專利名稱：新的選擇性芳族酶抑制4(5)-咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的咪唑衍生物，其立體異構(gòu)體和其無(wú)毒的可藥用的酸加成鹽，及其制備，涉及含有上述物質(zhì)的藥物組合物及其應(yīng)用。
本發(fā)明的咪唑衍生物具有通式(Ⅰa)或(Ⅰb)
式中R1和R2之一是CN，另一個(gè)是H、CH3、OCH3、NO2、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F或鹵素;R′是H或
(式中R3是H、CH3或鹵素);R4是H，R5是H或R4和R5形成一個(gè)鍵，n是1或2，且y是0、1或2。
通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物最好是對(duì)位取代的，且最好R′是H。對(duì)于通式(Ⅰa)的化合物，最好R1是CN，R2是H、CN、CF3、OCH3或鹵素，尤其好的是CN或F。對(duì)于通式(Ⅰb)的化合物，最好R1和R2都是CN，或不是CN的那個(gè)取代基是H或鹵素，尤其是F;更佳的是，R1是CN且R2是H或鹵素，尤其是F，y最好是1或2。
這些化合物的立體異構(gòu)體和無(wú)毒的可藥用的酸加成鹽也屬于本發(fā)明的范圍。
通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物及其立體異構(gòu)體與有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸形成酸加成鹽。因此它們可形成許多可藥用的酸加成鹽，例如氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等等。
在本發(fā)明范圍內(nèi)包括至少含有通式(Ⅰa)或(Ⅰb)的一種化合物或其立體異構(gòu)體或其無(wú)毒的可藥用的鹽，及其相容的可藥用載體的藥物組合物。
EP-A-0311447公開了稱作芳族酶(aromatase)抑制劑的二苯基取代的咪唑衍生物。其中由氰基取代苯環(huán)的化合物沒有公開。EP-A-0390558公開了稱作芳族酶抑制劑的二苯基取代的咪唑衍生物。其中由氰基取代苯環(huán)的化合物沒有具體描述或舉例;對(duì)這類化合物也未給出任何實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
與其碳鏈酶抑制性能相比，本發(fā)明化合物具有選擇性芳族酶抑制性能，并在治療雌激素依賴性疾病，如乳腺癌或良性前列腺增生(BPH)方面有價(jià)值。而且，與在苯環(huán)上沒有CN取代基的相應(yīng)化合物相比，本發(fā)明的化合物是意想不到的更有效力的芳族酶抑制劑。有趣的是，通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的不飽和化合物的選擇性似乎是通過(guò)幾何異構(gòu)來(lái)調(diào)節(jié)，以致某些構(gòu)形的選擇比高于1000。
通式(Ⅰa)的化合物可這樣制備在烷基鋰，如正丁基鋰或鎂存在下于適當(dāng)?shù)娜軇?，如四氫呋喃中使通?Ⅱa)的酮與適當(dāng)?shù)耐ㄊ?Ⅲa)的試劑反應(yīng)，得到通式(Ⅳa)的化合物
式中R′是保護(hù)芐基，n是1-2，而R2′是H、CH3、OCH3、CF3、CHF2、CH2F或鹵素;
式中Hal是鹵素，特別是Br，而Z是保護(hù)基，如叔丁基氨基羰基、-CONHC(CH3)3或噁唑啉基;
式中Z、R2′、R′和n定義如通式(Ⅱa)和(Ⅲa)。再將通式(Ⅳa)的化合物在任選的適當(dāng)溶劑(如乙腈)中用如SOCl2、POCl3或PCl5回流脫水。同時(shí)，保護(hù)基Z反應(yīng)形成通式(Ⅴa)的化合物;
式中R′、n和R2′定義如通式(Ⅱa)。將該不飽和化合物(Ⅴa)離析，然后氫化。另外也可將其在酸性介質(zhì)中不經(jīng)預(yù)離析而直接氫化。氫化通常是在室溫和良好攪拌條件下，在有催化劑存在的氫氣氛下于醇(如乙醇)中進(jìn)行。適宜的催化劑，如氧化鉑、披鈀碳或阮內(nèi)鎳。
這一步驟的反應(yīng)過(guò)程可圖示如下
式中R2′、R′和n定義如通式(Ⅴa)。
也可通過(guò)氫化去除取代或未取代的芐基R′。在這種情況下，氫化是在酸性介質(zhì)(如鹽酸-乙醇混合物)中進(jìn)行。產(chǎn)生通式(Ⅰa)(式中R′、R4和R5各為H)的化合物的氫化反應(yīng)過(guò)程可圖示如下
式中R2′和n定義如通式(Ⅴa)。
通過(guò)醛醇縮合和氫化，例如由4(5)-咪唑醛和適當(dāng)?shù)囊阴１絹?lái)制備通式(Ⅱa)(n＝1)的酮。
也可通過(guò)同時(shí)氫化雙鍵和保護(hù)芐基由化合物(Ⅴa)直接制備化合物(Ⅶa)。另一種去除芐基的R′基的方法是通過(guò)氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)使通式(Ⅳa)的化合物反應(yīng)，反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)拇?如甲醇、乙醇或其水溶液)中用甲酸銨和10% pd/c將起始化合物(Ⅳa)回流。該反應(yīng)過(guò)程可圖示如下
式中Z、R2′和n定義如通式(Ⅱa)和(Ⅲa)。
將通式(Ⅷa)的化合物再進(jìn)行如前所述的脫水和氫化以形成通式(Ⅶa)的化合物。
另一種獲得通式(Ⅰa)的化合物的方法是在SOCl2的存在下于適當(dāng)溶劑(如二氯甲烷)中回流通式(Ⅳa)或(Ⅷa)的化合物，得到通式(Ⅸa)的化合物;
式中R′是H或保護(hù)基，而Z、R2′和n定義如通式(Ⅳa)。通式(Ⅸa)的化合物再通過(guò)氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)來(lái)反應(yīng)或氫化，以得到通式(Ⅹa)的化合物，
式中Z、R2′和n定義如通式(Ⅳa)。再使通式(Ⅹa)的化合物與SOCl2反應(yīng)得到通式(Ⅶa)的化合物。
由通式(Ⅳa)的化合物通過(guò)氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)也可制備通式(Ⅹa)的化合物，反應(yīng)是在酸性介質(zhì)(如乙酸)中用甲酸銨和10% pd/c回流起始化合物(Ⅳa)。
通式(Ⅰa)(式中R2為R1)的化合物可這樣制備將通式(Ⅺa)的酯在烷基鋰(如正丁基鋰)或鎂存在下與試劑(Ⅲa)在適當(dāng)溶劑(如四氫呋喃)中反應(yīng)，得到通式(Ⅻa)的化合物，
式中R′是保護(hù)芐基，n是1-2，R是低級(jí)烷基，尤其是C1-C3烷基。
式中R′、n和Z定義如通式(Ⅺa)和(Ⅲa)。再使通式(Ⅻa)的化合物以前述方法反應(yīng)，得到通式(ⅩⅢa)的化合物，
式中n是1-2。
通式(Ⅺa)的起始化合物例如可按一般的方法通過(guò)酯化相應(yīng)的酸來(lái)制備。
通過(guò)格利雅(Grignard)反應(yīng)也可制備通式(Ⅻa)的化合物，該反應(yīng)包括在合適的溶劑中用格利雅試劑(ⅩⅣa)回流通式(Ⅺa)的酯，
式中Hal是鹵素，尤其是溴，而Z是噁唑啉基。格利雅試劑通過(guò)使相應(yīng)的鹵化物衍生物與鎂反應(yīng)來(lái)制備。合適的反應(yīng)溶劑包括各種醚，較佳為四氫呋喃。
由取代基為NH2的相應(yīng)化合物通過(guò)重氮化來(lái)制備取代基為CN的通式(Ⅰa)的化合物。
取代基為NH2的通式(Ⅰa)的化合物可通過(guò)氫化取代基為NO2的相應(yīng)化合物來(lái)制備。取代基為NO2的通式(Ⅰa)的化合物可通過(guò)硝化來(lái)制備。
通過(guò)連續(xù)的接續(xù)反應(yīng)可制備通式(Ⅰb)的化合物，這包括首先在鎂或烷基鋰(如正丁基鋰)的存在下使4(5)-咪唑醛(Ⅱb)與芳烷基鹵(Ⅲb)反應(yīng)，
式中R′是保護(hù)芐基。
式中Hal是鹵素，y是0-2，而W是R2′或Z。R2′是H、CH3OCH3、CF3、CHF2、CH2F或鹵素，而Z是保護(hù)基，例如叔丁基氨基羰基、-CONHC(CH3)3或噁唑啉基。該反應(yīng)產(chǎn)生下面的化合物(Ⅳb)
在反應(yīng)中芳烷基鹵衍生物例如可為芳烷基溴衍生物。適合該反應(yīng)的溶劑包括各種醚，最好為四氫呋喃。
如用二氧化錳再氧化通式(Ⅳb)的化合物以獲得通式(Ⅴb)的化合物，在烷基鋰(如正丁基鋰)或鎂的存在下于適當(dāng)溶劑(如四氫呋喃)中使得到的化合物與適當(dāng)?shù)柠u化物衍生物(Ⅵb)反應(yīng)，得到通式(Ⅶb)的化合物，式中R′、y、W和Z定義如通式(Ⅱb)和(Ⅲb)。這些步驟的反應(yīng)過(guò)程可圖示如下
用如SOCl2、POCl3或PCl5于任選的適當(dāng)溶劑(如乙腈)中再將通式(Ⅶb)的化合物回流，得到通式(Ⅷb)的化合物，
式中R′和y定義如前，而W是CN或R2′。
通式(Ⅴb)(其中W是R2′)的化合物也可通過(guò)4(5)-乙?；溥蚺c合適的醛的醛醇縮合并隨后將縮合產(chǎn)物氫化來(lái)制備。
將不飽和化合物(Ⅷb)離析并隨后氫化。另外也可不經(jīng)預(yù)離析而將其在酸性介質(zhì)中直接氫化。該氫化通常是在有良好攪拌下在室溫和在氫氣氛中有催化劑存在下于醇(如乙醇)中進(jìn)行。合適的催化劑，如氧化鉑、披鈀碳或阮內(nèi)鎳。
這一步驟的反應(yīng)進(jìn)程可圖示如下
式中R′、y和W定義如通式(Ⅷb)。
取代或未取代的芐基R′也可通過(guò)氫化去除。在這種情況下氫化是在酸性介質(zhì)(如鹽酸-乙醇混合物)中進(jìn)行。對(duì)于產(chǎn)生通式(Ⅰb)(式中R′、R4和R5是氫)的氫化反應(yīng)過(guò)程可圖示如下
式中W定義如通式(Ⅷb)。
通式(Ⅹb)的化合物也可通過(guò)同時(shí)氫化雙鍵和保護(hù)芐基由化合物(Ⅷb)直接制備。另一去除芐基的R′基的方法是通過(guò)氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)使通式(Ⅶb)的化合物反應(yīng)，在反應(yīng)中，用甲酸銨和10% pd/c于適當(dāng)?shù)拇?如甲醇或乙醇或其水溶液)中回流起始化合物(Ⅷb)。該反應(yīng)過(guò)程可圖示如下
式中Z是如前定義的保護(hù)基，W是Z或R2′，而y是0-2。
如前所述再將通式(Ⅺb)的化合物脫水以形成通式(Ⅻb)的化合物
式中W是CN或R2′，而y是0-2。
通式(Ⅷb)和(Ⅻb)(式中W是CN或R2′)的化合物也可由通式(Ⅶb)和(Ⅺb)(式中Z是噁唑基，而W是噁唑基或R2′)的化合物來(lái)制備就是使該化合物與適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)酸反應(yīng)，以一般的方法將形成的酸基轉(zhuǎn)化成酰胺基，再用如SOCl2、POCl3或PCl5在任選的適當(dāng)溶劑中回流。通過(guò)同樣的方法可由通式(Ⅳa)和(Ⅷa)(式中Z是噁唑啉基，R2′定義如前)的化合物來(lái)制備通式(Ⅴa)(其中R′是H或保護(hù)芐基)的化合物。通過(guò)同樣的方法也可制備相應(yīng)的二氰基取代的化合物。
