舒緩和/或抗炎添加劑例如合成物質(zhì)和/或來自藥用植物的提取物和/或物質(zhì)，尤其是bisobolol和泛酰醇添加到藥物中。此外，可以將著色劑例如調(diào)色用的黃色和/或紅色的氧化亞鐵和/或二氧化鈦和/或香料添加到藥物中。
此外，可根據(jù)本發(fā)明使用的藥物可包含乳化劑。合適的乳化劑是中性、陰離子或陽離子表面活性劑，例如堿性皂、金屬皂、胺皂、硫化或磺化的化合物、轉(zhuǎn)化皂、長鏈脂肪醇、山梨聚糖和聚氧乙烯山梨醇酐的部分脂肪酸酯，例如脂肪醇(lanette)類、羊毛蠟、羊毛脂或適合于生產(chǎn)水包油和/或油包水乳液的其他合成產(chǎn)品。例如可以基于高分子量聚乙二醇制備親水有機(jī)凝膠。該凝膠類配方是可洗的。以脂肪狀和/或油狀和/或蠟狀成分形式作為脂質(zhì)用于制備藥膏、乳劑或乳液的脂質(zhì)是凡士林、天然和/或合成蠟、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯例如單、二或三甘油酯、石蠟油或植物油、硬化蓖麻油或椰子油、豬油、例如基于辛酸、癸酸、月桂酸和硬脂酸的合成脂肪，例如Softisan或三甘油酯的混合物如Miglyol。
可以使用有效滲透的酸和堿來調(diào)節(jié)pH值，所述的酸和堿例如鹽酸、檸檬酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、其他緩沖體系如檸檬酸鹽、磷酸鹽、Tris緩沖液或三乙醇胺。此外，可以通過添加防腐劑如苯甲酸甲酯或丙二酯(對苯基)或山梨酸來提高穩(wěn)定性。
對于鼻部施用來說，可以采用鼻滴劑、鼻噴劑或鼻乳劑或藥膏。鼻噴劑或干粉制劑以及氣溶膠劑型適合利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽的全身施用。此外，根據(jù)本發(fā)明的藥物可以分別通過壓力和氣溶膠劑型以及干粉配方吸入或吹入。所述配方還可以分別用來直接、區(qū)域性應(yīng)用于肺、支氣管和/或喉和進(jìn)行局部應(yīng)用。例如，干粉配方可以以活性藥劑和合適載體如乳糖和葡萄糖的粉末混合物的形式配制成活性藥劑的軟丸?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員所公知的常用裝置來吸入或吹入，其適合于治療鼻腔、口腔和/或咽腔。利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽還可以利用超聲汽化器施用。除了氣溶膠劑型之外，還可以使用無推進(jìn)劑的手動泵系統(tǒng)。合適的是，推進(jìn)劑的氣溶膠應(yīng)包含表面活性劑輔藥，例如肉豆蔻酸異丙酯、聚氧乙烯山梨醇酐、脂肪酸酯、卵磷脂或大豆卵磷脂。對于原位區(qū)域性應(yīng)用，適合應(yīng)用例如滴注用溶液。
此外，利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽可以全身施用藥物形式使用。這包括腸道外施用的藥物，其中包括注射劑和灌輸劑。注射劑配制成一次性針劑或所謂的即用型注射劑形式，例如即用型注射器或一次性注射器，除此之外還有用于多次拔出的可刺入小瓶形式。注射劑的施用可以是皮下(s.c.)、肌內(nèi)(i.m.)、靜脈內(nèi)(i.v.)或皮內(nèi)(i.c.)形式。具體而言，可以生產(chǎn)各自合適的注射制劑，如晶體懸劑、溶液、納米顆?；蚰z體分散體系，例如水溶膠。
注射制劑還可生產(chǎn)為可用含水等滲稀釋劑溶解或分散的濃縮劑。灌輸劑還可以制備成等滲溶液、脂肪狀乳液、脂質(zhì)體制劑和微乳液形式。類似于注射劑，灌輸劑也可以制備成可稀釋的濃縮劑形式。注射劑還可以例如通過微型泵以持久灌輸劑的形式應(yīng)用于住院患者和門診治療。
可以加入親本藥物制劑，例如白蛋白、血漿、增容劑、表面活性物質(zhì)、有機(jī)稀釋劑、影響pH的物質(zhì)、絡(luò)合物質(zhì)或聚合物物質(zhì)，尤其是如影響蛋白質(zhì)或聚合物吸附利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽的物質(zhì)，或者可以添加上述物質(zhì)以便減少類似注射裝置或包裝材料例如塑料或玻璃的材料吸附利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽。
利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽可以結(jié)合到注射藥物中的微載體或納米顆粒上，例如結(jié)合至基于聚(甲基)丙烯酸酯、聚乳酸酯、聚乙二醇酯、聚氨基酸或聚醚氨酯的微細(xì)分散顆粒。如果利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽分別以微細(xì)分散、分散和懸浮形式引入或在藥物中作為晶體懸液，則注射藥物制劑還可以例如基于“多單位原則”改進(jìn)為儲存(depot)制劑，或者如果利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽封裝在例如隨后植入的片狀或棒狀劑型中，則基于“單一單位原則”。這些單一單位或多單位的植入或儲存藥物經(jīng)常由所謂生物可降解聚合物構(gòu)成，例如乳酸和羥基乙酸的聚酯、聚醚氨酯、聚氨基酸、聚(甲基)丙烯酸酯或多聚糖。
在生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明可用且配制成腸道外制劑的藥物期間加入的輔藥和載體優(yōu)選無菌水(已滅菌的水)；影響pH值的物質(zhì)，例如有機(jī)或無機(jī)酸或堿及其鹽；調(diào)節(jié)pH值的緩沖物質(zhì)；等滲作用(isotonization)物質(zhì)，例如氯化鈉、碳酸氫鈉、葡萄糖和果糖；表面活性劑和表面活化物質(zhì)；乳化劑，例如聚氧乙烯山梨醇酐的部分脂肪酸酯(例如Tween)或例如聚氧乙烯的脂肪酸酯(例如Cremophor)；脂肪油，例如花生油、大豆油或蓖麻油；合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和中性油(例如Miglyol)；以及聚合物輔藥，例如明膠、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮；提高有機(jī)溶劑溶解性的添加劑，例如丙二醇、乙醇、N，N-二甲基乙酰胺、丙二醇；或形成絡(luò)合物的物質(zhì)，例如檸檬酸鹽和尿素；防腐劑，例如苯甲酸羥丙酯和甲酯、芐醇；抗氧化劑，例如亞硫酸鈉；和穩(wěn)定劑，例如EDTA。
