作為c-Met抑制劑的氨基芳香雜環(huán)類化合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及作為cMet抑制劑的氨基芳香雜環(huán)類化合物及其制備方法，式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物及其制備方法，其中X1，X2，W，A1，R1，R2如說明書中所定義。本發(fā)明還公開了包含所述化合物的藥物組合物。
【專利說明】作為c-Met抑制劑的氨基芳香雜環(huán)類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及受體酪氨酸激酶(尤其是受體酪氨酸激酶C-Met)抑制劑及其制備方法，更具體而言，涉及作為受體酪氨酸激酶(尤其是受體酪氨酸激酶c-Met)抑制劑的氨基芳香雜環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、溶劑化物及其制備方法，以及包含這些物質(zhì)的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]世界衛(wèi)生組織調(diào)查報(bào)告表明，全球癌癥狀況日益嚴(yán)重，今后20年新患者的人數(shù)將由目前的姆年1000萬增加到1500萬，因癌癥而死亡的人數(shù)也將由姆年的600萬增加至1000萬。其中原發(fā)性肝癌為發(fā)生在肝細(xì)胞與肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的癌變，是人類最常見的惡性腫瘤之一；肺癌為常見的惡性腫瘤，源于各級支氣管上皮，分為細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌；隨著生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。
[0003]目前己上市的抗腫瘤藥物較多，如烷化劑藥物、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑等，但是大多藥物由于毒性較大，病人不耐受。隨著對腫瘤的發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制研究越來越清楚，分子靶向治療多種惡性腫瘤受到了廣泛的關(guān)注和高度重視。分子靶向藥物選擇性高、廣譜有效，其安全性優(yōu)于細(xì)胞毒性化療藥物，是目前腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展的新方向。
[0004]肝細(xì)胞生長因子(HGF)是ー種多肽生長因子，具有促進(jìn)包括肝細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、造血細(xì)胞等多種類型細(xì)胞的生長、遷移和形態(tài)發(fā)生的作用。它還參與多種細(xì)胞的增殖、遷移，對各類腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移有著重要的誘導(dǎo)作用。HGF通過與其靶細(xì)胞上特異的受體c-Met結(jié)合后誘導(dǎo)胞膜上c-Met受體酪氨酸磷酸化，通過多種細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮HGF的生物學(xué)效應(yīng)，在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、遷徙及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮了重要的作用。
[0005]c-Met在1991年被識別，是原癌基因c_Met編碼的蛋白，是ー類具有自主磷酸化活性的跨膜受體，具有酪氨酸激酶活性，與多種癌基因產(chǎn)物和調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)，參與細(xì)胞信息傳導(dǎo)、細(xì)胞骨架重排的調(diào)控，被認(rèn)為是穿入性生長、癌腫瘤形成和新陳代謝進(jìn)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物。在多種癌癥中己檢測到c-Met基因擴(kuò)增、改變、突變和經(jīng)由自分泌或旁分泌機(jī)制的c-Met的蛋白質(zhì)過度表達(dá)或活化。例如，在人類胃癌組織中，己發(fā)現(xiàn)c-Met被過度表達(dá)和擴(kuò)增；在人類成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和肺癌、甲狀腺癌與乳癌中，己發(fā)現(xiàn)c-Met因増加的HGF水平和自分泌信號傳導(dǎo)而活化。在人類肺癌組織中，已發(fā)現(xiàn)c-Met信號傳導(dǎo)因抗藥性機(jī)制被上調(diào)。雖然不常見，己報(bào)導(dǎo)在偶發(fā)性與遺傳性乳突狀腎癌、頭頸鱗狀上皮癌以及胃癌與肺癌中c-Met的活化突變。此外，増加的表達(dá)是在許多人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)的最常見的c-Met改變(包括但不限于腎癌、卵巣癌、肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、骨癌、結(jié)腸癌肝臟轉(zhuǎn)移、口腔鱗狀細(xì)胞癌、食道癌、胃癌、膜臟癌和前列腺癌)與不住的預(yù)后有夫。因此，抑制c-Met的活性可能會對腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移起到重要的干預(yù)作用。在研或己進(jìn)入臨床研究的c-Met抑制劑有 PF-02341066、SGX523 和 PHA665752 等。
[0006]由于c-Met在癌癥和其他疾病中的關(guān)鍵作用，c-Met的抑制對于新療法的發(fā)現(xiàn)是特別吸引人的目標(biāo)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的ー個方面提供式(I)和(II)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和
溶劑化物。
[0008]
【權(quán)利要求】
1.式(I)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中X1為NH2, X2 為 N。
3.權(quán)カ要求I的式(I)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中X1為NH2, X2為CH。當(dāng)W為、CHCH3時，式⑴的化合物具有如下結(jié)構(gòu):
4.權(quán)カ要求I的式(I)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中X1為NH2, X2為N。當(dāng)W為&、CHCH3時，式⑴的化合物具有如下結(jié)構(gòu):
5.式(1-la、1-lb、1-lc和1-1d)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物。
6.式(1-2a、1-2b、1-2c和I_2d)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物。
7.式(1-3a、1-3b、1-3c和I_3d)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物。
8.權(quán)利要求1的式(I)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中X1為NH2，X2為N和CH，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物。當(dāng)W為-C(CH3)2-時，式⑴的化合物具有如下結(jié)構(gòu):

9.式(II)的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物。

10.權(quán)利要求9的式(II)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中X1為NH2,X2為N ;權(quán)カ要求9的式(II)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中X1為NH2, X2為CH。其中R2為H，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物。當(dāng)W為CHCH3吋，式(II)的化合物具有如下結(jié)構(gòu):
11.式(I1-lb，I1-lc，I1-2b和I1-2c)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物。
【文檔編號】C07D409/14GK103497177SQ201310464100
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年9月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月29日
【發(fā)明者】田紅旗, 黃功超 申請人:天津?yàn)I江藥物研發(fā)有限公司