獲得通式(Ⅰb)化合物的另一方法是在SOCl2存在下于適當(dāng)?shù)娜軇?如二氯甲烷)中回流通式(Ⅶb)或(Ⅺb)的化合物，得到通式(ⅩⅢb)的化合物
式中R′是H或保護(hù)基，而Z、W和y定義如通式(Ⅺb)。再將通式(ⅩⅢb)的化合物按氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)來(lái)反應(yīng)或氫化，得到通式(ⅩⅣb)的化合物
式中Z、W和y定義如通式(Ⅺb)。再使通式(ⅩⅣb)的化合物與如SOCl2反應(yīng)，得到通式(Ⅹb)的化合物。
通式(ⅩⅣb)的化合物還可通過(guò)氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)由通式(Ⅶb)的化合物來(lái)制備，反應(yīng)是在酸性介質(zhì)(如乙酸)中用甲酸銨和10% pd/c將起始化合物(Ⅶb)回流。
通式(Ⅰb)的化合物也可這樣制備在鎂或烷基鋰(如正丁基鋰)的存在下，使4(5)-咪唑醛(Ⅱb)與芳烷基鹵(ⅩⅤb)反應(yīng)
式中y是0-2，而Z是保護(hù)基，如叔丁基氨基羰基或噁唑啉基，反應(yīng)生成下面的化合物(ⅩⅥb)
式中R′是保護(hù)芐基。將通式(ⅩⅥb)的化合物再氧化，形成通式(ⅩⅦb)的化合物
再使其與適當(dāng)?shù)柠u化物衍生物(ⅩⅧb)反應(yīng)，
式中W是Z或R2′。R2′是H、CH3、OCH3、CF3、CHF2、CH2F或鹵素。該反應(yīng)是在烷基鋰(如正丁基鋰)或鎂的存在下于適當(dāng)?shù)娜軇?如四氫呋喃)中進(jìn)行的，得到通式(ⅩⅨb)的化合物
式中R′、Z、W和y定義如通式(Ⅱb)、(ⅩⅤb)和(ⅩⅧb)。如前所述，再使通式(ⅩⅨb)的化合物反應(yīng)，得到通式(Ⅰb)的化合物。
通式(Ⅰb)(其中取代基為CN)的化合物可通過(guò)重氮化由取代基為NH2的相應(yīng)化合物來(lái)制備。
通式(Ⅰb)(其中取代基為NH2)的化合物可通過(guò)氫化其取代基為NO2的相應(yīng)化合物來(lái)制備。通式(Ⅰb)(其中取代基為NO2)的化合物可通過(guò)硝化來(lái)制備。
通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物，其無(wú)毒的可藥用酸加成鹽或其混合物可以經(jīng)腸胃外、靜脈內(nèi)或口服來(lái)用藥。一般，將該化合物的有效劑量結(jié)合適宜的藥物載體。本文所用的術(shù)語(yǔ)“有效劑量”包含產(chǎn)生所需活性而不引起有害付作用的劑量。在具體情況下采用的精確劑量取決于多種因素，例如用藥方法，哺乳動(dòng)物的類型，該化合物的用藥狀態(tài)等等，當(dāng)然還有該化合物的結(jié)構(gòu)。
一般采用的本發(fā)明化合物的藥物載體可為固體或液體，通常根據(jù)思想中計(jì)劃用藥方式來(lái)選擇。因此，舉例來(lái)說(shuō)，固體載體包括乳糖、蔗糖、明膠和瓊脂，而液體載體包括水、糖漿、花生油和橄欖油。該化合物和載體的其它結(jié)合體可制成多種可用的形狀，如片劑、膠囊、栓劑、溶液、乳劑和粉劑。
本發(fā)明的化合物作為芳族酶抑制劑特別有價(jià)值，并因此被用于治療雌激素依賴性疾病，如乳腺癌或良性前列腺增生(BPH)。
雌激素是生理學(xué)中的基本甾族化合物并對(duì)婦女乳房和性器官正常發(fā)育起作用。另一方面，已知雌激素刺激雌激素依賴性癌(尤其是乳腺和子宮內(nèi)膜癌)的生長(zhǎng)，并且如果按藥劑量長(zhǎng)期給用，它們會(huì)提高乳腺癌發(fā)展的危險(xiǎn)。過(guò)量產(chǎn)生雌二醇還可引起其它的良性的激素依賴性器官的疾病。雌激素作為癌生長(zhǎng)的刺激劑和/或調(diào)節(jié)劑的重要性由于這樣一個(gè)事實(shí)而變得關(guān)鍵，即在對(duì)富乳腺癌雌激素受體治療時(shí)，抗雌激素達(dá)到了中心位置?？勾萍に赝ㄟ^(guò)結(jié)合到雌激素受體并借此抑制雌激素的生物效應(yīng)而起作用。這已由未指明的甾族化合物合成抑制劑氨基乙哌啶酮在臨床上得以實(shí)現(xiàn)。雌激素合成可通過(guò)抑制酶(芳族酶)而被準(zhǔn)確地阻滯，該芳族酶在生化雌激素合成途徑中是關(guān)鍵的酶。由于數(shù)種乳腺腫瘤原位合成雌二醇和雌酮并因此表現(xiàn)出連續(xù)的生長(zhǎng)刺激(Alan Lipton 等人，Cancer 59770-782，1987)，所以芳族酶抑制很重要。
用根據(jù)M.Pasanen(Biological Research in Pregnancy，Vol.6，NO。2，1985，PP.94-99)的活體外鑒定方法可顯示出本發(fā)明化合物抑制酶(芳族酶)的能力。采用人體芳族酶。這種酶是由富含該酶的人類胎盤制備的。微粒體組分(100000xg沉淀)用離心法制備。所采用的酶制劑不經(jīng)進(jìn)一步純化。列于表1的試驗(yàn)化合物與100000dpm的1，2〔3H〕-雄烯-3，17-二酮和NADPH產(chǎn)生系一同加入。該試驗(yàn)化合物的濃度為0.001、0.01、0.1和1.0mM。在37℃下進(jìn)行保溫40分鐘。1，2〔3H〕-雄烯-3，17-二酮的芳構(gòu)化結(jié)果產(chǎn)生3H2O。氚化水和氚化的底物可用Sep-PaKR小型柱容易地分離，該小型柱吸收甾族化合物但使游離水洗脫。用液體內(nèi)爍計(jì)數(shù)器記錄放射性。芳族酶抑制作用通過(guò)比較經(jīng)抑制劑處理試樣與不含抑制劑的對(duì)比樣的3H2O一放射性來(lái)評(píng)價(jià)。IC-50值計(jì)為使酶的活性抑制50%的濃度。這些濃度列于表2。
膽甾醇側(cè)鏈開裂(SCC)活性(碳鏈酶)按照Pasanen，和Pelkonen(Steroids 43517-527，1984)的方法測(cè)量。在1.5ml Eppendorf塑料試管中進(jìn)行保溫，將Eppendorf振動(dòng)器、離心機(jī)和保溫箱用作一個(gè)整體。以300μl保溫體積，按照Hanukoglu和Jefcoate(J.Chromatogr 190256-262，1980)制備底物(5μM)，并添加在0.5%Tween 20中的100000dpm的放射性3H-4-膽甾醇(該化合物的純度用TLC檢驗(yàn))、10mM MgCl2、5μM氰基酮和2mM NADPH。對(duì)比樣含有上面所有物質(zhì)，但在保溫之前通過(guò)添加900μl甲醇使酶制劑鈍化。用來(lái)自人體胎盤或牛腎上腺的線粒體組分(1mg蛋白質(zhì))作為酶的來(lái)源。在37℃保溫30分鐘后，加入900μl甲醇使反應(yīng)終止;向每一保溫體中加入1500dpm的標(biāo)記14C-4-孕烯醇酮并將試管劇烈振動(dòng)。平衡10分鐘后，用離心法(8000xg，2分鐘)分離甲醇沉淀的蛋白質(zhì)，并將上清液吸到1ml塑料注射管再加到前置平衡(75%甲醇)小型柱上。該柱用1ml75%的甲醇和然后用3ml80%甲醇洗滌。將該80%的甲醇洗脫液裝入計(jì)量管并添加10ml閃爍液。采用液體閃爍計(jì)數(shù)器(LKB RackBeta)上的雙標(biāo)記程序計(jì)算放射性。對(duì)胎盤或牛腎上腺酶制劑來(lái)說(shuō)，典型活性分別為0.5-3和50-100pmol孕烯醇酮形成/毫克蛋白質(zhì)/分。
在抑制實(shí)驗(yàn)中，試驗(yàn)物質(zhì)(最終濃度范圍為1-1000μM)以10-20μl的體積通常作為甲醇或乙醇溶液加入到保溫混合物中。將同樣體積的溶劑添加到對(duì)比的保溫瓶中。IC-50值(引起50%抑制的濃度)用圖解測(cè)定并記于表2。
在表中，不飽和幾何異構(gòu)體由字母a和b表示。
表1試驗(yàn)化合物No.名稱1a.4－［3－(4－氰苯基)－3－苯丙基］－1H－咪唑；2a.4－［3，3－雙(4－氰苯基)丙基］－1H－咪唑；3a.4－［3－(4－氰苯基)－3－(4－氟苯基)丙基］－1H－咪唑；4a.4－［3－(4－氰苯基)－3－(4－氟苯基)－2－丙烯基］－1H－咪唑；5a.1－芐基－5－［3，3－雙(4－氰苯基)－2－丙烯基］－1H－咪唑；6a.4－［4，4－雙(4－氰苯基)丁基］－1H－咪唑；7a.1－芐基－5－［4，4－雙(4－氰苯基)丁基］－1H－咪唑；8a.4－［3，3－雙(4－氰苯基)－2－丙烯基］－1H－咪唑；
9a.4－［3－(4－氰苯基)－3－(4－三氟甲基苯基)丙基］－1H－咪唑；10a.4－［3－(4－氰苯基)－3－(4－甲氧基苯基)丙基］－1H－咪唑；1b.4－［1－(4－氰苯基)－4－苯丁基］－1H－咪唑；2b.4－［1－(4－氰苯基)－4－(4－氟苯基)丁基］－1H－咪唑；3b.4－［1－(4－氰苯基)－4－(4－氟苯基)－1－丁烯基］－1H－咪唑；4b.4－［1－(4－氰苯基)－4－(4－氟苯基)－1－丁烯基］－1H－咪唑，異構(gòu)體a；5b.4－［1－(4－氰苯基)－4－(4－氟苯基)－1－丁烯基］－1H－咪唑，異構(gòu)體b；6b.4－［1－(4－氰苯基)－3－(4－氟苯基)－1－丙烯基］－1H－咪唑，異構(gòu)體a；7b.4－［1－(4－氰苯基)－3－(4－氟苯基)－1－丙烯基］－1H－咪唑，異構(gòu)體b；8b.4－［3－(4－氰苯基)－1－(4－氟苯基)－1－丙烯基］－1H－咪唑；9b.4－［1，4－雙(4－氰苯基)－1－丁烯基］－1H－咪唑。
表2試驗(yàn)化合物對(duì)人體芳族酶和碳鏈酶的抑制作用。IC-50表示使酶抑制50%的濃度。
化合物芳族酶碳鏈酶IC－50IC－50No. Mmol/l Mmol/l1a. 0.48 142a. 0.86 363a. 0.41 434a. 0.65 625a. 3.2 15.56a. 1.6 477a. 5.0 228a. 0.97 339a. 2.4 6410a. 0.85 331b. 0.21 122b. 0.23 203b. <0.25 264b. 0.21 335b. 0.19 >10006b. 0.19 367b. 0.33 3.48b. 1.0 4.09b. 1.1 6.3
以口服用藥，病人的日劑量一般為約20至約200mg。
用下面的方法在活體內(nèi)對(duì)DMBA誘發(fā)的鼠乳腺癌做抗腫瘤效應(yīng)的調(diào)查。用DMBA在50±2天的大雌鼠體內(nèi)誘發(fā)乳腺癌。出現(xiàn)可觸知的腫塊之后便開始用試驗(yàn)中的化合物治療。每周估算一次腫瘤的大小和總量。將用溶劑治療的對(duì)比組中的腫瘤大小與試驗(yàn)組相比較。日用藥計(jì)劃采用5周，殺死動(dòng)物。測(cè)定腫瘤大小的變化。
所得結(jié)果以腫瘤大小的變化為計(jì)并分成四組完全緩解的腫瘤、消減的腫瘤、穩(wěn)定的腫瘤和生長(zhǎng)的腫瘤。對(duì)4-〔1-(4-氰苯基)-4-(4-氟苯基)丁基〕-1H-咪唑和4-〔1-(4-氰苯基)-3-(4-氟苯基)-1-丙烯基〕-1H-咪唑異構(gòu)體a的抗腫瘤效應(yīng)進(jìn)行了試驗(yàn)并將結(jié)果列于表3和表4。
表3
。
表4DMBA誘發(fā)乳腺腫瘤鼠在對(duì)比組和用4-〔1-(4-氰苯基)-3-(4-氟苯基)-1-丙烯基〕-1H-咪唑異構(gòu)體a(試驗(yàn)化合物2)的治療組的不同腫瘤類型
a開始b治療結(jié)束CR完全緩解PR部分緩解，消減型腫瘤NC沒有變化，穩(wěn)定型腫瘤P發(fā)展型，生長(zhǎng)型腫瘤。