當(dāng)在優(yōu)選實(shí)施方案中將根據(jù)本發(fā)明可用的藥物配制為懸液時，加入防止利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽沉淀的增稠劑、確保沉淀物可再懸浮的表面活性劑和高分子電解質(zhì)、和/或絡(luò)合物形成劑例如EDTA。還可以得到活性成分與各種聚合物的絡(luò)合物。所述聚合物的實(shí)例為聚乙二醇、聚苯乙烯、羧甲基纖維素、Pluronics或聚乙二醇山梨脂肪酸酯。利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽還可以例如帶有環(huán)糊精的包合物形式引入到液體制劑中。在特定實(shí)施方案中，分散劑可以作為其他輔藥加入。為了生產(chǎn)凍干制劑，可以使用支架形成劑(scaffolding agent)如甘露醇、葡聚糖、蔗糖、人白蛋白、乳糖、PVP或各種明膠。
只要利魯唑不以其基本形式包含在液體藥物劑型中，就可以其酸式鹽溶劑化物形式應(yīng)用在腸道外制劑中。
其他重要的全身應(yīng)用劑型是以片劑、硬或軟膠囊、包衣包覆的片劑、粉末、丸劑、微膠囊、壓縮長方劑(oblongs)、粒劑、扁囊劑、錠劑、口香糖或袋劑形式經(jīng)口施用。這些固體經(jīng)口施用劑型還可以分別配制成延遲和儲存體系。這里所包含的是例如通過利用脂肪、蠟狀或聚合物物質(zhì)或所謂的儲存體系含有一種或多種微粉化活性劑、基于基質(zhì)的分散和溶蝕形式的藥物。如果將該藥物配制成在較長時間釋放利魯唑，則可以分別加入延遲劑和控制釋放用的試劑，如成膜劑或基質(zhì)形成劑，例如乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚(甲基)丙烯酸衍生物(例如Eurdragit)、在有機(jī)溶液中且為水分散體形式的羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。本文中，還可以提及生物粘附制劑，其中體內(nèi)延長的停留時間是由于與身體黏膜密切接觸所導(dǎo)致。舉例來說，生物粘附聚合物的例子是Carbomere類。
為了使利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽在胃腸道的不同區(qū)域受控釋放，可以采用在不同位置釋放的丸劑混合物。所述藥物劑型例如可以分別用可溶于胃液和不溶于胃液的膜、物質(zhì)、化合物或組合物的混合物包覆。影響在胃腸道不同區(qū)域釋放的相同目的也可以用適當(dāng)制備的具有芯的包衣包覆的片劑來實(shí)現(xiàn)，其中包衣在胃液中快速釋放活性成分，而芯在小腸環(huán)境中釋放活性成分。在胃腸道不同區(qū)域受控釋放的目的還可以通過多重包衣包覆的片劑來實(shí)現(xiàn)。具有不同可釋放活性劑的丸劑混合物可以填充到例如硬明膠膠囊中。
其他應(yīng)用于生產(chǎn)壓縮劑型例如片劑、硬或軟明膠膠囊以及包衣包覆的片劑和顆粒劑的其他輔藥例如是反膠合劑；潤滑劑和隔離劑；分散劑例如火焰分散的二氧化硅；崩解劑例如各種淀粉、PVP、纖維素、作為?；瘎┗蜓舆t劑的酯，例如基于Eudragit、纖維素或Cremophor的蠟狀和/或聚合物質(zhì)。
此外，經(jīng)口施用藥物劑型可以包含抗氧化劑、甜味劑例如蔗糖、木糖醇或甘露醇、味道調(diào)節(jié)劑、香料、防腐劑、著色劑、緩沖劑、直接壓縮賦形劑、微晶纖維素、淀粉、水解淀粉(例如Celutab)、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸二鈣、潤滑劑、填料例如乳糖或淀粉、乳糖形式的粘合劑、淀粉類型分別例如小麥或玉米和米淀粉、纖維素衍生物例如甲基纖維素、羥丙基纖維素或二氧化硅、滑石、硬脂酸鹽例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、白堊、滲硅白堊、硬脂酸、十六醇或氫化油脂等。本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的各種物質(zhì)可以添加到經(jīng)口施用藥物劑型中。
在另一實(shí)施方案中，利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽還可以配制成口腔治療體系，尤其是基于滲透原理的口腔治療體系，例如GIT(胃腸道治療體系)或OROS(口腔滲透體系)。
泡騰片或小片也是其中的壓縮劑型，可以經(jīng)口施用并且可快速溶解或懸浮于水中，是可快速即沖即飲的藥物劑型。
經(jīng)口施用劑型還包括溶液，例如滴劑、汁液和懸液，其可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知的方法生產(chǎn)并且除了已提及的用于增加穩(wěn)定性的輔藥和添加劑之外其還可包含防腐劑，如果需要的話還包含為了更易于攝取的調(diào)味劑和為了更好分辨的著色劑以及抗氧化劑和/或維生素和甜味劑例如糖或人造甜味劑。這還適用于干汁液，其在使用前用水調(diào)配。在本發(fā)明藥物劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，可吸收的液體劑型還包含離子交換樹脂。
特殊釋放劑型是所謂浮動藥物劑型的結(jié)構(gòu)，例如基于在接觸體液之后產(chǎn)生氣體并由此浮在胃液表面的片劑或丸劑。此外，還可以配制所謂電子直接釋放體系，其中活性成分的釋放可通過外部電子脈沖針對個體需求而調(diào)節(jié)。
可用于直腸的藥物是另一類藥物劑型，其可全身施用，并且如果需要的話，也可以局部有效。其中有栓劑和灌腸劑型。灌腸劑型可以基于片劑和含水溶劑一起來制備，以實(shí)現(xiàn)該施用。還可以基于例如明膠或本領(lǐng)域公知的其他載體來提供直腸膠囊劑型。
至于栓劑，可以考慮硬油脂例如Witepsol、Massa Estarium、Novata、椰子油、甘油/明膠物質(zhì)、甘油/皂-凝膠和聚乙二醇。
為了長期使全身釋放的活性劑應(yīng)用至多幾周時間，適合使用優(yōu)選基于所謂生物可降解聚合物配制的壓縮植入劑。
根據(jù)本發(fā)明配制的包含利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物還可以配制成經(jīng)皮系統(tǒng)。和上述直腸劑型一樣，該劑型特征在于分別避開肝循環(huán)和肝代謝。尤其合適的經(jīng)皮系統(tǒng)是基于不同層和/或合適的輔藥和載體混合物的繃帶，其可以直接的方式在較長或較短時間內(nèi)釋放活性成分。制造該經(jīng)皮系統(tǒng)期間，可加入改善和/或加速透皮的物質(zhì)，其增加膜穿透，例如可以是滲透促進(jìn)劑如油酸、Azone、己二酸衍生物、乙醇、尿素、丙二醇。除了合適的輔藥和載體，還可考慮將溶劑、例如基于Eudragit的聚合物組分作為根據(jù)本發(fā)明可用藥物的其他組分。
本研究過程中，驚人地發(fā)現(xiàn)利魯唑極好地透過表皮(見實(shí)施例3)。由此，發(fā)現(xiàn)a)利魯唑極其適合局部應(yīng)用以治療皮膚疾病，因?yàn)槔斶驑O好地穿過由死亡細(xì)胞組成的角質(zhì)化表皮層，由此留存在皮膚中的基部角化細(xì)胞和T細(xì)胞易于暴露在有效量的利魯唑作用下；b)利魯唑可局部應(yīng)用以治療需要高血漿水平的其他疾病，如ALS，但不加入任何透皮增強(qiáng)劑。由此利魯唑令人驚奇地適合用于經(jīng)皮遞送而不添加任何透皮增強(qiáng)劑。
