專利名稱：3-鏈烯基-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型3-鏈烯基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸化合物及其可藥用鹽。
尤其涉及新型具有抗菌活性的3-鏈烯基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸化合物及其可藥用鹽，涉及其制備方法，及含此化合物的藥用組合物，并涉及此化合物的藥物用途和治療人體或動物體中病原微生物引起的傳染性疾病的用途。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供對許多病原微生物極有效并可用作抗菌劑的新型3-鏈烯基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸化合物及其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一目的是要提供制備新型3-鏈烯基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸化合物及其鹽的方法。
本發(fā)明的再一目的是要提供一種含有所述3-鏈烯基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸化合物及其可藥用鹽作為活性成份的藥用組合物。
本發(fā)明的又一目的是要提供一種所述3-鏈烯基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸化合物及其可藥用鹽作為藥物及在治療人體或動物體中病原微生物引起的傳染性疾病的應(yīng)用。
3-鏈烯基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸化合物及其藥用鹽是新的，該化合物可用下列通式表示
式中R1是羥基或保護(hù)了的羧基，R2是羥基(低級)烷基或保護(hù)了的羥基(低級)烷基，R3和R4分別是氫或低級烷基，R5是脂族雜環(huán)基(可用適宜的取代基所取代)。
該題目化合物(Ⅰ)以及下文提到的中間化合物中，由于非對稱碳原子和/或雙鍵的存在，可能存在一種或多種立體異構(gòu)體對，諸如旋光異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體，這類異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
適用的題目化合物(Ⅰ)的鹽是常規(guī)無毒可藥用鹽，可包括與堿生成的鹽例如無機(jī)堿鹽如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽，有機(jī)堿鹽如有機(jī)胺鹽(如三乙基胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、氨基乙醇鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等);與酸生成的鹽，諸如無機(jī)酸加成鹽(如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)，有機(jī)酸加成鹽(如富馬酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽等);與堿性或酸性氨基酸形成的鹽(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等);以及分子內(nèi)季鹽等。