用NMRI-品系的幼年成熟雌鼠測(cè)定急性毒性LD50?？诜o用試驗(yàn)化合物。對(duì)于4-〔3-(4-氰苯基)-3-(4-氟苯基)丙基〕-1H-咪唑，LD50值為210mg/kg，而對(duì)于4-〔1-(4-氰苯基)-3-(4-氟苯基)-1-丙烯基-1H-咪唑異構(gòu)體a，LD50值大于400mg/kg。
下面的實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。
用Bruker AC-P300儀測(cè)定1H NMR譜。參比物質(zhì)為四甲基硅烷。用Kratos MS80RF Autoconsole儀測(cè)定MS譜。
實(shí)施例14-〔3-(4-氰苯基)-3-苯丙基)-1H-咪唑a)1-芐基-5-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-羥基-3-苯丙基〕-1H-咪唑?qū)?-叔丁基氨基羰基溴苯(8.16g，32mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(240ml)中。將溶液冷至-70℃。在保持-70℃溫度的氮?dú)夥障孪蛉芤褐屑尤朐诩和?25.4ml，63.6mmol)中的2.5M正丁基鋰。將混合物攪拌30分鐘。在-70℃下向反應(yīng)混合物中加入在240ml THF中的3-(1-芐基-5-咪唑基)苯基·乙基酮(7.7g，26.6mmol)。攪拌該混合物并將其加熱至室溫。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨溶液并蒸發(fā)THF。用乙醚萃取殘余物。將醚萃取物合并并用2M HCl處理。將沉淀的氫氯化物鹽產(chǎn)物濾出。
1H NMR(用HCl-鹽，MeOH-d4)
1.44(s，9H)，2.49-2.61(m，4H)，5.30(s，2H)，7.06-7.11(m，2H)，7.17-7.41(m，9H)，7.46(d，2H)，7.66(d，2H)，8.92(d，1H)用同樣步驟制備下面的化合物1-芐基5-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基〕-1H-咪唑1H NMR(用HCl-鹽，MeOH-d4)1.46(s，9H)，2.52(br s，4H)，5.20(s，2H)，6.97(t，2H)，7.05-7.08(m，2H)，7.23(s，1H)，7.30-7.36(m，5H)，7.42(d，2H)，7.64(d，2H)，8.76(d，1H)1-芐基-5-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-3-羥丙基〕-1H-咪唑1H NMR(用HCl-鹽，MeOH-d4)1.441(s，9H)，2.45-2.65(m，4H)，5.326(s，2H)，7.07-7.11(m，2H)，7.32-7.33(m，3H)，7.436(s，1H)，7.488(d，2H)，7.589(AB q，4H)，7.686(d，2H)，8.954(d，1H)1-芐基-5-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙基〕-1H-咪唑1H NMR(用HCl-鹽，MeOH-d4)1.46(s，9H)，2.40-2.0(m，4H)，3.78(s，3H)，6.82(d，2H)，7.05-7.07(m，2H)，7.21(s，1H)，7.25(d，2H)，7.34-7.36(m，3H)，7.41(d，2H)，7.63(d，2H)，8.78(s，1H)
b)1-芐基-5-〔3-(4-氰苯基)-3-苯基-2-丙烯基〕-1H-咪唑在70-80℃于SOCl2(35ml)中將1-芐基-5-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-羥基-3-苯丙基〕-1H-咪唑(3.4g)加熱1小時(shí)。加熱后將亞硫酰氯蒸發(fā)。將稀Na2CO3溶液加到殘余物中并將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。使有機(jī)層干燥并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量2.48g，92%。
在無(wú)水乙腈中用PCl5(0.8mmol)回流起始化合物(1mmol)可得到同樣結(jié)果。
1H NMR(用堿，CDCl3)3.19和3.31(2d，共2H)，4.95和4.98(2s，共2H)，6.12和6.17(2t，共1H)，6.87-6.92(m，3H)，7.15-7.20(2重疊d，共2H)，7.23-7.38(m，6H)，7.51和7.57(2d，共2H)，7.61(s，1H)。
用相同方法制備1-芐基-5-〔3-(4-氰苯基)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯基〕-1H-咪唑1H NMR(用堿，CDCl3)3.18和3.27(2d，共2H)，4.98(s，2H)，6.11和6.15(2t，共1H)，6.87-6.90(m，3H)，6.96(t，2H)，7.02-7.07(m，2H)，7.17和7.18(2d，共2H)，7.27-7.30(m，3H)，7.52和7.58(2d，共2H)在其下(s，1H)。
c)4-〔3-(4-氰苯基)-3-苯丙基〕-1H-咪唑在乙醇中用10%pd/c作催化劑將1-芐基-5-〔3-(4-氰苯基)-3-苯基-2-丙烯基〕-1H-咪唑氫氯化物氫化。
1H NMR(用HCl-鹽，MeOH-d4)2.45-2.54(m，2H)，2.69(dist.t，2H)，4.11(t，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.29(s，1H)，7.31-7.33(m，4H)，7.51(d，2H)，7.65(d，2H)，8.77(d，1H)MS287(12，M+)，190(16)，183(17)，158(20)，95(12)，82(100)用相同方法也可獲得4-〔3-(4-氰苯基)-3-(4-氟苯基)丙基〕-1H-咪唑。
1H NMR(用HCl-鹽，MeOH-d4)2.45-2.52(dist q，2H)，2.66-2.71(dist t，2H)，4.08(t，1H)，7.05(t，2H)，7.30(s，1H)，7.32-7.36(m，2H)，7.50(d，2H)，7.67(d，2H)，8.78(d，1H)MS305(7，M+)，183(14)，95(7)，82(100)實(shí)施例24-〔3-(4-氰苯基)-3-苯丙基〕-1H-咪唑a)4-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-羥基-3-苯丙基〕-1H-咪唑?qū)?-芐基-5-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-羥基-3-苯丙基〕-1H-咪唑(3.6g，7.7mmol)溶于含水乙醇(80ml)并加入10%pd/c(0.36g)。向沸騰溶液中加入甲酸銨(1.95g，31mmol)。將混合物回流4小時(shí)?；亓髦髮⑷軇┱舭l(fā)。向殘余物中加2M氫氧化鈉并將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯，干燥并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量2.7g，93.5%。
1H NMR(用堿，CDCl3)1.40(s，9H)，2.45-2.60(m，4H)，6.14(br s，1H)，6.49(s，1H)，7.12-7.53(m，10H)用相同步驟制備下面的化合物4-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基〕-1H-咪唑1H NMR(用堿，CDCl3)1.41(s，9H)，2.52(m，4H)，6.10(br s，1H)，6.53(s，1H)，6.89(t，2H)，7.23(s，1H)，7.33-7.37(m，2H)，7.43(d，2H)，7.54(d，2H)4-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-3-羥丙基〕-1H-咪唑1H NMR(用堿，CDCl3+MeOH-d4)1.435(s，9H)，2.623(m，4H)，6.304(br s，1H)，6.778(s，1H)，7.41-7.62(m，8H)，7.980(s，1H)4-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙基〕-1H-咪唑1H NMR(用堿，CDCl3)
1.45(s，9H)，2.50-2.70(m，4H)，3.76(s，3H)，5.95(br s，1H)，6.71(s，1H)，6.82(d，2H)，7.26(s，1H)，7.37(d，2H)，7.52(d，2H)，7.62(d，2H)b)4-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-苯基-2-丙烯基〕-1H-咪唑?qū)?-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-羥基-3-苯丙基〕-1H-咪唑(2.5g，6.6mmol)溶于二氯甲烷(50ml)并向溶液中加入亞硫酰氯(3.2g，26.9mmol)。將混合物回流2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入2M氫氧化鈉并將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯并干燥。用干燥氯化氫氣體將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其HCl鹽并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量2.14g，91%。
1H NMR(用HCl-鹽，MeOH-d4)1.44和1.47(2s，共9H)，3.54和3.57(2d，共2H)，6.33和6.39(2t，共1H)，7.18-7.47(m，8H)，7.68和7.81(2d，共2H)，8.82(d，1H)。
用同樣的脫水步驟也可制備下面的兩種化合物4-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯基〕-1H-咪唑1H NMR(用HCl-鹽，MeOH-d4)1.44和1.47(2s，共9H)，3.53和3.56(2d，共2H)，6.29和6.38(2t，共1H)，7.03(t，1.25H＝另一個(gè)異構(gòu)體的2H)，7.00-7.34(m，共5.75H＝兩個(gè)異構(gòu)體的5H和另一個(gè)異構(gòu)體的2H)，7.68和7.81(2d，共2H)，8.81(d，1H)。
1-芐基-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯基〕-1H-咪唑1H NMR(用堿，CDCl3)1.46和1.50(2s，共 9H)，3.23和3.26(2d，共 2H)，4.96和5.29(2s，共 2H)，5.96和6.01(2brs，共 1H)，6.03和6.11(2t，共 1H)，6.88-7.27(12H)，7.42-7.51(2s，共 1H)，7.60和7.68(2d，共 2H)c)4-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-苯丙基〕-1H-咪唑在乙醇中用10%pd/c作催化劑將4-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-苯基-2-丙烯基〕-1H-咪唑氫氯化物氫化，獲得該產(chǎn)物。產(chǎn)率95%。