該發(fā)現(xiàn)提供了方便的局部施用方案的機(jī)會，由此有關(guān)經(jīng)口施用的問題如胃腸道刺激和肝內(nèi)代謝得以避開。
未配制有透皮增強(qiáng)劑的利魯唑透過皮膚的發(fā)現(xiàn)是令人驚奇的，因?yàn)槠つw代表天然屏障，因此透過皮膚輸送藥劑通常具有復(fù)雜的機(jī)制。為了有效經(jīng)皮遞送涂覆于皮膚表面的生理活性劑(即局部涂覆)，藥劑必須首先從載體分配至角質(zhì)層，這通常必須在從角質(zhì)層分配至活表皮之前在角質(zhì)層中擴(kuò)散。為了克服經(jīng)皮遞送的有關(guān)穿過真皮層輸送的某些問題，通過引入一種或多種透皮增強(qiáng)劑來配制生理活性劑(Finnin andMorgan，J.Pharm.Sci.，Vol 88，No.10，Oct 1999，pp 955-958)，所述增強(qiáng)劑通常是易于分配到角質(zhì)層中的親脂性化學(xué)品，因此其表現(xiàn)出改善藥物穿過皮膚屏障的作用?，F(xiàn)在驚人地發(fā)現(xiàn)對于利魯唑無需透皮增強(qiáng)劑。完全出乎意料的結(jié)果是以前從來沒有嘗試制備用來經(jīng)皮遞送的含利魯唑的局部藥物。本發(fā)明首次提出簡易安全的利魯唑局部遞送系統(tǒng)，這在血藥濃度(plasma exposure)方面甚至超過了經(jīng)口施用。
對于a)，實(shí)施例3證明利魯唑尤其適用于局部治療皮膚疾病，因此有效、易于控制并允許局部治療病變。
對于b)，利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽被令人驚奇地證明極其適用于在需要高血漿水平情況下的經(jīng)皮遞送。目前，施用利魯唑是由于其神經(jīng)保護(hù)作用，尤其是用于治療神經(jīng)和腦部疾病和損傷。由此，本發(fā)明涉及經(jīng)皮遞送利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽以治療可通過施用有效量的利魯唑治療的疾病。這些疾病包括神經(jīng)和腦部疾病和損傷，尤其是如帕金森氏癥或震顫麻痹綜合癥(WO 94/15601)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)(US 5,527,814)、腦白質(zhì)腎上腺萎縮癥(US 6,432,992)、運(yùn)動障礙、運(yùn)動神經(jīng)元病變?nèi)缂顾杓∪馕s和嬰兒肌肉萎縮、原發(fā)性側(cè)索硬化癥、鎮(zhèn)痙劑、抗焦慮藥(EP 0 050551)、精神分裂癥(EP 0 305 276)、睡眠障礙(EP 0 305 277)、抑郁(EP 0 305 277)、腦血管疾病(EP 0 282 971)、脊椎、顱部或顱脊椎損傷(WO 94/13288；US 5,830,907)、輻射損傷(WO 94/15600)、神經(jīng)-AIDS(WO 94/20103)、線粒體疾病(WO 95/19170)、小腦機(jī)能障礙(US 6,245,791)、聲致?lián)p傷尤其是致聾和耳鳴(US 6,660,757)、痙攣尤其是錐體性痙攣(US6380208)、脊髓損傷，例如由主動脈阻斷引致的脊髓損傷(US 6 239 156)。利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽的局部配方還可以用作麻醉劑(EP 0 282 971)、解輻射藥(WO 94/15600)或安眠藥(EP 0 050 551)。
此外，經(jīng)皮遞送也適合用于可通過局部施用利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽治療的皮膚疾病，利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽也可作用于皮膚以外的其他器官。對于銀屑病，該疾病不僅影響皮膚，而且炎癥還影響關(guān)節(jié)導(dǎo)致銀屑病關(guān)節(jié)炎。由此，對于患有銀屑病的患者局部施用利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽可以治療皮膚癥狀和影響身體其他部分的炎癥。
由此，局部施用利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽尤其適合所述皮膚疾病，尤其是銀屑病。
由此，本發(fā)明的一個實(shí)施方案涉及利魯唑用來制備經(jīng)皮遞送利魯唑的局部藥物的用途。
另一實(shí)施方案涉及利魯唑用來制備治療或預(yù)防神經(jīng)和腦部疾病和損傷、減輕例如由主動脈阻斷所致脊髓損傷的局部藥物的用途，所述疾病尤其是帕金森氏癥、震顫麻痹綜合癥、ALS、腦白質(zhì)腎上腺萎縮癥、運(yùn)動障礙、運(yùn)動神經(jīng)元病變?nèi)缂顾杓∪馕s和嬰兒肌肉萎縮、原發(fā)性側(cè)索硬化癥、需要鎮(zhèn)痙、抗焦慮或安眠作用的病癥、精神分裂癥、睡眠障礙和抑郁、腦血管疾病和擠壓痛、脊椎、顱部或顱脊椎損傷、輻射損傷、神經(jīng)-AIDS、線粒體疾病、小腦機(jī)能障礙、聲致?lián)p傷尤其是致聾和耳鳴、痙攣尤其是錐體性痙攣。在優(yōu)選用途中，局部藥物不含透皮增強(qiáng)劑。有利的是從劑型中省略透皮增強(qiáng)劑，因?yàn)檫@些物質(zhì)經(jīng)常導(dǎo)致皮膚刺激。透皮增強(qiáng)劑的例子是油酸、油醇、乙氧基二甘醇(ethoxydiglycol)、月桂氮卓酮、鏈烷羧酸、Azone、己二酸衍生物、乙醇、尿素、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、二甲基亞砜(DMSO)、極性脂類或N-甲基-2-吡咯烷酮。
此外，本發(fā)明涉及包含利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽的局部藥物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述局部藥物特征在于不含透皮增強(qiáng)劑。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，局部藥物的特征在于由配制成水包油或油包水乳液的利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽組成。優(yōu)選的局部藥物是乳液、凝膠、藥膏、泡沫、繃帶、混合相和雙親乳劑、各自的乳液體系(油/水-水/油-混合相)、脂質(zhì)體或傳遞體。特別優(yōu)選的劑型包含底劑DAC(DAC Basiscreme)。還優(yōu)選的是該劑型不包含透皮增強(qiáng)劑。