根據(jù)本發(fā)明，題目化合物(Ⅰ)及其可藥用鹽可按下列反應(yīng)流程所示的方法來制備。
方法1
方法7
式中R1、R2、R3、R4和R5的定義如上文所述，R1a是保護(hù)了的羧基，R2a是保護(hù)了的羥(低級)烷基，R2b是羥(低級)烷基，R5a是含保護(hù)的亞胺基的脂族雜環(huán)基，可被適宜的取代基取代，R5b是含亞胺基的脂族雜環(huán)基，可被適宜的取代基取代，R5c是含低級亞胺烷基亞胺基(alkanimidoylimino)的脂族雜環(huán)基，可被適宜的取代基取代，R5d是脂族雜環(huán)基，被保護(hù)的羥基、保護(hù)的羥基(低級)烷基、保護(hù)的低級烷基氨基或保護(hù)的亞胺基所取代。
R5e是脂族雜環(huán)基，被羥基、羥基(低級)烷基、低級烷基胺基或亞胺基所取代。
R6是芳基或低級烷氧基。
方法1和6中使用的原料化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)是新型化合物，作為例子可按下面所示方法予以制備。
方法A
方法D
式中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義如上文所述，R7是保護(hù)了的羧基，L是留下的基團(tuán)，X是酸殘基。
下面將詳細(xì)解釋本發(fā)明范圍內(nèi)在本說明書以上及接下來的說明中，適宜的實(shí)例及具體說明中的各種定義。
除另外說明，“低級”這詞的含意是指1至6個碳原子。
適宜的“保護(hù)了的羧基”可包括酯化羧基，其中的“酯化羧基”可視為下文提及的酯化羧基。
適宜的酯化羧基的酯基的例子可以是諸如低級烷基酯(如甲基酯、乙基酯、丙基酯、異丙基酯、丁基酯、異丁基酯、叔丁基酯、戊基酯、己基酯等)，均可帶有至少一個適宜的取代基，例如，低級烷酰氧(低級)烷基酯[如乙酰氧甲基酯、丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、戊酰氧甲基酯、新戊酰氧甲基酯、己酰氧甲基酯、1-(或2-)乙酰氧乙基酯、1-(或2-或3-)乙酰氧丙基酯、1-(或2-或3-或4-)乙酰氧丁基酯、1-(或2-)丙酰氧乙基酯、1-(或2-或3-)丙酰氧丙酯、1-(或2-)丁酰氧乙酯、1-(或2-)異丁酰氧乙基酯、1-(或2-)新戊酰氧乙基酯、1-(或2-)己酰氧乙基酯、異丁酰氧甲基酯、2-乙基丁酰氧甲基酯、3，3-二甲基丁酰氧甲基酯、1-(或2-)戊酰氧乙基酯等]，低級鏈烷磺酰(低級)烷基酯(如2-甲磺酰乙基酯等)，一(或二或三)囟代(低級)烷基酯(如2-碘乙基酯，2，2，2-三氯乙酯等);低級烷氧基碳酰氧(低級)烷基酯[如甲氧基碳酰氧甲基酯、乙氧基碳酰氧甲基酯、丙氧基碳酰氧甲基酯、叔丁氧基碳酰氧甲基酯、1-(或2-)甲氧基碳酰氧乙基酯、1-(或2-)乙氧基碳酰氧乙基酯、1-(或2-)異丙氧基碳酰氧乙基酯等]，苯并[c]呋喃酮亞基(低級)榛セ潁 -低級烷基-2-氧代-1，3-聯(lián)氧-4-酰)(低級)烷基酯[如(5-甲基-2-氧代-1，3-聯(lián)氧-4-酰)甲基酯、(5-乙基-2-氧代-1，3-聯(lián)氧-4-酰)甲基酯、(5-丙基-2-氧代-1，3-聯(lián)氧-4-酰)乙基酯等];低級鏈烯基酯(如乙烯基酯、烯丙基酯等);低級炔基酯(如乙炔基酯、丙炔基酯等);芳基(低級)烷基酯，該酯可具有至少一個適宜的取代基(如芐基酯、4-甲氧基芐酯、4-硝基芐酯、苯乙基酯、三苯甲酯、二苯甲基酯、二(甲氧苯基)甲基酯、3，4-二甲氧基芐基酯、4-羥基-3，5-二叔丁基芐基酯等);可帶有至少一個適宜取代基的芳基酯(如苯基酯、4-甲氯苯基酯、甲苯基酯、叔丁基苯基酯、二甲苯基酯、三甲苯基酯、異丙苯基酯等);2-苯并[c]呋喃酮基酯等。