1H NMR(用HCl-鹽，MeOH-d4)1.43(s，9H)，2.45-2.52(dist q，2H)，2.68(dist t，2H)，4.05(t，1H)，7.16-7.37(m，6H)，7.38(d，2H)，7.68(d，2H)，8.76(d，1H)用同樣的方法也可制備4-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-(4-氟苯基)丙基〕-1H-咪唑1H NMR(用堿，CDCl3)1.44(s，9H)，2.30-2.38(dist q，2H)，2.50(dist t，2H)，3.92(t，1H)，6.06(br s，1H)，6.69(s，1H)，6.92(t，2H)，7.12(dd，2H)，7.20(d，2H)，7.41(s，1H)，7.59(d，2H)d)4-〔3-(4-氰苯基)-3-苯丙基〕-1H-咪唑?qū)?-〔3-(4-叔丁基氨基羰基)-3-苯丙基〕-1H-咪唑在亞硫酰氯中回流2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并加入2M氫氧化鈉。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯，干燥并蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物用閃色譜法(CH2Cl2∶MeOH 9∶1)提純。
用相同的方法由4-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-(4-氟苯基)丙基〕-1H-咪唑制備4-〔3-(4-氰苯基)-3-(4-氟苯基)丙基〕-1H-咪唑。
實(shí)施例34-〔4，4-雙(4-氰苯基)丁基〕-1H-咪唑a)1-芐基-5-〔3，3-雙(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-羥丙基〕-1H-咪唑用(1-芐基-5-咪唑基)丙酸乙酯(10g，39mmol)、正丁基鋰(150mmol)和4-叔丁基氨基羰基溴苯(18.8g，77mmol)作為起始物按實(shí)施例1a)所述的步驟制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(用堿，CDCl3)1.45(s，18H)，2.40-2.50(m，4H)，4.95(s，2H)，6.30(s，2H)，6.79(s，1H)，6.92-6.95(m，2H)，7.28-7.30(m，3H)，7.36(d，4H)，7.46(s，1H)，7.60(d，4H)以同樣的方法用(1-芐基-5-咪唑基)丁酸乙酯作為起始物制備1-芐基-5-〔4，4-雙(4-叔丁基氨基羰基苯基)-4-羥丁基〕-1H-咪唑。
1H NMR(用堿，CDCl3)1.45(s，18H)，1.46-1.60(m，2H)，2.22-2.28(m，2H)，2.41(t，2H)，5.00(s，2H)，6.30(s，2H)，6.70(s，1H)，6.99-7.02(m，2H)，7.30-7.36(m，3H)，7.38(d，4H)，7.44(s，1H)，7.60(d，4H)MS580(14，M+)，91(100)b)1-芐基-5-〔4，4-雙(4-氰苯基)-3-丁烯基〕-1H-咪唑按照實(shí)施例1b)的步驟將1-芐基-5-〔4，4-雙(4-叔丁基氨基羰基)-4-羥丁基〕-1H-咪唑在亞硫酰氯中加熱，得到標(biāo)題化合物。用1.2mol PCl5作試劑在沸騰乙腈中可進(jìn)行同樣反應(yīng)。
1H NMR(用堿，CDCl3)2.34(q，2H)，2.58(t，2H)，4.98(s，2H)，6.18(t，1H)，6.82(s，1H)，6.96-7.00(m，2H)，7.12(d，2H)，7.18(d，2H)，7.29-7.32(m，3H)，7.55(d，2H)，在其下(s，1H)，7.66(d，2H)c)4-〔4，4-雙(4-氰苯基)丁基〕-1H-咪唑在乙醇中用10% pd/c作催化劑使1-芐基-5-〔4，4-雙(4-氰苯基)-3-丁烯基〕-1H-咪唑氫氯化物氫化，得到該產(chǎn)物。
1H NMR(用HCl-鹽，MeOH-d4)
1.60(五重峰，2H)，2.18(q，2H)，2.77(t，2H)，4.19(t，1H)，7.27(s，1H)，7.47(d，4H)，7.67(d，4H)，8.74(s，1H)MS326(22，M+)，190(18)，96(100)，81(48)實(shí)施例44-〔3，3-雙(4-氰苯基)丙基〕-1H-咪唑a)4-〔3，3-雙(4-叔丁基氨基羰基)-3-羥丙基〕-1H-咪唑該標(biāo)題化合物采用實(shí)施例2a)所述的氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)由相應(yīng)的芐基保護(hù)化合物(見實(shí)施例3a)來(lái)制備。
1H NMR(用堿，CDCl3)1.44(s，18H)，2.45-2.60(m，4H)，6.13(s，2H)，6.58(s，1H)，7.36(s，1H)，7.46(d，4H)，7.58(d，4H)b)4-〔3，3-雙(4-氰苯基)-2-丙烯基〕-1H-咪唑?qū)?-〔3，3-雙(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-羥丙基〕-1H-咪唑在亞硫酰氯中加熱，按實(shí)施例1b)的步驟得到產(chǎn)物。
1H NMR(用HCl-鹽，MeOH-d4)3.58(d，2H)，6.57(t，1H)，7.39-7.44(m，5H)，7.68(d，2H)，7.84(d，2H)，8.84(d，1H)c)4-〔3，3-雙(4-氰苯基)丙基〕-1H-咪唑在乙醇中用10% pd/c作催化劑氫化4-〔3，3-雙(4-氰苯基)-2-丙烯基〕-1H-咪唑氫氯化物，得到產(chǎn)物。
1H NMR(用HCl-鹽，MeOH-d4)2.49-2.56(m，2H)，2.69(dist t，2H)，4.24(t，1H)，7.31(s，1H)，7.53(d，4H)，7.69(d，4H)，8.78(d，1H)實(shí)施例54-〔3-(4-氰苯基)-3-(4-三氟甲苯基)丙基〕-1H-咪唑a)4-〔3-(4-氰苯基)-3-(4-三氟甲苯基)-2-丙烯基〕-1H-咪唑在無(wú)水乙腈中用pCl5(1.2eqv)將4-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-(4-三氟甲苯基)-3-羥丙基〕-1H-咪唑回流，得到產(chǎn)物。產(chǎn)率97%。
1H NMR(用堿，CDCl3)3.424(d，2H)，6.461和6.510(2d，共 1H)，6.767(s，1H)，7.30-7.39(m，2H)，7.52-7.72(m，7H)b)4-〔3-(4-氰苯基)-3-(4-三氟甲苯基)丙基〕-1H-咪唑在乙醇中用10% pd/c作催化劑氫化4-〔3-(4-氰苯基)-3-(4-三氟甲苯基)-2-丙烯基〕-1H-咪唑，得到產(chǎn)物。
1H NMR(用堿，CDCl3)2.30-2.48(m，2H)，2.53-2.58(m，2H)，4.080(t，1H)，6.732(s，1H)，7.31-7.35(m，4H)，7.54-7.59(m，5H)
實(shí)施例64-〔3，3-雙(4-氰苯基)丙基〕-1H-咪唑a)1-芐基-4-〔3，3-雙(4-惡唑苯基)-3-羥丙基〕-1H-咪唑在室溫的氮?dú)夥障聦?.8g(0.0187mol)在少量無(wú)水四氫呋喃中的4-溴苯基噁唑啉滴加到0.9g(0.0375mol)鎂屑中并攪拌。完成滴加之后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。伴隨攪拌將在10ml四氫呋喃中的2g(0.0078mol)3-(1-芐基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯滴加到略加熱的反應(yīng)混合物中。滴加完成后，使該反應(yīng)混合物回流4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入10ml水以停止反應(yīng)。用氯化氫使混合物成為酸性且產(chǎn)物以其氫氯化物的鹽沉淀。將沉淀過(guò)濾并用水和乙酸乙酯洗滌。作為堿的產(chǎn)物的熔點(diǎn)為253-255℃。
1H NMR(用堿，CDCl3)1.4(s，12H)，2.4(s，4H)，4.1(s，4H)，4.9(s，2H)，6.8(s，1H)，6.9(dd，2H)，7.3(m，3H)，7.3(d，4H)，7.4(s，1H)，7.8(d，4h)b)1-芐基-4-〔3，3-雙(4-氰苯基)-2-丙烯基〕-1H-咪唑使1eqv.的1-芐基-4-〔3，3-雙(4-噁唑苯基)丙基〕-1H-咪唑在20eqv.的亞硫酰氯中回流8小時(shí)。將亞硫酰氯蒸發(fā)并用甲苯將殘余物淤積。使甲苯蒸發(fā)并向殘余物中加水。先將該水溶液用乙醚洗滌，然后將作為HCl-鹽的產(chǎn)物萃取到二氯甲烷。
1H NMR(用HCl-鹽，MeOH-d4)3.4(d，2H)，5.3(s，2H)，6.4(t，1H)，7.1(m，2H)，7.2(d，2H)，7.3(d，2H)，7.3(m，3H)，7.4(s，1H)，7.6(d，2H)，7.7(d，2H)，8.9(s，1H)c)4-〔3，3-雙(4-氰苯基)丙基〕-1H-咪唑?qū)?eqv.的1-芐基-4-〔3，3-雙(4-氰苯基)-2-丙烯基〕-1H-咪唑氫氯化物溶于乙醇(40ml)并加入催化量的10% pd/c。將反應(yīng)混合物在氫氣氛下于40℃攪拌直至氫的吸收停止。過(guò)濾該混合物并將濾液蒸干。將成為產(chǎn)物的殘余物用柱色譜法(二氯甲烷-甲醇(9∶1)作洗脫液)提純。
1H NMR(用堿，CDCl3)2.4(m，2H)，2.5(m，2H)，6.7(s，1H)，7.3(d，4H)，7.6(d，4H)，7.6(s，1H)實(shí)施例74-〔1-(4-氰苯基)-4-苯丁基〕-1H-咪唑a)1-芐基-5-(1-羥基-4-苯丁基)-1H-咪唑用60ml無(wú)水四氫呋喃將6.03g鎂屑浸沒。然后將在100ml無(wú)水四氫呋喃中的1-溴-3-苯基丙烷(50.0g)的溶液以維持反應(yīng)平穩(wěn)的速率滴加到混合物中。滴加完畢后，使反應(yīng)混合物再回流1小時(shí)并冷卻至室溫。然后向反應(yīng)混合物中滴加在130ml四氫呋喃中的1-芐基-5-咪唑甲醛(23.4g)的溶液。滴加完畢后，將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，冷卻并倒入冷水中。蒸發(fā)四氫呋喃并向溶液中加入濃縮鹽酸。將產(chǎn)物萃入二氯甲烷并蒸干。
1H NMR(用堿，CDCl3)