底劑DAC(DAC Basiscreme)是局部使用的乳劑配方。100g該乳劑具有以下組成單硬脂酸甘油酯604.0g十六醇 6.0g中碳鏈甘油三酯 7.5g白凡士林25.5g聚乙二醇-20-單硬脂酸甘油酯 7.0g丙二醇 10.0g純凈水 40.0g在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述局部藥物含有基于總配方重量0.01％-10％的利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選0.1％-8％的利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽，更優(yōu)選1％-4％的利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽。尤其優(yōu)選的是這些量的利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽包含在上述優(yōu)選或特別優(yōu)選的局部劑型中。還優(yōu)選的是該劑型不包含透皮增強(qiáng)劑。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防下列疾病、減輕例如由主動脈阻斷所致脊髓損傷的方法，所述疾病選自帕金森氏癥、腦白質(zhì)腎上腺萎縮癥、運(yùn)動障礙、運(yùn)動神經(jīng)元病變?nèi)缂顾杓∪馕s和嬰兒肌肉萎縮、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、原發(fā)性側(cè)索硬化癥、需要鎮(zhèn)痙、抗焦慮或安眠作用的病癥、精神分裂癥、睡眠障礙和抑郁、腦血管疾病和擠壓痛、脊椎、顱部或顱脊椎損傷、輻射損傷、震顫麻痹綜合癥、神經(jīng)-AIDS、線粒體疾病、小腦機(jī)能障礙、聲致?lián)p傷尤其是致聾和耳鳴、痙攣尤其是錐體性痙攣，其中根據(jù)本發(fā)明的局部藥物通過涂覆于皮膚上來施用。
本發(fā)明還涉及治療以下疾病的方法，所述疾病選自銀屑病、特應(yīng)性皮炎、斑禿癥、全禿癥、亞全禿癥、普禿癥、擴(kuò)散型斑禿、皮膚紅斑狼瘡、扁平苔癬、皮膚皮肌炎、特應(yīng)性濕疹、硬斑病、硬皮病、尋常型銀屑病、psoriasis capitis、滴狀銀屑病、反轉(zhuǎn)型銀屑病、Ophiasis型斑禿癥、雄性禿、過敏性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎、接觸性濕疹、尋常天皰瘡、落葉狀天皰瘡、增殖性天皰瘡、瘢痕黏膜類天皰瘡、大皰性類天皰瘡、黏膜類天皰瘡、皮炎、Duhring皰疹樣皮炎、風(fēng)疹、脂性漸進(jìn)性壞死、結(jié)節(jié)性紅斑、lichen vidal、單純癢疹、結(jié)節(jié)性癢疹、尖銳癢疹、線性IgA皮膚病、多態(tài)光化皮膚病、日光性紅斑、慢性萎縮性苔癬樣皮炎、皮疹、藥疹、慢性進(jìn)行性紫癜、dihidrotic eczema、濕疹、固定藥疹、光過敏皮膚反應(yīng)、單純口周苔癬樣皮炎和“移植物抗宿主病”、痤瘡、紅斑痤瘡、異常瘢痕、瘢痕瘤和白斑病，其中根據(jù)本發(fā)明的局部藥物通過涂覆于皮膚上來施用。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，疾病選自銀屑病和特應(yīng)性皮炎，尤其是銀屑病。
已知的適于經(jīng)口施用的利魯唑劑型例如公開在EP 0 558 861和US 4,370,338中。
適合于各自施用模式的藥物劑型可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員在公知的藥物-身體概念基礎(chǔ)上根據(jù)劑型說明和操作模式而生產(chǎn)。
與其他物質(zhì)組合在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽可以與其他適合治療和/或預(yù)防特征為角化細(xì)胞和/或T細(xì)胞過度增殖的疾病的治療性活性成分組合。
由此，本發(fā)明在另一方面涉及包含利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽和已知可用于治療或預(yù)防特征為角化細(xì)胞和/或T細(xì)胞過度增殖的疾病的一種或多種其他活性成分的組合物?？膳c利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽組合的尤其適合的活性成分是作為維生素D受體激動劑的維生素D衍生物，尤其是鈣泊三醇；作為類維生素A受體激動劑(RAR)的類維生素A，例如他扎羅??；作為糖皮質(zhì)激素激動劑的皮質(zhì)類固醇衍生物，例如倍他米松和可的松；富馬酸；皮膚薄化劑，例如氯倍他索；TNFα的拮抗劑；二氫葉酸-脫氫酶的拮抗劑，例如氨甲蝶呤；和免疫抑制物質(zhì)，例如兩性霉素、白消安、復(fù)方磺胺甲基異噁唑、苯丁酸氮芥、集落刺激因子、環(huán)磷酰胺、氟康唑、更昔洛韋、抗淋巴細(xì)胞的免疫球蛋白、甲基強(qiáng)的松龍、奧曲肽、己酮可可堿、瑟利德米、阿佐莫單抗、克霉唑。
另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及包含利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽和鈣調(diào)磷酸酶拮抗劑的組合物。術(shù)語“鈣調(diào)磷酸酶拮抗劑”在本發(fā)明的意義范圍內(nèi)必須理解為涉及對鈣調(diào)磷酸酶活性起拮抗劑作用的物質(zhì)。物質(zhì)是否對鈣調(diào)磷酸酶活性起拮抗劑作用可通過現(xiàn)有技術(shù)所述的測定鈣調(diào)磷酸酶活性的分析法來確定。例如可以如Baughman et al.(1995，Mol.Cell.Biol.，154395-4402)所述進(jìn)行分析。在此，反應(yīng)體系包含100μmol/lCaCl2、每ml 100μg的牛血清白蛋白(級分V)、40mmol/l Tris-HCl(pH 8.0)、100mmol/lNaCl、6mmol/l乙酸鎂、500μmol/l二硫蘇糖醇、40μmol/l[33P]RII-肽(600cpm/pmol)、190nmol/l牛鈣調(diào)蛋白、3nmol/l牛鈣調(diào)磷酸酶、50μmol/l的測試對鈣調(diào)磷酸酶抑制作用的物質(zhì)(測試物質(zhì))和一種免疫親和素，例如FKBP12和親環(huán)蛋白。RII-肽具有序列DLDVPIPGRFDRRVSVAAE。在絲氨酸殘基處的磷酸化如Liu et al.(1991，Cell，66807-815)和Manalan and Klee(1983，PNAS，874291-4295)所述進(jìn)行。該反應(yīng)在不存在肽的情況下于30℃進(jìn)行30分鐘。去磷酸化反應(yīng)通過加入肽而開始并隨后在30℃下進(jìn)行10分鐘。反應(yīng)的終止以及游離磷酸從磷酸化肽的分離如Liu et al.和Manalanand Klee(同上)所述進(jìn)行。無測試物質(zhì)時測量的去磷酸化程度定義為100％鈣調(diào)磷酸酶活性，而無測試物質(zhì)和鈣調(diào)磷酸酶時測量的去磷酸化程度定義為0％鈣調(diào)磷酸酶活性。因此，各自的鈣調(diào)磷酸酶拮抗劑活性可以表達(dá)為在存在各自的拮抗劑時減少鈣調(diào)磷酸酶活性的百分比。用于本發(fā)明組合物中的鈣調(diào)磷酸酶拮抗劑降低鈣調(diào)磷酸酶活性至少約10％，優(yōu)選至少約30％，更優(yōu)選至少約50％，最優(yōu)選至少約90％。根據(jù)本發(fā)明的鈣調(diào)磷酸酶拮抗劑例如由WO 95/040461、WO 90/14826、EP 0 378 321、WO95/09857、WO 96/35299、EP 0 626 385、GB 1491509和DE 294 10 80而公知。