按此定義的R1或R1a保護(hù)羧基的更好的例子可以是C2～C4鏈烯氧基碳?；捅交?或硝基苯基)(C1～C4)烷氧基碳?；琑7為C1～C4烷氧基碳?；詈檬荝1或R1a為烯丙氧基碳?；琑7為甲氧基碳?；?。
適宜的“羥基(低級)烷基”可包括直鏈或支化的被羥基取代的低級烷基，諸如羥甲基、羥乙基、羥丙基、1-(羥甲基)乙基、1-羥基-1-甲基乙基、羥丁基、羥戊基、羥己基等，其中更適宜的例子是羥基(C1～C4)的烷基，最適宜的是1-羥基乙基。
適宜的“保護(hù)羥基(低級)烷基”可包括上述羥基(低級)烷基，其中羥基以常規(guī)的羥基保護(hù)基團(tuán)(如在下文推薦的亞胺基保護(hù)基團(tuán)的說明中所提及的)保護(hù)，低級鏈烯氧基碳?；捅交?或硝基苯基)(低級)烷氧基碳?；?還有C6～C10芳基(低級)烷基，如一或二或三苯基(低級)烷基(如芐基、二苯甲基、三苯甲基等)等;三取代甲硅烷基如三(低級)烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二異丙基甲基甲硅烷基等)，三(C6～C10)芳基甲硅烷基(如三苯基甲硅烷基等)，三[(C6～C10)芳基(低級)烷基]甲硅烷基，如三[苯基(低級)烷基]甲硅烷基(如三芐基甲硅烷基等)等。
更適宜的按此定義的“保護(hù)的羥基(低級)烷基”的例子有[苯基(或硝基苯基)(C1～C4)烷氧基]碳酰氧(C1～C4)烷基、C2～C4鏈烯氧碳酰氧(C1～C4)烷基和[三(C1～C4)烷基甲硅烷基]氧(C1～C4)烷基，最好是1-三甲基甲硅烷氧乙基和1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基。
適宜的“低級烷基”可包括直鏈或支化烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中較好的例子是C1～C4的烷基，最好是甲基。
在“脂族雜環(huán)基，可被適宜的取代基所取代”這句中的“脂族雜環(huán)基”是指飽和的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基，含至少一個諸如氧、硫、氮等原子的雜原子。
推薦的可被適宜取代基取代的脂族雜環(huán)基有-飽和的3至8元(以4至6更佳)含1至4個氮原子的單雜環(huán)基，例如氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、咪唑烷基、哌嗪基等;
-飽和的3至8元(以5或6更佳)含1至2個氧原子和1至3個氮原子的單雜環(huán)基，例如嗎啉基等;
-飽和的3至8元(以5或6更佳)含1至2個硫原子和1至3個氮原子的單雜環(huán)基，例如噻唑烷基等。
其中所述脂族雜環(huán)基可被一個或多個(以一或兩個為宜)適宜的取代基所取代，諸如-羥基;
-保護(hù)羥基，其中，羥基以如在保護(hù)羥基(低級)烷基的說明中提到的普通羥基保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)，以三(C1～C4)烷基甲硅烷氧基(如叔丁基二甲基甲硅烷氧基等)為宜;