1.5-1.9(m，4H)，2.56(t，2H)，4.48(t，1H)，5.15和5.25(AB q，2H)，6.89(s，1H)，7.05-7.35(m，10H)，7.40(s，1H)用相同的方法由1-溴-3-(4-噁唑苯基)丙烷和1-芐基-5-咪唑甲醛制備下面的化合物1-芐基-5-〔1-羥基-4-(4-噁唑苯基)丁基〕-1H-咪唑1H NMR(用堿，CDCl3)1.37(s，6H)，1.52-1.9(m，4H)，2.58(t，2H)，4.1(s，2H)，4.47(t，1H)，5.22(q，2H)，6.94(s，1H)，7.03-7.1(m，2H)，7.15(d，2H)，7.25-7.4(m，3H)，7.47(s，1H)，7.84(d，2H)b)1-芐基-5-(1-氧代-4-苯丁基)-1H-咪唑?qū)⒃?50ml四氯乙烯中的27.5g1-芐基-5-(1-羥基-4-苯丁基)-1H-咪唑和34.4g二氧化錳的混合物回流攪拌4小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并將濾液蒸干。作為氫氯化物鹽的產(chǎn)物自乙酸乙酯結(jié)晶。
1H NMR(用HCl-鹽，MeOH-d4)1.75-2.2(m，2H)，2.61(t，2H)，2.91(t，2H)，5.76(s，2H)，7.0-7.3(m，5H)，7.36(s，5H)，8.46(s，1H)，9.17(s，1H)用同樣的方法從1-芐基-5-〔1-羥基-4-(4-噁唑苯基)丁基〕-1H-咪唑制備下面的化合物1-芐基-5-〔4-(4-噁唑苯基)-1-氧丁基〕-1H-咪唑1H NMR(用堿，CDCl3)1.38(s，6H)，1.99(q，2H)，2.64(t，2H)，2.76(t，2H)，4.09(s，2H)，5.53(s，2H)，7.14-7.18(m，3H)，7.22-7.35(m，4H)，7.63(s，1H)，7.74(s，1H)，7.84(d，2H)c)1-芐基-5-〔1-羥基-4-苯基-1-(4-叔丁基氨基羰基苯基)丁基〕-1H-咪唑?qū)?.0g對(duì)叔丁基氨基羰基苯基溴溶于75ml無(wú)水四氫呋喃并冷至-70℃。向該溶液中滴加在己烷中的正丁基鋰(1.8g)并攪拌混合物30分鐘。在-70℃下將在75ml四氫呋喃中的1-芐基-5-(1-氧代-4-苯丁基)-1H-咪唑(4.3g)加到混合物中，然后將混合物熱至室溫，并連續(xù)攪拌過(guò)夜。向混合物中加入飽和氯化銨并用乙酸乙酯萃取溶液。將乙酸乙酯組分合并并蒸干。
1H NMR(用堿，CDCl3)1.25-1.35(m，1H)，1.47(s，9H)，1.7-1.8(m，1H)，2.21(t，2H)，2.55(t，2H)，4.67和4.79(AB q，2H)，6.79-6.82(m，2H)，7.0-7.3(m，12H)，7.57(d，2H)用同樣的方法由1-芐基-5-〔4-噁唑苯基)-1-氧丁基〕-1H-咪唑和對(duì)叔丁基氨基羰基苯基溴制備下面的化合物1-芐基-5-〔1-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-1-羥基-4-(4-噁唑苯基)丁基〕-1H-咪唑1H NMR(用堿，CDCl3)
1.36(s，6H)，1.47(s，9H)，1.65-1.9(m，2H)，2.14-2.22(m，2H)，2.57(t，2H)，4.07(s，2H)，4.7(AB q，2H)，6.76-6.8(m，2H)，7.0-7.35(m，9H)，7.6(d，2H)，7.8(d，2H)d)1-芐基-5-〔1-(4-氰苯基)-4-苯基-1-丁烯基〕-1H-咪唑在40ml亞硫酰氯中將1.95g 1-芐基-5-〔1-羥基-4-苯基-1-(4-叔丁基氨基羰基苯基)丁基〕-1H-咪唑回流2小時(shí)。蒸發(fā)亞硫酰氯并將殘余物溶于乙酸乙酯并用5%碳酸氫鈉溶液和水洗滌。將乙酸乙酯蒸發(fā)并用閃色譜法提純殘余物。
1H NMR(用HCl-鹽，MeOH-d4)2.55(q，2H)，2.76(t，2H)，5.01(s，2H)，6.26(t，1H)，6.88-7.34(m，12H)，7.54(s，1H)，7.59(d，2H)，8.98(s，1H)e)4-〔1-(4-氰苯基)-4-苯丁基〕-1H-咪唑?qū)?-芐基-5-〔1-(4-氰苯基)-4-苯基-1-丁烯基〕-1H-咪唑氫氯化物(1.77g)溶于乙醇中并加入催化量的10% pd/c。在室溫和氫氣氛下強(qiáng)烈攪拌反應(yīng)混合物直至雙鍵還原和完成脫芐基。過(guò)濾反應(yīng)混合物并蒸干。用閃色譜法提純產(chǎn)物。
1H NMR(用HCl-鹽，MgOH-d4)1.5-1.65(m，2H)，1.95-2.15(m，2H)，2.65(畸變 t，2H)，4.21(t，1H)，7.14-7.26(m，5H)，7.42(d，2H)，7.43(s，1H)，7.71(d，2H)，8.79(s，1H)
實(shí)施例84-〔1-(4-氰苯基)-4-(4-氟苯基)丁基〕-1H-咪唑a)1-芐基-5-〔4-(4-氟苯基)-1-羥丁基〕-1H-咪唑用實(shí)施例7a)所述的相同方法由1-溴-3-(4-氟苯基)丙烷和1-芐基-5-咪唑甲醛(carbaldehyde)制備1-芐基-5-〔4-(4-氟苯基)-1-羥丁基〕-1H-咪唑。
1H NMR(用堿，CDCl3)1.5-1.75(m，2H)，1.76-1.84(m，2H)，2.53(t，2H)，4.49(t，1H)，5.20和5.26(AB q，2H)，6.91-7.1(m，7H)，7.30-7.35(m，3H)，7.48(s，1H)b)1-芐基-5-〔4-(4-氟苯基)-1-氧丁基〕-1H-咪唑用實(shí)施例7b)所述的相同方法從1-芐基-5-〔4-(4-氟苯基)-1-羥丁基〕-1H-咪唑制備1-芐基-5-〔4-(4-氟苯基)-1-羥丁基〕-1H-咪唑。
1H NMR(用堿，CDCl3)1.9-2.0(m，2H)，2.58(t，2H)，2.76(t，2H)，5.52(s，2H)，6.9-7.32(m，9H)，7.63(s，1H)，7.75(s，1H)c)1-芐基-5-〔4-(4-氟苯基)-1-羥基-1-(4-叔丁基氨基羰基苯基)丁基〕-1H-咪唑按照實(shí)施例7c)所述的相同方法由1-芐基-5-〔4-(4-氟苯基)-1-氧丁基〕-1H-咪唑制備1-芐基-5-〔4-(4-氟苯基)-1-羥基-1-(4-叔丁基氨基羰基苯基)丁基〕-1H-咪唑。
1H NMR(用堿，CDCl3+MeOH-d4)1.15-1.35(m，1H)，1.47(s，9H)，1.6-1.8(m，1H)，2.15-2.25(m，2H)，2.52(t，2H)，4.74和4.80(AB q，2H)，6.80-7.31(m，13H)，7.57(d，2H)d)4-〔4-(4-氟苯基)-1-羥基-1-(4-叔丁基氨基羰基苯基)丁基〕-1H-咪唑?qū)?2.95g1-芐基-5-〔4-(4-氟苯基)-1-羥基-1-(4-叔丁基氨基羰基苯基)丁基〕-1H-咪唑溶入乙醇(400ml)和水(130ml)中。將8.17g甲酸銨和1.3g10% pd/c加到溶液中并將混合物回流3小時(shí)。然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，并將濾液蒸干。將殘余物溶到乙酸乙酯中，用2M NaOH水溶液和水洗滌，干燥并蒸干。
1H NMR(用堿，CDCl3)1.3-1.5(m，1H)，1.47(s，9H)，1.6-1.8(m，1H)，2.0-2.3(m，2H)，2.45-2.6(m，2H)，6.78(s，1H)，6.91(t，2H)，6.94-7.07(m，2H)，7.43(d，2H)，7.50(s，1H)，7.61(d，2H)e)4-〔1-(4-氰苯基)-4-(4-氟苯基)-1-丁烯基〕-1H-咪唑?qū)?5.0g4-〔4-(4-氟苯基)-1-羥基-1-(4-叔丁基氨基羰基苯基)丁基〕-1H-咪唑溶入無(wú)水乙腈(450ml)中。加入15.4g五氯化磷并將混合物回流5小時(shí)。然后將混合物倒入水中并蒸發(fā)乙腈。堿化水溶液并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯相，干燥并蒸干。
1H NMR(用堿，CDCl3)2.28(q，2H)，2.69(t，2H)，6.04 和 6.45(2t，1H)，6.36 和 6.85(2s，1H)，6.89-7.64(m，9H)用同樣的方法由4-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-羥基-3-(4-甲氧苯基)丙基〕-1H-咪唑制備下面的化合物4-〔3-(4-氰苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙-2-烯-1-基〕-1H-咪唑1H NMR(用堿，CDCl3)3.38和3.48(2d，共2H)，3.79和3.84(2s，共3H)，6.25和6.35(2H，共1H)，6.78(s，1H)，6.81和6.92(2d，共2H)，7.09和7.11(2d，共2H)，7.32和7.35(2d，共2H)，7.52和7.65(2d，共2H)，7.66(s，1H)。
f)4-〔1-(4-氰苯基)-4-(4-氟苯基)丁基〕-1H-咪唑由4-〔1-(4-氰苯基)-4-(4-氟苯基)-1-丁烯基〕-1H-咪唑用實(shí)施例7e)所述的方法制備4-〔1-(4-氰苯基)-4-(4-氟苯基)丁基〕-1H-咪唑。收得率80%。
1H NMR(用堿，CDCl3)
1.4-1.65(m，2H)，1.87-1.96(m，1H)，2.1-2.2(m，1H)，2.58(t，2H)，3.95(t，1H)，6.72(s，1H)，6.92(t，2H)，7.02-7.07(m，2H)，7.32(d，2H)，7.49(s，1H)，7.53(d，2H)用同樣的方法由4-〔3-(4-氰苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙-2-烯-1-基〕-1H-咪唑制備下面的化合物4-〔3-(4-氰苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙基〕-1H-咪唑1H NMR(用HCl鹽，MeOH-d4)2.43-2.49(m，2H)，2.65-2.70(m，2H)，3.75(s，3H)，4.04(t，1H)，6.87(d，2H)，7.21(d，2H)，7.29(s，1H)，7.48(d，2H)，7.65(d，2H)，8.77(s，1H)實(shí)施例94-〔1-(4-氰苯基)-4-(4-氟苯基)丁基〕-1H-咪唑a)4-〔4-(4-氟苯基)-1-(4-叔丁基氨基羰基苯基)丁基〕-1H-咪唑?qū)?-芐基-5-〔4-(4-氟苯基)-1-羥基-1-(4-叔丁基氨基羰基苯基)丁基〕-1H-咪唑(10g)溶到乙酸(100ml)中。將甲酸銨(6.3g)和10% pd/c(1g)加到溶液中并將混合物回流3小時(shí)。反應(yīng)完成后通過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物并將濾液蒸干。將殘余物溶入乙酸乙酯，用2M NaOH水溶液和水洗滌，干燥并蒸干。收得率92%。
1H NMR(用堿，CDCl3)
1.46(s，9H)，1.4-1.63(m，2H)，1.8-2.0(m，1H)，2.1-2.25(m，1H)，2.5-2.65(m，2H)，3.95(t，1H)，6.72(s，1H)，6.9-6.95(m，2H)，7.02-7.07(m，2H)，7.26(d，2H)，7.55(s，1H)，7.61(d，2H)b)4-〔1-(4-氰苯基)-4-(4-氟苯基)丁基〕-1H-咪唑?qū)?-〔4-(4-氟苯基)-1-(4-叔丁基氨基羰基苯基)丁基〕-1H-咪唑(7g)溶入無(wú)水乙腈(200ml)中。加入3.6g五氯化磷并將混合物倒入水中，蒸發(fā)乙腈。堿化水溶液用乙酸乙酯萃取。用水洗滌萃取相，干燥并蒸干。收得率85%。