優(yōu)選的是，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含一種或多種鈣調(diào)磷酸酶拮抗劑，其選自環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素G、環(huán)孢菌素B、環(huán)孢菌素C、環(huán)孢菌素D、二氫環(huán)孢菌素D、環(huán)孢菌素E、環(huán)孢菌素F、環(huán)孢菌素H、環(huán)孢菌素I、ASM-240、吡美莫司、他克莫司、他克莫司的13-去甲基衍生物(L-685487)、L-683519和/或他克莫司的17-乙基衍生物。尤其優(yōu)選的是除利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽之外還包含吡美莫司、他克莫司和環(huán)孢菌素A的組合物。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，組合物可以包含一種或多種上述活性成分，尤其是一種或多種特別適合的活性成分。
根據(jù)本發(fā)明的包含降低或抑制角化細(xì)胞和/或T細(xì)胞過度增殖的一種或多種其他活性成分和/或一種或多種鈣調(diào)磷酸酶拮抗劑的組合物可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員生產(chǎn)在上述公開的利魯唑配方中，且可與各自指出的輔藥和添加劑混合。
由此，本發(fā)明的另一方面是上述組合物之一用于生產(chǎn)治療或預(yù)防特征為角化細(xì)胞和/或T細(xì)胞過度增殖的疾病、尤其是特應(yīng)性皮炎和銀屑病的藥物方面的用途。在根據(jù)本發(fā)明使用根據(jù)本發(fā)明的組合物期間，上述應(yīng)用利魯唑的相同應(yīng)用劑型尤其適合在皮膚感染區(qū)域上局部涂覆。
在另一方面中，本發(fā)明還涉及空間和/或時間分隔施用各活性成分，即利魯唑、鈣調(diào)磷酸酶拮抗劑和/或減少角化細(xì)胞和/或T細(xì)胞過度增殖的活性成分。
本發(fā)明的另一方面涉及包含利魯唑和施用來治療以下疾病、減輕例如由主動脈阻斷所致脊髓損傷的化合物的局部配方制劑，所述疾病為帕金森氏癥、腦白質(zhì)腎上腺萎縮癥、運(yùn)動障礙、運(yùn)動神經(jīng)元病變?nèi)缂顾杓∪馕s和嬰兒肌肉萎縮、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、原發(fā)性側(cè)索硬化癥、需要鎮(zhèn)痙、抗焦慮或安眠作用的病癥、精神分裂癥、睡眠障礙和抑郁、腦血管疾病和擠壓痛、脊椎、顱部或顱脊椎損傷、輻射損傷、震顫麻痹綜合癥、神經(jīng)-AIDS、線粒體疾病、小腦機(jī)能障礙、聲致?lián)p傷尤其是致聾和耳鳴、痙攣尤其是錐體性痙攣。優(yōu)選該局部配方制劑除利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽和上述局部賦形劑之外還包含施用目的是治療上述疾病之一的至少一種化合物，所述化合物選自司立吉林、與生育酚組合的司立吉林；左旋多巴；溴麥角多環(huán)肽；溴麥角多環(huán)肽；三己芬迪；三己芬迪；金剛胺；肉毒桿菌A型毒素；替扎尼定；硝苯呋海因鈉；氯苯氨丁酸；苯二氮卓，優(yōu)選地西泮或氯硝西泮；可樂定；加巴噴??；拉莫三嗪；二苯環(huán)庚啶；大麻素類化合物；氟西??；帕羅西汀；舍曲林；氟伏沙明；西酞普蘭；草酸依地普侖；圣約翰草；萬拉法新；安非他酮；奈法唑酮；米氮平；曲拉唑酮；三環(huán)抗抑郁藥，優(yōu)選阿米替林、去甲替林、地昔帕明、氯米帕明、多慮平、普羅替林、曲米帕明或丙咪嗪；MAO-抑制劑，優(yōu)選苯乙肼或反苯環(huán)丙胺；抗膽堿藥，優(yōu)選苯托品、普環(huán)啶、苯海拉明、氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮、托吡酯、噻加賓、oxacarbazepine、苯妥英、氨甲酰氮卓、磷苯妥英、唑尼沙胺、氯巴詹、氯硝西泮、苯巴比妥、普里米酮、氨己烯酸、2-丙基戊酸鈉、非氨酯、左乙拉西坦、巴比妥酸鹽、咪唑吡啶；抗組胺藥，優(yōu)選多西拉敏；哌啶，優(yōu)選格魯米特或甲乙哌酮；乙氯維諾；氯醛衍生物，優(yōu)選水合氯醛；和氨基甲酸酯，優(yōu)選氨甲丙二酯。在這些局部制劑中，利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽優(yōu)選包含基于總配方的重量0.01％-10％的利魯唑，優(yōu)選0.1％-8％，更優(yōu)選1％-4％。
由此，還展望使用包含利魯唑和一種或多種上述化合物的上述局部制劑來治療以下疾病或減輕例如由主動脈阻斷引致的脊髓損傷，所述疾病為帕金森氏癥、腦白質(zhì)腎上腺萎縮癥、運(yùn)動障礙、運(yùn)動神經(jīng)元病變?nèi)缂顾杓∪馕s和嬰兒肌肉萎縮、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、原發(fā)性側(cè)索硬化癥、需要鎮(zhèn)痙、抗焦慮或安眠作用的病癥、精神分裂癥、睡眠障礙和抑郁、腦血管疾病和擠壓痛、脊椎、顱部或顱脊椎損傷、輻射損傷、震顫麻痹綜合癥、神經(jīng)-AIDS、線粒體疾病、小腦機(jī)能障礙、聲致?lián)p傷尤其是致聾和耳鳴、痙攣尤其是錐體性痙攣。
劑量所用劑量取決于相應(yīng)的疾病和相應(yīng)疾病的嚴(yán)重性，并且取決于主治醫(yī)生的判斷。根據(jù)本發(fā)明可的藥物優(yōu)選包含每劑量約0.01-約500mg活性成分，優(yōu)選每劑量約1-約100mg活性成分。活性成分可以每天施用一次或數(shù)次；作為替代方案活性成分可以較長時間間隔施用。
對于體外測量(實(shí)施例1)，利魯唑?qū)τ谠鲋车囊种谱饔靡呀?jīng)在利魯唑濃度為1μmol/l下測得。取決于皮膚的透過性、疾病的類型和嚴(yán)重性并且取決于劑型和應(yīng)用頻率，藥物中不同濃度的活性成分足以通過局部涂覆產(chǎn)生治療效果，優(yōu)選在根據(jù)本發(fā)明可用的藥物中利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽的濃度為1μmol/l-100mmol/l。