-如上所述的羥基(低級)烷基或保護(hù)羥基(低級)烷基，以羥基(C1～C4)烷基(如羥甲基等)或三(C1～C4)烷基甲硅烷氧(C1～C4)烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基等)為宜;
-囟素(如氯、溴、碘或氟，以氟為佳);
-下文所述的低級烷氧基，以C1～C4烷氧基為佳，(如甲氧基等);
-上文所述的低級烷基，以C1～C4烷基為佳(如甲基等);
-低級烷氧基(低級)烷基，其中的低級烷氧基和低級烷基可分別與適用于上文所述的低級烷氧基和低級烷基的那些基團(tuán)相同，以C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基(如甲氧甲基等)為佳。
-亞胺基;
-保護(hù)亞胺基，其中以下文所述常規(guī)亞胺基保護(hù)基團(tuán)保護(hù)亞胺基，以C2～C4鏈烯氧碳酰亞胺基(如烯丙氧碳酰亞胺基等)為佳;
-低級烷胺基，其中低級烷基可與適用于上文所述低級烷基的那些基團(tuán)相同，以C1～C4烷胺基(如甲胺基等)為佳;
-保護(hù)低級烷胺基，是上文所述的低級烷胺基，其中氨基以諸如適用于下文所述亞胺保護(hù)基的那些基團(tuán)等常規(guī)氨基保護(hù)基保護(hù)，以N-(C2～C4鏈烯氧碳?；?-N-(C1～C4)烷胺基(如N-烯丙氧碳酰-N-甲胺基等)為佳;
-一(或二)(低級)烷基氨基甲酰氧，其中低級烷基可以與上文所述低級烷基的那些基團(tuán)相同，以一(或二)(C1～C4)烷基氨基甲酰氧(如甲基氨基甲酰氧、二甲基氨基甲酰氧等)為佳;
-低級亞烷基，以C1～C4亞烷基(如亞甲基等)等為佳。
而且當(dāng)所述脂族雜環(huán)基的環(huán)中帶有亞胺基時，亞胺基可被適宜的取代基所取代，諸如-上文所述的低級烷基;
-低級亞胺烷基，可以是直鏈或支鏈，諸如亞胺甲基、1-亞胺乙基、亞胺丙基、亞胺丁基、亞胺異戊基、亞胺戊基、亞胺己基等，以C1～C4亞胺烷基(如亞胺甲基、1-亞胺乙基等)等為佳。
-下文所述的亞胺基保護(hù)基團(tuán)，以低級鏈烯氧碳?；^好，而C2～C4鏈烯氧碳酰基(如烯丙基氧碳?；?等更佳。
推薦的可被適宜取代基取代的“脂族雜環(huán)基”的例子有-吡咯烷基(如吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基等);
-N保護(hù)了的吡咯烷基如1-(低級)鏈烯基氧碳酰吡咯烷基，以1-(C2～C4)鏈烯氧碳酰吡咯烷基(如1-烯丙氧碳酰吡咯烷-2-基、1-烯丙基氧碳酰吡咯烷-3-基等)為佳;
-1-(低級)亞胺烷基吡咯烷基，以1-(C1～C4)亞胺烷基吡咯烷基(如1-亞胺甲基吡咯烷-2-基、1-亞胺乙基吡咯烷-2-基等)為佳;
-羥基吡咯烷基(如4-羥基吡咯烷-2-基等);
-N保護(hù)了的羥基吡咯烷基如1-(低級鏈烯氧碳酰)(羥基)吡咯烷基，以1-(C2～C4鏈烯氧碳酰)(羥基)吡咯烷基(如1-烯丙氧碳酰-4-羥基吡咯烷-2-基等)為宜;
-N保護(hù)了的(已保護(hù)羥基)吡咯烷基如1-(低級鏈烯氧碳酰)[三(低級)烷基甲硅烷氧]吡咯烷基，以1-(C2～C4鏈烯氧碳酰)[三(C1～C4)烷基甲硅烷氧]吡咯烷基，(如1-烯丙氧碳酰-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧吡咯烷-2-基等)為宜;
-低級烷氧基吡咯烷基，以C1～C4烷氧基吡咯烷基(如4-甲氧基吡咯烷-2-基等)為宜;