實(shí)施例104-〔1-(4-氰苯基)-4-(4-氟苯基)-1-丁烯基〕-1H-咪唑，異構(gòu)體a和ba)1-芐基-5-〔4-(4-氟苯基)-1-羥丁基〕-1H-咪唑用50ml無(wú)水四氫呋喃浸沒5.4g鎂屑。然后將1-溴-3-(4-氟苯基)丙烷(48.7g)在200ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液以保持反應(yīng)平穩(wěn)的速率滴入混合物。添加完成后，將反應(yīng)混合物回流另外一小時(shí)并冷到室溫。然后將1-芐基-5-咪唑甲醛(20.9g)在200ml四氫呋喃中的溶液滴入反應(yīng)混合物。添加完成后，將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，冷卻并倒入冷的飽和氯化銨溶液中。去除四氫呋喃相并用乙酸乙酯三次萃取水相。合并有機(jī)相，干燥并蒸干。用乙醚懸浮殘余物并過(guò)濾。收得率86%。
1H NMR(用堿，CDCl3)
1.5-1.75(m，2H)，1.76-1.84(m，2H)，2.53(t，2H)，4.49(t，1H)，5.20 和 5.26(AB q，2H)，6.91-7.1(m，7H)，7.30-7.35(m，3H)，7.48(s，1H)b)1-芐基-5-〔4-(4-氟苯基)-1-氧丁基〕-1H-咪唑?qū)?6.1g1-芐基-5-〔4-(4-氟苯基)-1-羥丁基〕-1H-咪唑和53g二氧化錳在550ml四氯乙烯中的混合物回流攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并將濾液蒸干。產(chǎn)物以氫氯化物鹽從丙酮中結(jié)晶。
1H NMR(用堿，CDCl3)1.9-2.0(m，2H)，2.58(t，2H)，2.76(t，2H)，5.52(s，2H)，6.9-7.32(m，9H)，7.63(s，1H)，7.75(s，1H)c)1-芐基-5-〔4-(4-氟苯基)-1-羥基-1-(4-叔丁基氨基羰基苯基)丁基〕-1H-咪唑?qū)?.9g對(duì)叔丁基氨基羰基苯基溴溶入200ml無(wú)水四氫呋喃中并冷卻到-70℃。向溶液中滴加于己烷中的正丁基鋰(5.3g)并將混合物攪拌1小時(shí)。在-70℃將1-芐基-5-〔4-(4-氟苯基)-1-氧丁基〕-1H-咪唑(10.4g)在200ml四氫呋喃中的溶液加到混合物中并將混合物熱到室溫，繼續(xù)攪拌一夜。將飽和的氯化銨加到混合物中并用乙酸乙酯萃取該溶液。合并乙酸乙酯級(jí)分并蒸干。
1H NMR(用堿，CDCl3+MeOH-d4)
1.15-1.35(m，1H)，1.47(s，9H)，1.6-1.8(m，1H)，2.15-2.25(m，2H)，2.52(t，2H)，4.74和4.80(AB q，2H)，6.80-7.31(m，13H)，7.57(d，2H)d)4-〔4-(4-氟苯基)-1-羥基-1-(4-叔丁基氨基羰基苯基)丁基〕-1H-咪唑?qū)?-芐基-5-〔4-(4-氟苯基)-1-羥基-1-(4-叔丁基氨基羰基苯基)丁基〕-1H-咪唑氫氯化物(12.95g)溶入含水乙醇(400ml)中，并添加1.3g10% pd/c。將甲酸銨(8.17g)以小批量加到沸騰溶液中。將混合物回流3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾，并將濾液蒸干。將殘余物溶到二氯甲烷中，用2M NaOH和水洗滌，干燥并蒸干。收得率79%。
1H NMR(用堿，CDCl3)1.3-1.5(m，1H)，1.47(s，9H)，1.6-1.8(m，1H)，2.0-2.3(m，2H)，2.45-2.6(m，2H)，6.78(s，1H)，6.91(t，2H)，6.94-7.07(m，2H)，7.43(d，2H)，7.50(s，1H)，7.61(d，2H)e)4-〔1-(4-氰苯基)-4-(4-氟苯基)-1-丁烯基〕-1H-咪唑，異構(gòu)體a和b將4-〔4-(4-氟苯基)-1-羥基-1-(4-叔丁基氨基羰基苯基)丁基〕-1H-咪唑(7.6g)溶入亞硫酰氯(75ml)中并回流2小時(shí)。蒸發(fā)亞硫酰氯并將殘余物溶到乙酸乙酯中，用2M NaOH溶液和水洗滌，干燥并蒸干。殘余物以鹽酸鹽(異構(gòu)體a)從乙酸乙酯中結(jié)晶。用2M NaOH溶液和水洗滌母液，干燥并濃縮。將二乙醚加到溶液中并過(guò)濾沉淀產(chǎn)物(異構(gòu)體b)。異構(gòu)體a收得率53%。異構(gòu)體b收得率17%。
1H NMR(用HCl鹽，MeOH-d4)異構(gòu)體a2.4(q，2H)，2.77(t，2H)，6.47(t，1H)，6.92-7.00(m，2H)，7.03(s，1H)，7.08-7.13(m，3H)，7.21-7.24(m，2H)，7.76-7.78(m，2H)，8.87(d，1H)異構(gòu)體b2.61(q，2H)，2.85(t，2H)，6.61(t，1H)，6.96-7.01(m，2H)，7.16-7.21(m，3H)，7.34(d，1H)，7.4(d，2H)，7.71(d，2H)，8.93(d，1H)實(shí)施例114-〔1-(4-氰苯基)-3-(4-氟苯基)-1-丙烯基〕-1H-咪唑a)1-芐基-5-〔1-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-羥丙基〕-1H-咪唑用實(shí)施例7c)所述的方法由1-芐基-5-〔3-(4-氟苯基)-1-氧丙基〕-1H-咪唑(由1-芐基-5-乙酰基-1H-咪唑和4-氟苯甲醛通過(guò)醛醇縮合合成，隨后氫化)制備1-芐基-5-〔1-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-羥丙基〕-1H-咪唑1H NMR(用HCl鹽，MeOH-d4)1.46(s，9H)，2.08-2.19(m，1H)，2.55-2.60(m，2H)，2.79-2.89(m，1H)，5.06(d，1H)，5.35(d，1H)，6.91-6.98(m，4H)，7.07-7.12(m，2H)，7.22-7.28(m，3H)，7.53(d，2H)，7.74(d，2H)，7.87(d，1H)，8.69(d，1H)
b)4-〔1-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-羥丙基〕-1H-咪唑按照實(shí)施例7b)所述的方法從1-芐基-5-〔1-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-羥丙基〕-1H-咪唑制備4-〔1-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-羥丙基〕-1H-咪唑。
1H NMR(用堿，CDCl3)1.46(s，9H)，2.26-2.42(m，2H)，2.44-2.58(m，1H)，2.63-2.76(m，1H)，6.39(brs，1H)，6.86(s，1H)，6.91(t，2H)，7.04-7.09(m，2H)，7.51(s，1H)，7.52(d，2H)，7.65(d，2H)c)4-〔1-(4-氰苯基)-3-(4-氟苯基)-1-丙烯基〕-1H-咪唑，異構(gòu)體a和b按照實(shí)施例8e)所述的方法從4-〔1-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-1-羥丙基〕-1H-咪唑制備4-〔1-(4-氰苯基)-3-(4-氟苯基)-1-丙烯基〕-1H-咪唑。收得率是96.5%。該產(chǎn)物含異構(gòu)體a和b，其比率4∶1。從乙酸乙酯中以氫氯化物鹽沉淀異構(gòu)體a。用2M NaOH洗滌濾液。異構(gòu)體b以堿從濃縮的乙酸乙酯溶液中沉淀出來(lái)。
1H NMR，異構(gòu)體a(用HCl鹽，MeOH-d4)3.45(d，2H)，6.26(t，1H)，7.02(t，2H)，7.12(d，1H)，7.18(dd，2H)，7.55(d，2H)，7.88(d，2H)，8.91(d，1H)1H NMR，異構(gòu)體b(用HCl鹽，MeOH-d4)
3.64(d，2H)，6.75(t，1H)，7.05(t，2H)，7.23(dd，2H)，7.48(d，2h)，7.73(d，2H)，7.73(d，1H)，9.03(d，1H)實(shí)施例124-〔3-(4-氰苯基)-1-(4-氟苯基)-1-丙烯基〕-1H-咪唑a)1-芐基-5-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丙基〕-1H-咪唑按照實(shí)施例7c)中所述的方法從1-芐基-5-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-1-氧丙基〕-1H-咪唑(由1-芐基-5-乙酰基-1H-咪唑和4-乙氧羰基苯甲醛通過(guò)醛醇縮合合成，隨后氫化，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)酸的氯化物并使產(chǎn)物與叔丁胺反應(yīng))和4-溴氟苯制備1-芐基-5-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丙基〕-1H-咪唑。
1H NMR(用堿，CDCl3+MeOH-d4)1.46(s，9H)，2.25(dt，1H)，2.45(d五重峰，2H)，2.84(dt，1H)，4.77和4.98(2d，AB 圖形，2H)，6.84-6.87(m，2H)，6.97(t，2H)，7.11(d，2h)，7.15(s，1H)，7.22-7.26(m，4H)，7.32(dd，2H)，7.58(d，2H)b)4-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丙基〕-1H-咪唑按照實(shí)施例8d)中所述的方法從1-芐基-5-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丙基〕-1H-咪唑制備4-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丙基〕-1H-咪唑。
1H NMR(用堿，CDCl3+MeOH-d4)1.45(s，9H)，2.30-2.62(m，3H)，2.70-2.84(m，1H)，6.28(br s，1H)，6.91(br s，1H)，7.03(t，2h)，7.18(d，2H)，7.46(dd，2H)，7.59(d，2H)，7.75(br s，1H)c)4-〔3-(4-氰苯基)-1-(4-氟苯基)-1-丙烯基〕-1H-咪唑，異構(gòu)體a和b按照實(shí)施例8e)中所述的方法由4-〔3-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丙基〕-1H-咪唑制備4-〔3-(4-氰苯基)-1-(4-氟苯基)-1-丙烯基〕-1H-咪唑。
1H NMR(用HCl鹽，MeOH-d4)3.56和3.72(2d，共2H)，6.54和6.55(2t，共1H)，7.12和7.25(2t，共2H)，7.30-7.44(m，4H)，7.67和7.69(2d，共2H)，7.11和7.70(2s，共1H)，8.91和9.00(2s，共1H)。