因此，在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，尤其適用于局部涂覆的根據(jù)本發(fā)明可用的藥物特征在于包含利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽的濃度為1μmol/l-100mmol/l，優(yōu)選0.01％-10％的利魯唑，優(yōu)選0.1％-8％的利魯唑，更優(yōu)選1％-4％的利魯唑(表示為重量/重量)。
以下實(shí)施例和附圖用于說明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解以下實(shí)施例中所公開的技術(shù)代表由本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的技術(shù)，其在本發(fā)明的實(shí)施中效果良好，由此可以認(rèn)為是其實(shí)施的優(yōu)選模式。然而，根據(jù)本發(fā)明的公開內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解在不背離所附權(quán)利要求書闡明的本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的情況下，所公開的特定實(shí)施方案可以進(jìn)行許多變化。所有引用的參考文獻(xiàn)通過引用并入本文。


圖1利魯唑?qū)τ诮腔?xì)胞增殖的影響。將HaCaT角化細(xì)胞用不同利魯唑濃度(1μmol/l、10μmol/l、25μmol/l、50μmol/l、100μmol/l、250μmol/l)進(jìn)行處理。已觀察到與對照組(KBM+10％FCS)相比以1μmol/l起始的利魯唑?qū)υ鲋车囊种谱饔?。還使用了僅在KBM中孵育(KBM)的對照細(xì)胞，。
實(shí)施例利魯唑的制備現(xiàn)有技術(shù)中描述了利魯唑的制備。利魯唑可以例如如Yagupol’-skii，L.M.和Gandel’sman L.Z.(Zh.Obshch.Khim.，1963，332301)、US 4,370,338、Jimonet et al.(J.Med.Chem.，1999，2828-2843)或Hays et al.(J.Pharm.Sci.，1994，831425-1432)所述制備。
實(shí)施例1利魯唑?qū)腔?xì)胞增殖的影響利魯唑?qū)腔?xì)胞的影響基于HaCaT細(xì)胞來檢驗(yàn)。為此，將5×103個HaCaT角化細(xì)胞接種到96孔板上每孔含200μl KBM/10％FCS的60個孔內(nèi)，并且在37℃下孵育24小時。孵育之后，將6個具有HaCaT細(xì)胞的孔和1個沒有細(xì)胞的孔各用陰性對照(KMB/1％DMSO)、陽性對照(KBM/FCS/1％DMSO)或用0.1-250μmol/l利魯唑的KBM/FCS溶液(利魯唑貯液100mmol/l的DMSO溶液)處理48小時，并且在37℃孵育48小時。在所有利魯唑測試濃度下，DMSO濃度保持恒定為1％。在第二孵育期結(jié)束時，移除培養(yǎng)基并利用Promega的Cell Titer Viability Assay(#G7571/G7572)根據(jù)制造商的說明書測定細(xì)胞增殖。與陽性對照相比熒光的下降(以RLU相對熒光單位)表示增殖下降。將從沒有細(xì)胞的孔得到的值作為背景值從有細(xì)胞的6孔平均值中減去。至少進(jìn)行4組獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)。結(jié)果如圖1所示。可見利魯唑在較低μmol/l的濃度范圍內(nèi)已經(jīng)抑制了角化細(xì)胞的增殖，在較高μmol/l的濃度范圍(100μmol/l，250μmol/l)內(nèi)實(shí)現(xiàn)了對增殖的完全抑制，即相當(dāng)于陰性對照所得到的值。這表明利魯唑特別適合治療或預(yù)防特征為角化細(xì)胞過度增殖的疾病，尤其是治療銀屑病。
實(shí)施例2利魯唑?qū)︺y屑病動物模型中銀屑病表型的影響利魯唑的作用例如可以在如Boehncke et al.(Arch.Dermatol.Res.286325-330)中所述的SCID-小鼠動物模型中測定。為此，從銀屑病患者的損傷處取紡錘狀皮膚活組織并將1cm直徑的移植物移植到SCID小鼠背上類似尺寸的傷口上。隨后等待約2周，直至組織已粘附。
接著，可以將在乳劑基中配制的利魯唑局部涂覆于移植的活組織上或作為溶液皮下注射到移植的活組織中。利魯唑可以以下濃度測試，例如1μmol/l、10μmol/l、100μmol/l、1mmol/l、10mmol/l、20mmol/l和100mmol/l。
該乳劑或溶液每天反復(fù)涂覆1-2次。治療3周后處死動物，移除活組織并進(jìn)行組織學(xué)檢驗(yàn)。活組織通過標(biāo)準(zhǔn)伊紅和蘇木精染色法染色并檢驗(yàn)表皮厚度的變化。與僅以載體物質(zhì)處理的對照小鼠比較，表皮厚度減少表明利魯唑在動物模型中有效。
實(shí)施例3利魯唑?qū)細(xì)胞增殖的影響外周血單核細(xì)胞(PBMCs)通過Ficoll梯度離心從外周血中分離出來。將1×106PBMCs/ml重懸到RPMI/10％胎牛血清(FCS)中，并且以10μg/ml可溶性抗-CD3-抗體活化2天。接著，以PBS洗滌細(xì)胞3次并以2×105細(xì)胞/孔的濃度重懸于96孔板中。細(xì)胞與0.1、1、10、30和100μmol/l利魯唑/0.1％DMSO預(yù)孵育1小時，隨后再次用10μg/ml可溶性抗-CD3-抗體刺激。至于陽性和陰性對照，分別使用抗-CD3-抗體刺激的PBMCs和加入0.1％DMSO的未刺激PBMCs。0.1％DMSO的加入對于增殖率沒有影響。再孵育2天之后，將細(xì)胞與每孔1μCi[3H]-胸腺嘧啶孵育18小時。接著利用Micro 96 Harvester(Skatron Instruments，Lier，Norway)將細(xì)胞回收在玻璃纖維過濾器。利用Packard Matrix 9600 Counter(Canberra Packard，Schwadorf，Austria)對各cpm進(jìn)行計數(shù)。該實(shí)驗(yàn)利用三種不同供體的血液來進(jìn)行。
為了確定利魯唑的IC50，抗-CD3-抗體刺激的細(xì)胞加0.1％DMSO的值設(shè)定為100％增殖。所有其它值均除以該100％值來獲得增殖的相對百分?jǐn)?shù)。所得百分?jǐn)?shù)用來確定利魯唑的理想曲線，從中得到IC50(參數(shù)的4個測量值；Sigma Blot)。利魯唑的IC50為43μmol/l。
實(shí)施例4利魯唑的局部遞送為了確定利魯唑是否適合于局部遞送，將配制在DAC Basiscreme中的利魯唑經(jīng)皮涂覆到雌性新西蘭白兔(NZW)上。作為對照，將利魯唑以1％的羧甲基纖維素(MC)懸液經(jīng)口施用。