-N保護(hù)了的(低級烷氧基)吡咯烷基如1-(低級鏈烯氧碳酰)(低級烷氧基)吡咯烷基，以1-(C2～C4鏈烯氧碳酰)(C1～C4烷氧基)吡咯烷基(如1-烯丙氧碳酰-4-甲氧基吡咯烷-2-基等)為宜;
-[二(低級)烷基氨基甲酰氧]吡咯烷基，以[二(C1～C4)烷基氨基甲酰氧]吡咯烷基[如4-(二甲基氨基甲酰氧)吡咯烷-2-基等]為宜;
-N保護(hù)了的[二(低級)烷基氨基甲酰氧]吡咯烷基如1-(低級鏈烯氧碳酰)[二(低級)烷基氨基甲酰氧]吡咯烷基，以1-(C2～C4鏈烯氧碳酰)[二(C1～C4)烷基氨基甲酰氧]吡咯烷基[如1-烯丙氧碳酰-4-(二甲基氨基甲酰氧)吡咯烷-2-基等]為宜;
-(低級烷基氨基甲酰氧)吡咯烷基，以(C1～C4烷基氨基甲酰氧)吡咯烷基[如4-(甲基氨基甲酰氧)吡咯烷-2-基等]為宜;
-N保護(hù)了的(低級烷基氨基甲酰氧)吡咯烷基如1-(低級鏈烯氧碳酰)(低級烷基氨基甲酰氧)吡咯烷基，以1-(C2～C4鏈烯氧碳酰)(C1～C4烷基氨基甲酰氧)吡咯烷基[如1-烯丙基氧碳酰-4-(甲基氨基甲酰氧)吡咯烷-2-基等]為宜;
-(低級烷基氨基)吡咯烷基，以(C1～C4烷基氨基)吡咯烷基[如4-(甲基氨基)吡咯烷-2-基等]為宜;
-N保護(hù)了的(已保護(hù)低級烷基氨基)吡咯烷基諸如1-(低級鏈烯氧基碳?；?[(N-(低級)鏈烯氧碳?；?-N-(低級烷氨基]吡咯烷基，以1-(C2～C4鏈烯氧碳?；?[(N-C2～C4)鏈烯氧碳?；?N-(C1～C4)烷基氨基]吡咯烷基[如1-烯丙氧基碳?；?4-(N-烯丙氧基碳酰基-N-甲氨基)吡咯烷-2-基等]為宜;
-囟代吡咯烷基(如4-氟吡咯烷-2-基等);
-N保護(hù)了的囟代吡咯烷基如1-(低級鏈烯氧碳酰)囟代吡咯烷基，以1-(C2～C4鏈烯氧碳酰)氟代吡咯烷基(如1-烯丙氧碳酰-4-氟代吡咯烷-2-基等)為宜;
-[低級烷氧(低級)烷基]吡咯烷基，以[C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基]吡咯烷基[如4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基等);
-N保護(hù)了的[低級烷氧基(低級)烷基]吡咯烷基如1-(低級鏈烯氧碳酰)[低級烷氧基(低級)烷基]吡咯烷基，以1-(C2～C4鏈烯氧碳酰)[C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基]吡咯烷基(如1-烯丙氧碳酰-4-(甲氧甲基)吡咯烷-2-基等)為宜;
-[羥基(低級)烷基]吡咯烷基，以[羥基(C1～C4)烷基]吡咯烷基[如5-(羥基甲基)吡咯烷-2-基等)為宜;
-N保護(hù)了的[羥基(低級)烷基]吡咯烷基如1-(低級鏈烯基氧碳酰)[羥基(低級)烷基]吡咯烷基，以1-(C2～C4鏈烯氧碳酰)[羥基(C1～C4)烷基]吡咯烷基(如1-烯丙氧碳酰-5-(羥基甲基)吡咯烷-2-基等]為宜;
-[低級烷基氨基(低級)烷?；鵠吡咯烷基，以1-[C1～C4烷基氨基(C1～C4)烷?；鵠吡咯烷基[如1-(甲基氨基乙?；?吡咯烷-2-基等]為宜;
-[保護(hù)了的(低級)烷基氨基(低級)烷酰基]吡咯烷基如1-[N-(低級)鏈烯氧碳酰-N-(低級)烷基氨基(低級)烷?；鵠吡咯烷基，以1-[N-(C2～C4)鏈烯氧碳酰-N-(C1～C4)烷基氨基(C1～C4)烷?；鵠吡咯烷基[如1-(N-烯丙基氧碳酰-N-甲基氨基乙?；?吡咯烷-2-基等]為宜;
-(低級烷基)(亞胺基)吡咯烷基，以1-[C1～C4)烷基]亞胺基吡咯烷基(如1-甲基-5-亞胺基吡咯烷-2-基等)為宜;