實(shí)施例134-〔1，4-雙(4-氰苯基)丁基〕-1H-咪唑a)1-芐基-5-〔1-羥基-4-(4-噁唑苯基)丁基〕-1H-咪唑?qū)?.73g鎂屑用30ml無(wú)水四氫呋喃浸沒。然后將1-溴-3-(4-噁唑苯基)丙烷(9.1g)在70ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液以保持反應(yīng)平穩(wěn)的速率滴加到混合物中。加入完成后，將反應(yīng)回流半小時(shí)并冷到約40℃。然后向反應(yīng)混合物滴加1-芐基-5-咪唑甲醛(2.3g)在50ml四氫呋喃中的溶液。添加完成后，將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，冷卻并倒到飽和氯化銨水溶液中。分離該相，干燥THF溶液并蒸干。用石油醚研制殘余物，潷析，并再用石油醚和丙酮研制。過(guò)濾沉淀產(chǎn)物。收得率76%。
1H NMR(用堿，CDCl3)1.37(s，6H)，1.52-1.9(m，4H)，2.58(t，2H)，4.1(s，2H)，4.47(t，1H)，5.22(q，2H)，6.94(s，1H)，7.03-7.1(m，2H)，7.15(d，2H)，7.25-7.4(m，3H)，7.47(s，1H)，7.84(d，2H)b)1-芐基-5-〔4-(4-噁唑苯基)-1-氧丁基〕-1H-咪唑?qū)?1.37g1-芐基-5-〔1-羥基-4-(4-噁唑苯基)丁基〕-1H-咪唑和11g二氧化錳在180ml四氯乙烯中溶液的混合物回流攪拌4小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物并將濾液蒸干。產(chǎn)物以氫氯化物鹽從乙酸乙酯結(jié)晶。收得率81%。
1H NMR(用堿，CDCl3)1.38(s，6H)，1.99(五重峰，2H)，2.64(t，2H)，2.76(t，2H)，4.09(s，2H)，5.53(s，2H)，7.14-7.18(m，3H)，7.22-7.35(m，4H)，7.63(s，1H)，7.74(s，1H)，7.84(d，2H)c)1-芐基-5-〔1，4-雙(4-噁唑苯基)-1-羥基丁基〕-1H-咪唑?qū)?.93g鎂屑用30ml無(wú)水四氫呋喃浸沒。然后將1-溴-3-(4-噁唑苯基)丙烷(9.88g)在70ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液以保持反應(yīng)平穩(wěn)的速率滴加到混合物中。添加完成后，將反應(yīng)混合物回流半小時(shí)并冷卻到約40℃。然后向反應(yīng)混合物中滴加1-芐基-5-〔4-(4-噁唑苯基)-1-氧丁基〕-1H-咪唑(7.8g)在50ml四氫呋喃中的溶液。添加完成后，將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，冷卻并倒到飽和氯化銨水溶液中。分離該相，干燥THF溶液并蒸干。用乙酸乙酯研制殘余物并過(guò)濾。
1H NMR(用堿，CDCl3)1.28-1.4(m，1H)，1.35(s，6H)，1.39(s，1H)，1.75-1.9(m，1H)，2.19(畸變t，2H)，2.57(t，2H)，4.07(s，2H)，4.10(s，2H)，4.7(AB q，2H)，6.8-6.83(m，2H)，7.07(s，1H)，7.09(d，2H)，7.17-7.2(m，4H)，7.31(d，2H)，7.78(d，2H)，7.82(d，2H)。
d)4-〔1，4-雙(4-噁唑苯基)-1-羥丁基〕-1H-咪唑?qū)?-芐基-5-〔1，4-雙(4-噁唑芐基)-1-羥丁基〕-1H-咪唑(5.7g)溶入含水乙醇(100ml)中，并添加0.6g 10% pd/c。將甲酸銨(3.1g)以小批量加到沸騰溶液中。將混合物回流6小時(shí)。然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，并將濾液蒸干。將殘余物溶到乙酸乙酯中，用2M NaOH和水洗滌，干燥并用氯化氫氣酸化。將乙酸乙酯溶液濃縮并過(guò)濾沉淀產(chǎn)物。收得率92%。
1H NMR(用HCl鹽，MeOH-d4)
1.35-1.5(m，1H)，1.65(s，6H)，1.66(s，6H)，1.7-1.9(m，1H)，2.35-2.5(m，2H)，2.7-2.9(m，2H)，7.47(d，2H)，7.68(d，1H)，7.83(d，2H)，8.01(d，2H)，8.12(d，2H)，8.85(s，1H)e)4-〔1，4-雙(4-羧苯基)-1-丁烯基〕-1H-咪唑用6N鹽酸水溶液(80ml)將4-〔1，4-雙(4-噁唑苯基)-1-羥丁基〕-1H-咪唑(5.7g)回流4小時(shí)。將冷的反應(yīng)混合物過(guò)濾并用水洗滌沉淀。收得率96%。異構(gòu)體比85∶15(a∶b)。
1H NMR(用HCl鹽，DMSO-d6)2.36 和 2.55(q，2H)，2.80 和 2.90(t，2H)，6.50 和 6.69(t，1H)，7.06(s，1H)，7.2(d，2H)，7.28(d，2H)，7.84(d，2H)，7.96(d，2H)，9.17(s，1H).
f)4-〔1，4-雙(4-氰苯基)-1-丁烯基〕-1H-咪唑于室溫在無(wú)水二甲基甲酰胺(2ml)中將4-〔1，4-雙(羧苯基)-1-丁烯基〕-1H-咪唑氫氯化物(0.5g)和羰基二咪唑(0.81g)攪拌2小時(shí)。將氨氣導(dǎo)入反應(yīng)混合物中并繼續(xù)攪拌半小時(shí)。通過(guò)將二乙醚(60ml)加到反應(yīng)混合物中沉淀作為油的產(chǎn)物。潷去溶劑并用乙醚(20ml)研制殘余物，潷析和蒸發(fā)以去除微量的乙醚。將殘余物溶入無(wú)水乙腈(20ml)中，加入五氯化磷(0.43g)并將混合物回流1小時(shí)。然后將混合物蒸干，加水并將溶液堿化，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯相，干燥并蒸干。用閃色譜法純化殘余物。收得率65%。異構(gòu)體比88∶12(a∶b)。
1H NMR(用堿，CDCl3)2.34(q，2H)，2.78(t，2H)，5.97 和 6.51(t，1H)，6.40 和 6.87(s，1H)，7.18(d，4H)，7.52(d，2H)，7.64(s，1H)，7.64(d，2H).
權(quán)利要求
1.一種制備一種化合物、其立體異構(gòu)體或其無(wú)毒性可藥用的酸加成鹽的方法，該化合物為下面通式的取代咪唑
式中R1是CN，R2是H、CH3、OCH3、NO2、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F或鹵素；R1是H或
(式中R3是H、CH3或鹵素)；R4是H而R5是H或R4和R5一起形成一個(gè)鍵，n是1或2，該方法包括于合適的溶劑中在烷基鋰或鎂存在下使通式
(式中R′是保護(hù)基，n是1或2，而R12是H、CH3、OCH3、CF3、CHF2、CH2F或鹵素)的酮與通式
(式中的Hal是鹵素，而z是保護(hù)基)的試劑反應(yīng)，得到通式
(式中Z、R12、R′和n定義如上)的化合物，將其再脫水得到通式(Ia)的化合物，即
式中R′、n和R12定義如上。
2.一種制備如權(quán)利要求1所定義化合物的方法，該方法包括將通式
(式中R′是保護(hù)基，n是1或2，而R2′定義如權(quán)利要求1)的化合物氫化，得到通式(Ⅰa)的化合物，即
式中R′、n和R2′定義如上。
3.一種制備如權(quán)利要求1所定義化合物的方法，該方法包括將通式
(式中R′、n和R2′定義如權(quán)利要求2)的化合物在酸性介質(zhì)中氫化，得到通式(Ⅰa)的化合物，即
式中n和R2′定義如上。
4.一種制備如權(quán)利要求1所定義化合物的方法，該方法包括將通式
(式中R′是保護(hù)基，n是1或2，而R2′定義如權(quán)利要求1)的化合物氫化，得到通式(Ⅰa)的化合物，即
式中R2′和n定義如上。
5.一種制備如權(quán)利要求1所定義化合物的方法，該方法包括使通式
(式中Z、n和R2′定義如權(quán)利要求1，而R′是保護(hù)基)的化合物通過(guò)發(fā)生氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)，得到通式
的化合物，將其再脫水得到通式(Ⅰa)的化合物，即
式中n和R2′定義如上。
6.一種制備如權(quán)利要求1所定義化合物的方法，該方法包括將通式
(式中n和R2′定義如權(quán)利要求1)的化合物氫化，得到通式(Ⅰa)的化合物，即
式中n和R2′定義如上。
7.一種制備如權(quán)利要求1所定義化合物的方法，該方法包括將通式
(式中R′是H或保護(hù)基，而Z、R2′和n定義如權(quán)利要求1)的化合物與SOCl2反應(yīng)，得到通式
(式中R′、Z、R2′和n定義如上)的化合物，使其再發(fā)生氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)或氫化，得到通式
(式中Z、R2′和n定義如上)的化合物，使該化合物再與SOCl2反應(yīng)，得到通式(Ⅰa)的化合物，即
式中R2′和n定義如上。
8.一種制備如權(quán)利要求1所定義化合物的方法，該方法包括將通式
(式中R′、Z和R2′定義如權(quán)利要求1)的化合物通過(guò)氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)氫化，得到通式
(式中Z和R2′定義如上)的化合物，使其再與SOCl2反應(yīng)，得到通式(Ⅰa)的化合物，即
式中R2′和n定義如上。
9.一種制備如權(quán)利要求1所定義化合物的方法，該方法包括使通式
(式中R′是保護(hù)基，n是1或2，而R是低級(jí)烷基)的酯與通式
(式中Hal是鹵素，而Z是保護(hù)基)的化合物在烷基鋰或鎂或
(式中Hal是鹵素，而Z是噁唑啉基)存在下反應(yīng)，得到通式
(式中R′、n和Z定義如上)的化合物，將其再脫水，得到通式(Ⅰa)的化合物，即
(式中R′和n定義如上。
10.一種制備如權(quán)利要求1所定義化合物的方法，該方法包括將通式
(式中R′和n定義如權(quán)利要求9)的化合物氫化，得到通式(Ⅰa)的化合物，即
式中R′和n定義如上。
11.一種制備如權(quán)利要求1所定義化合物的方法，該方法包括將通式
(式中R′和n定義如權(quán)利要求2)的化合物在酸性介質(zhì)中氫化，得到通式(Ⅰa)的化合物，即
式中n是1至2。
12.一種制備如權(quán)利要求1所定義化合物的方法，該方法包括將通式
(式中R′和n定義如權(quán)利要求2)的化合物氫化，得到通式(Ⅰa)的化合物，即
式中n是1至2。
13.一種制備如權(quán)利要求1所定義化合物的方法，該方法包括使通式
(式中Z和n定義如權(quán)利要求1，而R′是保護(hù)基)的化合物按氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)來(lái)反應(yīng)，得到通式
的化合物，將其再脫水，得到通式(Ⅰa)的化合物，即
式中n是1至2。
14.一種制備如權(quán)利要求1所定義化合物的方法，該方法包括將通式
(式中n是1至2)的化合物氫化，得到通式(Ⅰa)的化合物，即
式中n是1至2。
15.一種制備如權(quán)利要求1所定義化合物的方法，該方法包括使通式
(式中R′是H或保護(hù)基，而Z和n定義如權(quán)利要求1)的化合物與SOCl2反應(yīng)，得到通式
(式中R′、z和n定義如上)的化合物，使其再按氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)來(lái)反應(yīng)或氫化，得到通式