將6只NZW兔用1％MC的利魯唑懸液以2.5mg/kg體重的劑量進(jìn)行單次口服。另外6只雌性NZW用4％的利魯唑濃乳劑制劑以2.5mg/kg體重的劑量進(jìn)行單次皮膚涂覆。給藥之后，在至多48小時p.a.的各時間點(diǎn)，從每只動物的側(cè)耳靜脈抽取約1ml血液。制備血漿并測定利魯唑含量。
單次口服利魯唑懸液導(dǎo)致總計157±46ng×h/ml的較低血藥濃度。令人驚奇的是，單次局部涂覆導(dǎo)致2倍以上的血藥濃度，高達(dá)363±299ng×h/ml。
該實(shí)驗(yàn)證明利魯唑令人驚奇地適用于局部和經(jīng)皮遞送。因此含有利魯唑的局部藥物特別適用于局部涂覆來治療皮膚疾病，因?yàn)槔斶驑O好地穿過由死亡細(xì)胞構(gòu)成的角質(zhì)化表皮層，并且存在于皮膚中的基底角化細(xì)胞和T細(xì)胞因而暴露于有效量的利魯唑下。此外，該局部藥物還令人驚奇地用于治療和/或預(yù)防需要高血漿水平的其它疾病，如ALS，而無需添加任何透皮增強(qiáng)劑。這提供了便于操作和安全的治療從而避開經(jīng)口施用治療所引起的問題的機(jī)會。
在下述研究中證實(shí)了局部施用配制在DAC Basiscreme中的利魯唑?qū)е螺^高血藥濃度的結(jié)果，該研究對6只NZW兔每天2次連續(xù)28天涂覆重復(fù)劑量的利魯唑乳劑(存在于DAC Basiscreme中的1％、2％或4％(w/w)利魯唑)，作為對照，另外6只兔連續(xù)8天經(jīng)口施用2.5mg/kg體重的劑量。在涂覆的最后一天，在至多48小時p.a.的各時間點(diǎn)，從每只動物的側(cè)耳靜脈抽取約1ml血液。制備血漿并測定利魯唑含量。
發(fā)現(xiàn)與以1％乳劑(129ng*h/ml)、2％乳劑(191ng*h/ml)和4％乳劑(347ng*h/ml)局部施用相比，經(jīng)口施用再次導(dǎo)致明顯較低的利魯唑血藥濃度(86ng*h/ml)；因此證實(shí)了上述結(jié)果(在所有情況下均給出平均值)。
此外，注意到涂覆利魯唑乳劑具有良好耐受性并且沒有觀察到皮膚刺激，因此證實(shí)了利魯唑的優(yōu)異局部涂覆適用性，尤其是配制在DAC Basiscreme中時的優(yōu)異局部涂覆適用性。
實(shí)施例5用利魯唑乳劑的銀屑病斑塊測試對于一組24位具有至少一處足夠尺寸的穩(wěn)定銀屑病斑塊的患者(＞18周歲)，用底劑DAC(DAC Basiscreme)中1％、2％和4％的利魯唑進(jìn)行安慰劑和參比-對照、觀察者盲化、隨機(jī)、個體體內(nèi)對比臨床研究。使用底劑DAC(DAC Basiscreme)作為安慰劑對照。使用Daivonex(含鈣泊三醇的局部藥物)作為陽性參比。
使用大Finn-chambers將100μl測試產(chǎn)物封閉涂覆總共11天。在第一次涂覆產(chǎn)物之前，進(jìn)行肉眼評分、色度儀讀數(shù)和超聲測量的基線評估。在治療的最后一天，在移除所述產(chǎn)物之后進(jìn)行肉眼評分(斑塊減少的肉眼評分；斑塊減少是治愈的指標(biāo))、色度儀讀數(shù)(皮膚顏色測量；紅色變淡表示治愈)和20MHz超聲測量(用于測量皮膚厚度，減少表示好轉(zhuǎn))。
利魯唑相比于安慰劑對照，引起表示銀屑病嚴(yán)重性的一個或多個參數(shù)好轉(zhuǎn)(肉眼評分、皮膚顏色、皮膚厚度)。
權(quán)利要求
1.利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽，需要的話還有合適的輔藥和添加劑，在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防特征為角化細(xì)胞和/或T細(xì)胞過度增殖的疾病的藥物方面的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于所述疾病選自銀屑病、特應(yīng)性皮炎、光化性角化病、角化過度癥如表皮松解性角化過度癥、持久性豆?fàn)罱腔^度癥、毛發(fā)角化病和魚鱗癬。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于所述疾病選自斑禿癥、全禿癥、亞全禿癥、普禿癥、擴(kuò)散型斑禿、特應(yīng)性皮炎、皮膚紅斑狼瘡、扁平苔癬、皮膚皮肌炎、特應(yīng)性濕疹、特應(yīng)性皮炎硬斑病、硬皮病、尋常型銀屑病、psoriasis capitis、滴狀銀屑病、反轉(zhuǎn)型銀屑病、Ophiasis型斑禿癥、雄性禿、過敏性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎、接觸性皮炎、尋常天皰瘡、落葉狀天皰瘡、增殖性天皰瘡、瘢痕黏膜類天皰瘡、大皰性類天皰瘡、黏膜類天皰瘡、皮炎、Duhring皰疹樣皮炎、風(fēng)疹、脂性漸進(jìn)性壞死、結(jié)節(jié)性紅斑、lichen vidal、單純癢疹、結(jié)節(jié)性癢疹、尖銳癢疹、線性IgA皮膚病、多態(tài)光化皮膚病、日光性紅斑、慢性萎縮性苔癬樣皮炎、皮疹、藥疹、慢性進(jìn)行性紫癜、dihidrotic eczema、濕疹、固定藥疹、光過敏皮膚反應(yīng)、單純口周苔癬樣皮炎、移植物抗宿主病、痤瘡、異常瘢痕瘤和白斑病。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的用途，其特征在于所述藥物局部涂覆。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其特征在于所述藥物配制成藥膏、凝膠、繃帶、乳液、洗液、泡沫、混合相乳劑或雙親乳液體系(油/水-水/油-混合相)、脂質(zhì)體、傳遞體、糊劑或粉末形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其特征在于所述乳劑是底劑DAC(DeutscherArzneimittel Codex(DAC Basiscreme)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的用途，其特征在于利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽包含在所述藥物中的濃度為0.01％-10％的利魯唑，優(yōu)選0.1％-8％的利魯唑，甚至更優(yōu)選1％-4％的利魯唑，基于總配方的重量。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的用途，其特征在于利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽包含在所述藥物中的濃度為1μmol/l-100mmol/l。