-(低級烷基)(保護(hù)亞胺基)吡咯烷基，如1-(低級烷基)(低級鏈烯氧碳酰亞胺基)吡咯烷基，以1-(C1～C4烷基)(C2～C4鏈烯氧碳酰亞胺基)吡咯烷基[如1-甲基-5-(烯丙基氧碳酰亞胺基)吡咯烷-2-基等)為宜;
-哌啶基(如哌啶-2-基等);
-N保護(hù)了的哌啶基如1-(低級鏈烯氧碳酰哌啶-2-基等);以1-(C2～C4)鏈烯氧碳酰哌啶基(如1-烯丙氧碳酰哌啶-2-基等)為宜;
-吖丁啶基(如吖丁啶-3-基等);
-N保護(hù)了的吖丁啶基如1-(低級鏈烯氧碳酰)吖丁啶基;以1-(C2～C4)鏈烯氧碳酰吖丁啶基(如1-烯丙基氧碳酰吖丁啶-3-基等)為宜;
-嗎啉基(如嗎啉-3-基等);
-N保護(hù)了的嗎啉基如4-(低級)鏈烯基氧碳酰嗎啉基，以4-(C2～C4)鏈烯氧碳酰嗎啉基(如4-烯丙基氧碳酰嗎啉-3-基等)為宜;
-低級亞烷基吡咯烷基，以C1～C4亞烷基吡咯烷基(如4-亞甲基吡咯烷-2-基等)為宜;
-已保護(hù)(低級亞烷基)吡咯烷基如1-(低級鏈烯氧碳酰)(低級亞烷基)吡咯烷基，以1-(C2～C4鏈烯氧碳酰(C1～C4亞烷基)吡咯烷基(如1-烯丙基氧碳酰-4-亞甲基吡咯烷-2-基等)為宜。
“含亞胺基可被適宜取代基取代的脂族雜環(huán)基”一句意指上文所述的“可被適宜取代基取代的脂族雜環(huán)基”，其中脂雜環(huán)含至少一個亞胺基。
“含已保護(hù)亞胺基可被適宜取代基取代的脂族雜環(huán)基”意指上文所述的“可被適宜取代基取代的脂族雜環(huán)基”，其中脂雜環(huán)含至少一個已保護(hù)亞胺基。
“含低級亞胺烷基亞胺基可被適宜取代基取代的脂族雜環(huán)基”意指上文所述的“可被適宜取代基取代的脂族雜環(huán)基”，其中脂雜環(huán)含至少一個低級亞胺烷基亞胺基。
“被已保護(hù)羥基、已保護(hù)羥基(低級)烷基、已保護(hù)低級烷基氨基或已保護(hù)亞胺基取代的脂族雜環(huán)基”意指上文所述“可被適宜取代基取代的脂族雜環(huán)基”，其中脂雜環(huán)帶有已保護(hù)羥基、已保護(hù)羥基(低級)烷基、已保護(hù)低級烷基氨基或已保護(hù)亞胺基作為取代基。
“被羥基、羥基(低級)烷基、低級烷基氨基或亞胺基取代的脂族雜環(huán)基”意指上文所述的“可被適宜取代基取代的脂族雜環(huán)基”，其中脂雜環(huán)帶有羥基、羥基(低級)烷基、低級烷基氨基或亞胺基作為取代基。
適宜的“低級烷氧基”可包括直鏈或支鏈基團(tuán)，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基等，其中以C1～C4烷氧基為宜，而以甲氧基為最佳。
適宜的“酸殘基”可包括無機(jī)酸殘基如疊氮化物、囟素(如氯、溴、氟或碘)等，有機(jī)酸殘基如酰氧基(如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、乙酰氧基等)等，其中較好的例子為囟素，最好為碘。
適宜的“芳基”可包括C6～C10的芳基如苯基、甲苯基、二甲苯基、異丙苯基、三甲苯基、萘基等，其中以苯基為佳。
適宜的“保留基團(tuán)”可包括上述酸殘基，其中較好的例子可以是低級烷酰基，最好是乙酰氧基。
適宜的亞胺基保護(hù)基的例子可包括?；绨被柞；?、脂族酰基、芳族酰基、雜環(huán)?；陀婶人?、碳酸、磺酸和氨基甲酸衍生的芳基或雜環(huán)基取代的脂族酰基。