(式中z和n定義如上)的化合物，使其再與SOCl2反應(yīng)，得到通式(Ⅰa)的化合物，即
式中n是1至2。
16.一種制備如權(quán)利要求1所定義化合物的方法，該方法包括將通式
(式中R′、z定義如權(quán)利要求1，n＝1)的化合物通過(guò)氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)氫化，得到通式
(式中z和n定義如上)的化合物，使其再與SOCl2反應(yīng)，得到通式(Ⅰa)的化合物，即
式中n是1至2。
17.一種制備如權(quán)利要求1所定義化合物的方法，該方法包括將通式(Ⅰa)
(式中R′、n、R4和R5定義如權(quán)利要求1，而R1和/或R2是NH2)的化合物重氮化，得到通式(Ⅰa)(式中R1和/或R2是CN)的化合物。
18.一種制備如權(quán)利要求1所定義化合物的方法，該方法包括將通式(Ⅰa)
(式中R′、n、R4和R5定義如權(quán)利要求1，而R1和/或R2是NO2)的化合物氫化，得到通式(Ⅰa)(式中R′、n、R4和R5定義如上，而R1和/或R2是NH2)的化合物。
19.一種制備如權(quán)利要求1所定義化合物的方法，該方法包括將通式(Ⅰa)
(式中R′、n、R4和R5定義如權(quán)利要求1，而R1和/或R2是H)的化合物硝化，得到通式(Ⅰa)(式中R1和/或R2是NO2)的化合物。
20.一種制備如權(quán)利要求1所定義化合物的方法，該方法包括使通式
(式中R′是H或保護(hù)基，R2′和n定義如權(quán)利要求1，而z是噁唑基)的化合物與無(wú)機(jī)酸反應(yīng)，使形成的酸基轉(zhuǎn)化成酰胺基，再氫化得到通式(Ⅰa)的化合物，即
式中R′、n和R2′定義如上。
21.一種制備如權(quán)利要求1所定義化合物的方法，該方法包括使通式
(式中R′是H或保護(hù)基，n是1或2，而z是噁唑基)的化合物與無(wú)機(jī)酸反應(yīng)，使形成的酸基轉(zhuǎn)化成酰胺基，再脫水得到通式(Ⅰa)的化合物，即
式中R′和n定義如上。
22.一種制備如權(quán)利要求1所定義的，呈立體異構(gòu)體或無(wú)毒的可藥用酸加成鹽形成的化合物的方法，該方法包括使通式
(式中R′、n、R1和R2定義如權(quán)利要求1中的通式(Ⅰa))的化合物沉淀或結(jié)晶。
23.一種制備通式
的為取代咪唑的化合物、其立體異構(gòu)體或其無(wú)毒的可藥用酸加成鹽的方法，式中R1和R2之一是CN，而另一個(gè)是H、CH3、OCH3、NO2、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F或鹵素;R′是H或
(式中R3是H、CH3或鹵素);R4是H，R5是H，或R4和R5一起形成鍵，y是0、1或2，該方法包括使通式
(式中R′是保護(hù)基，y是0、1或2，W是R2′或Z，其中R2′是H、CH3、OCH3、CF3、CHF2、CH2F或鹵素，而Z是保護(hù)基)的化合物與通式
(式中Z定義如上，而Hal是鹵素)的鹵化物在烷基鋰或鎂存在下反應(yīng)，得到通式
的化合物，將其再脫水，得到通式(Ⅰb)化合物，即
式中R′和y定義如上，而W是CN或R2′。
24.一種制備如權(quán)利要求23所定義化合物的方法，該方法包括將通式
(式中R′是保護(hù)基，y是0、1或2，W是CN或R2′，其中R2′定義如權(quán)利要求23)的化合物氫化，得到通式(Ⅰb)的化合物，即
式中R′、y和W定義如上。
25.一種制備如權(quán)利要求23所定義化合物的方法，它包括將通式
(式中R′，y和W定義如權(quán)利要求24)的化合物在酸性介質(zhì)中氫化，得到通式(Ⅰb)的化合物，即
式中y和W定義如上。
26.一種制備如權(quán)利要求23所定義化合物的方法，該方法包括將通式
(式中R′是保護(hù)基，y是0、1或2，而W是CN或R2′，其中R2′定義如權(quán)利要求23)的化合物氫化，得到通式(Ⅰb)的化合物，即
式中y和W定義如上。
27.一種制備如權(quán)利要求23所定義化合物的方法，該方法包括使通式
(式中R′是保護(hù)基，y是0、1或2，W是Z或R2′，R2′定義如權(quán)利要求23，而Z是保護(hù)基)的化合物按氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)來(lái)反應(yīng)，得到通式
的化合物，將其再脫水，得到通式(Ⅰb)的化合物，即
式中y是0、1或2，而W是CN或R2′。
28.一種制備如權(quán)利要求23所定義化合物的方法，該方法包括使通式
(式中R′是H或保護(hù)基，y是0、1或2，而W是Z或R2′，R2′定義如權(quán)利要求23，而Z是噁唑基)的化合物與無(wú)機(jī)酸反應(yīng)，使形成的酸基轉(zhuǎn)化成酰胺基，再脫水得到通式(Ⅰb)的化合物，即
式中R′和y定義如上，而W是CN或R2′。
29.一種制備如權(quán)利要求23所定義的化合物或其無(wú)毒的可藥用酸加成鹽的方法，該方法包括使通式
(式中R′是H或保護(hù)基，y是0、1或2，而W是Z或R2′，R2′定義如權(quán)利要求23，而Z是保護(hù)基)的化合物與SOCl2反應(yīng)，得到通式
(式中R′、y、w和z定義如上)的化合物，再使其按氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)來(lái)反應(yīng)或氫化，并再將Z-基去保護(hù)，得到通式(Ⅰb)的化合物，即
式中y是0、1或2，而W是CN或R2′。
30.一種制備如權(quán)利要求23所定義化合物的方法，該方法包括使通式
(式中R′、y、w和z定義如權(quán)利要求27)的化合物按氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)來(lái)反應(yīng)，得到通式
(式中y、w和z定義如上)的化合物，然后將z基去保護(hù)，得到通式(Ⅰb)的化合物，即
式中y是0、1或2，而W是CN或R2′。
31.一種制備如權(quán)利要求23所定義化合物的方法，該方法包括使通式
(式中R′、y和z定義如權(quán)利要求23)的化合物與通式
(式中W和Hal定義如權(quán)利要求23)的鹵化物在烷基鋰或鎂存在下反應(yīng)，得到通式
(式中R′、y、w和Z定義如上)的化合物，再將其脫水和去保護(hù)，得到通式(Ⅰb)的化合物，即
式中R′和y定義如上，而W是CN或R2′。
32.一種制備如權(quán)利要求23所定義化合物的方法，該方法包括將通式
(式中R′是保護(hù)基，y是0、1或2，而w是CN或R2′，其中R2′定義如權(quán)利要求23)的化合物氫化，得到通式(Ⅰb)的化合物，即
式中R′、y和w定義如上。
33.一種制備如權(quán)利要求23所定義化合物的方法，該方法包括將通式
(式中R′、y和w定義如權(quán)利要求24)的化合物在酸性介質(zhì)中氫化，得到通式(Ⅰb)的化合物，即
式中y和w定義如上。
34.一種制備如權(quán)利要求23所定義化合物的方法，該方法包括將通式
(式中R′是保護(hù)基，y是0、1或2，而W是CN或R2′，其中R2′定義如權(quán)利要求23)的化合物氫化，得到通式(Ⅰb)的化合物，即
式中y和w定義如上。
35.一種制備如權(quán)利要求23所定義化合物的方法，該方法包括使通式
(式中R′是保護(hù)基，y是0、1或2，W是Z或R2′，其中R2′定義如權(quán)利要求23，而Z是保護(hù)基)的化合物按氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)來(lái)反應(yīng)，得到通式
的化合物，再將其脫水或去保護(hù)，得到通式(Ⅰb)的化合物，即
式中y是0、1或2，而W是CN或R2′。
36.一種制備如權(quán)利要求23所定義化合物的方法，該方法包括使通式
(式中R′是H或保護(hù)基，y是0、1或2，而W是Z或R2′，其中R2′定義如權(quán)利要求23，而Z是噁唑基)的化合物與無(wú)機(jī)酸反應(yīng)，將形成的酸基轉(zhuǎn)化成酰胺基，再脫水和去保護(hù)，得到通式(Ⅰb)的化合物，即
式中R′和y定義如上，而W是CN或R2′。
37.一種制備如權(quán)利要求23所定義化合物的方法，該方法包括使通式
(式中R′是H或保護(hù)基，y是0、1或2，W是Z或R2′，其中R2′定義如權(quán)利要求23，而Z是保護(hù)基)的化合物與SOCl2反應(yīng)，得到通式
(式中R′、y、W和Z定義如上)的化合物，再使其按氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)來(lái)反應(yīng)或氫化，然后將Z基去保護(hù)，得到通式(Ⅰb)的化合物，即
式中y是0、1或2，W是CN或R2′。
38.一種制備如權(quán)利要求23所定義化合物的方法，該方法包括使通式
(式中R′、y、W和Z定義如權(quán)利要求27)的化合物按氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)來(lái)反應(yīng)，得到通式
(式中y、W和Z定義如上)的化合物，使其再反應(yīng)以使Z基去保護(hù)，得到通式(Ⅰb)的化合物
式中y是0、1或2，W是CN或R2′。
39.一種制備如權(quán)利要求23所定義化合物的方法，該方法包括將通式(Ⅰb)
(式中R′、y、R4和R5定義如權(quán)利要求23，而R1和/或R2是NH2)的化合物重氮化，得到通式(Ⅰb)(式中R1和/或R2是CN)的化合物。
40.一種制備如權(quán)利要求23所定義化合物的方法，該方法包括將通式(Ⅰb)
(式中R′、y、R4和R5定義如權(quán)利要求23，而R1和/或R2是NO2)的化合物氫化，得到通式(Ⅰb)(式中R′、y、R4和R5定義如上，而R1和/或R2是NH2)的化合物。
41.一種制備如權(quán)利要求23所定義化合物的方法，該方法包括將通式(Ⅰb)
(式中R′、y、R4和R5定義如權(quán)利要求23，而R1和/或R2是H)的化合物硝化，得到通式(Ⅰb)(式中R1和/或R2是NO2)的化合物。
42.一種制備如權(quán)利要求23所定義的呈立體異構(gòu)體或無(wú)毒的可藥用酸加成鹽形式的化合物的方法，該方法包括使通式
(式中R′、y、R1和R2定義如權(quán)利要求23中的通式(Ⅰb))的化合物沉淀或結(jié)晶。
全文摘要
通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的新型4(5)-咪唑衍生物，其立體異構(gòu)體和其無(wú)毒的可藥用酸加成鹽同其碳鏈酶抑制性能相比，呈現(xiàn)出選擇性芳族酶抑制性能。本發(fā)明化合物對(duì)治療雌激素依賴疾病(如乳腺癌或良性前列腺增生(BPH))是有價(jià)值的。
文檔編號(hào)A61KGK1068819SQ9210566
公開日1993年2月10日 申請(qǐng)日期1992年6月18日 優(yōu)先權(quán)日1991年6月18日
發(fā)明者A·J·卡爾亞萊寧, M·L·瑟德瓦爾, A·M·卡拉普達(dá)斯, R·O·佩爾康寧, A·M·拉伊內(nèi), R·A·S·拉明陶斯塔, J·S·薩洛寧 申請(qǐng)人:奧里翁-益蒂馬股份公司