9.包含利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽和一種或多種活性成分的組合物，其減少或抑制角化細(xì)胞和/或T細(xì)胞的過度增殖。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其特征在于所述活性成分選自作為維生素D受體激動劑的維生素D衍生物，尤其是鈣泊三醇；作為類維生素A受體激動劑(RAR)的類維生素A衍生物，尤其是他扎羅?。惶瞧べ|(zhì)激素受體的皮質(zhì)類固醇衍生物，尤其是倍他米松和可的松；富馬酸；皮膚薄化劑，尤其是氯倍他索；TNFα的拮抗劑；二氫葉酸-脫氫酶的拮抗劑，尤其是氨甲蝶呤；和免疫抑制物質(zhì)，例如兩性霉素、白消安、復(fù)方磺胺甲基異噁唑、苯丁酸氮芥、集落刺激因子、環(huán)磷酰胺、氟康唑、更昔洛韋、抗淋巴細(xì)胞的免疫球蛋白、正常免疫球蛋白、甲基強(qiáng)的松龍、奧曲肽、己酮可可堿、瑟利德米、阿佐莫單抗和克霉唑。
11.包含利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽和一種或多種鈣調(diào)磷酸酶拮抗劑的組合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中所述鈣調(diào)磷酸酶拮抗劑選自環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素G、環(huán)孢菌素B、環(huán)孢菌素C、環(huán)孢菌素D、二氫環(huán)孢菌素D、環(huán)孢菌素E、環(huán)孢菌素F、環(huán)孢菌素H、環(huán)孢菌素I、ASM-240、吡美莫司、他克莫司、他克莫司的13-去甲基衍生物(L-685487)和/或他克莫司的17-乙基衍生物。
13.根據(jù)權(quán)利要求7-10的組合物，如果需要還有合適的輔藥和添加劑，在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防特征為角化細(xì)胞和/或T細(xì)胞過度增殖的疾病的藥物方面的用途。
14.用于經(jīng)皮遞送的局部藥物，包含利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽和局部賦形劑，其特征在于沒有有效量的透皮增強(qiáng)劑存在。
15.用于經(jīng)皮遞送的局部藥物，其特征在于所述局部賦形劑選自乳液、凝膠、藥膏、泡沫、繃帶、混合相和雙親乳劑、各自的乳液體系(油/水-水/油-混合相)、脂質(zhì)體或傳遞體。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的局部藥物，其特征在于所述局部賦形劑是乳劑基本DAC。
17.根據(jù)權(quán)利要求14-16的局部藥物，其特征在于利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽包含在所述藥物中的濃度為0.01％-10％的利魯唑，優(yōu)選0.1％-8％的利魯唑，更優(yōu)選1％-4％的利魯唑，基于總配方的重量。
18.根據(jù)權(quán)利要求14-17的局部藥物，其特征在于所述藥物還包含選自司立吉林、與生育酚組合的司立吉林；左旋多巴；溴麥角多環(huán)肽；溴麥角多環(huán)肽；三己芬迪；三己芬迪；金剛胺；肉毒桿菌A型毒素；替扎尼定；硝苯呋海因鈉；氯苯氨丁酸；苯二氮卓，優(yōu)選地西泮或氯硝西泮；可樂定；加巴噴??；拉莫三嗪；二苯環(huán)庚啶；大麻素類化合物；氟西??；帕羅西?。簧崆?；氟伏沙明；西酞普蘭；草酸依地普侖；圣約翰草；萬拉法新；安非他酮；奈法唑酮；米氮平；曲拉唑酮；三環(huán)抗抑郁藥，優(yōu)選阿米替林、去甲替林、地昔帕明、氯米帕明、多慮平、普羅替林、曲米帕明或丙咪嗪；MAO-抑制劑，優(yōu)選苯乙肼或反苯環(huán)丙胺；抗膽堿藥，優(yōu)選苯托品、普環(huán)啶、苯海拉明、氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮、托吡酯、噻加賓、oxacarbazepine、苯妥英、氨甲酰氮卓、磷苯妥英、唑尼沙胺、氯巴詹、氯硝西泮、苯巴比妥、普里米酮、氨己烯酸、2-丙基戊酸鈉、非氨酯、左乙拉西坦、巴比妥酸鹽、咪唑吡啶；抗組胺藥，優(yōu)選多西拉敏；哌啶，優(yōu)選格魯米特或甲乙哌酮；乙氯維諾；氯醛衍生物，優(yōu)選水合氯醛；和氨基甲酸酯，優(yōu)選氨甲丙二酯的化合物。
19.利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)或腦部疾病和/或損傷的局部藥物方面的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其特征在于所述神經(jīng)或腦部疾病和/或損傷選自帕金森氏癥、腦白質(zhì)腎上腺萎縮癥、運(yùn)動障礙、運(yùn)動神經(jīng)元病變?nèi)缂顾杓∪馕s和嬰兒肌肉萎縮、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、原發(fā)性側(cè)索硬化癥、需要鎮(zhèn)痙、抗焦慮或安眠作用的病癥、精神分裂癥、睡眠障礙和抑郁、腦血管疾病和擠壓痛、脊椎、顱部或顱脊椎損傷、輻射損傷、震顫麻痹綜合癥、神經(jīng)-AIDS、線粒體疾病、小腦機(jī)能障礙、聲致?lián)p傷尤其是致聾和耳鳴、痙攣尤其是錐體性痙攣，減輕由主動脈阻斷引致的脊髓損傷。
21.利魯唑或其藥學(xué)可接受的鹽和底劑DAC在制備用于治療和/或預(yù)防以下皮膚疾病的局部藥物方面的用途，所述皮膚疾病具體是銀屑病、特應(yīng)性皮炎、斑禿癥、全禿癥、亞全禿癥、普禿癥、擴(kuò)散型斑禿、皮膚紅斑狼瘡、扁平苔癬、皮膚皮肌炎、特應(yīng)性濕疹、硬斑病、硬皮病、尋常型銀屑病、psoriasis capitis、滴狀銀屑病、反轉(zhuǎn)型銀屑病、Ophiasis型斑禿癥、雄性禿、過敏性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎、接觸性濕疹、尋常天皰瘡、落葉狀天皰瘡、增殖性天皰瘡、瘢痕黏膜類天皰瘡、大皰性類天皰瘡、黏膜類天皰瘡、皮炎、Duhring皰疹樣皮炎、風(fēng)疹、脂性漸進(jìn)性壞死、結(jié)節(jié)性紅斑、lichen vidal、單純癢疹、結(jié)節(jié)性癢疹、尖銳癢疹、線性IgA皮膚病、多態(tài)光化皮膚病、日光性紅斑、慢性萎縮性苔癬樣皮炎、皮疹、藥疹、慢性進(jìn)行性紫癜、dihidroticeczema、濕疹、固定藥疹、光過敏皮膚反應(yīng)、單純口周苔癬樣皮炎、移植物抗宿主病、痤瘡、紅斑痤瘡、異常瘢痕、瘢痕瘤和白斑病。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中所述疾病選自銀屑病或特應(yīng)性皮炎，具體是銀屑病。
全文摘要
本發(fā)明涉及利魯唑在治療和/或預(yù)防神經(jīng)或腦疾病和/或損傷的局部藥物方面的用途，以及含有利魯唑和對治療神經(jīng)或腦疾病和/或損傷有效的藥劑的局部組合制劑。
文檔編號A61P25/22GK1780620SQ200480011485
公開日2006年5月31日 申請日期2004年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月28日
發(fā)明者米夏埃爾·西克, 安德烈亞斯·戈佩爾特 申請人:拜歐弗朗特拉制藥股份有限公司