脂族?；砂柡突虿伙柡?、無環(huán)或環(huán)狀?；?，例如，烷?；绲图壨轷；?如甲酰基、乙?；?、丙?；⒍□；?、異丁酰基、戊?；?、異戊?；⑻匚祯；?、己?；?，烷基磺酰基如低級烷基磺?；?如甲磺酰基、乙磺?；⒈酋；?、異丙磺?；?、丁磺酰基、異丁基磺?；?、戊基磺?；?、己基磺?；?，氨基甲?；?，N-烷基氨基甲?；?如甲基氨基甲?；⒁一被柞；?，烷氧基碳?；绲图壨檠趸减；?如甲氧基碳?；?、乙氧基碳?；?、丙氧基碳?；?、丁氧基碳酰基、叔丁氧基碳?；?，鏈烯氧基碳?；绲图夋溝┭趸减；?如乙烯氧基碳酰基、烯丙氧基碳?；?，鏈烯?；绲图夋溝；?如丙烯?；?、甲基丙烯酰基、丁烯?；?，環(huán)烷基碳?；绛h(huán)(低級烷基碳酰基(如環(huán)丙基碳?；?、環(huán)戊基碳?；?、環(huán)己基碳?；?等。
芳族?；砂ǚ减；?如苯甲?；⒓妆锦；⒍妆锦；?，N-芳基氨基甲?；?如N-苯基氨基甲?；?、N-甲苯氨基甲?；?、N-萘基氨基甲酰基等)，芳磺?；?如苯磺酰基、甲苯磺?；?等。
雜環(huán)芳基可包括雜環(huán)碳?；?如康?；绶约柞；?、菸?；?、異菸?；?、噻唑基碳酰基、硫雜二唑基碳?；⑺倪蚧减；?等。
被芳基取代的脂族?；砂ǚ蓟轷；绫交?低級)烷?；?如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基己酰基等)，芳基烷氧基碳?；绫交?低級)烷氧基碳?；?如芐氧基碳酰基、苯乙氧基碳?；?，芳氧基烷?；绫窖趸?低級)烷酰基(如苯氧基乙?；?、苯氧基丙?；?等。
被雜環(huán)基取代的脂族?；砂s環(huán)烷?；珉s環(huán)(低級)烷酰基(如噻嗯乙?；?、咪唑乙?；?、呋喃基乙?；?、四唑基乙?；?、噻唑基乙?；⒘螂s二唑基乙?；⑧玎呕；⒘螂s二唑基丙?；?等。
這些?；€可被一個或多個適宜的取代基，諸如被低級烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基等)，囟素(如氯、溴、碘、氟)，低級烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等)，低級烷基硫(如甲基硫、乙基硫、丙基硫、異丙基硫、丁基硫、戊基硫、己基硫等)、硝基，低級烷基氨基(如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基等)，保護(hù)低級烷基氨基(如N-烯丙基氧碳?；?N-甲基氨基等)等取代基所取代，而以如下帶有這類取代基的酰基為佳一(或二或三)囟代烷?；?如氯代乙?；?、溴代乙酰基、二氯代乙酰基、三氟代乙酰基等)，一(或二或三)囟代烷氧基碳?；?如氯甲氧碳?；?、二氯甲氧碳酰基、2，2，2-三氯乙氧碳酰基等)，硝基一(或囟代-或低級烷氧基-)芳烷氧碳?；?如硝基芐氧基碳?；?、氯代芐氧基碳?；⒓籽趸S氧基碳?；?，一(或二或三)囟代(低級)烷基磺?；?如氟代甲基磺?；?、二氟代甲基磺酰基、三氟代甲基磺酰基、三氯甲基磺?；?等。
推薦的按此定義的亞胺基保護(hù)基的例子有(C2～C4)鏈烯氧碳?；?、苯基(或硝基苯基)(C1～C4)烷氧基碳?；?、C1～C4烷基氨基(C1～C4)烷酰基和N-(C2～C4)鏈烯基氧碳?；?N-(C1～C4)烷基氨基(C1～C4)烷?；?，而以烯丙基氧碳酰基、(甲基氨基)乙?；蚇-烯丙基氧碳?；?N-甲基氨基乙?；鶠樽罴?。
下面詳細(xì)說明本發(fā)明目的化合物(Ⅰ)的制備方法1.方法1可通過使化合物(Ⅱ)或其鹽環(huán)化制備化合物(Ⅰ)或其鹽。
適宜的化合物(Ⅱ)的鹽可與化合物(Ⅰ)的鹽類相同。
最好在不會對反應(yīng)起不良影響的溶劑中加熱化合物(Ⅱ)，來進(jìn)行反應(yīng)，這類溶劑有二惡烷、六甲基磷酰胺、苯、甲苯、二甲苯、二甲亞砜、N，N-二甲替甲酰胺、吡啶等或其混合物。
也可在對苯二酚存在下進(jìn)行此反應(yīng)。
反應(yīng)溫度并不苛刻，一般是在溫?zé)釛l件下進(jìn)行反應(yīng)。
2.方法2可通過使化合物(Ⅰ-a)或其鹽進(jìn)行脫除R1a上的羧基保護(hù)基的反應(yīng)，來制備化合物(Ⅰ-b)或其鹽。
適宜的化合物(Ⅰ-a)和(Ⅰ-b)的鹽可與化合物(Ⅰ)的相同。
一般按水解、還原等常規(guī)方法進(jìn)行此反應(yīng)。
(1)水解一般在堿或酸存在下進(jìn)行水解為宜。適宜的堿可包括堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)，堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鎂、氫氧化鈣等)，堿金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)，堿土金屬氫化物(氫化鈣等)，堿金屬烷氧化物(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)，堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂、碳酸鈣等)和堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)等。
適宜的酸可包括有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等)和無機(jī)酸(如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等)。添加陽離子捕捉劑(如苯酚、苯甲醚等)一般會加速使用三氟乙酸進(jìn)行的酸性水解反應(yīng)。
在羥基保護(hù)基是三(低級)烷基甲硅烷基的情形下，該水解反應(yīng)可以在囟化三(低級)烷基銨(例如，氟化三丁基銨等)存在下進(jìn)行。
這一反應(yīng)通常在對該反應(yīng)無不利影響的常用溶劑中進(jìn)行，如水、二氯甲烷，醇類(如，甲醇，乙醇等)，四氫呋喃，二惡烷，丙酮等，或是這樣的溶劑的混合物。液態(tài)堿或酸也可用作溶劑。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵性的，該反應(yīng)通常在從冷卻到加熱的條件下進(jìn)行。
(2)還原適合于這一除去反應(yīng)的還原方法包括，例如，使用混合金屬(如鋅，鋅汞合金等)或鉻化合物的鹽(如氯化亞鉻，乙酸亞鉻等)和有機(jī)酸或無機(jī)酸(如乙酸、丙酸、鹽酸、硫酸等)的還原反應(yīng);和在常規(guī)金屬催化劑例如鈀催化劑(如海綿狀鈀，鈀黑，二氧化鈀，鈀-碳，膠態(tài)鈀，鈀-硫酸鋇，鈀-碳酸鋇，氫氧化鈀-碳，等)，鎳催化劑(如還原鎳，氧化鎳，蘭尼鎳等)，鉑催化劑(如鉑片，海綿狀鉑，鉑黑，膠態(tài)鉑，氧化鉑，鉑絲等)的存在下的常規(guī)催化還原反應(yīng)，及其類似反應(yīng)。
在采用催化還原反應(yīng)的情形下，反應(yīng)最好在中性條件下進(jìn)行。
這一反應(yīng)通常在對該反應(yīng)無不利影響的溶劑中進(jìn)行，例如水，醇類(如甲醇，乙醇，丙醇等)，二惡烷，四氫呋喃，乙酸，緩沖溶液(如磷酸鹽緩沖液，乙酸鹽緩沖液等)及其類似物或它們的混合物。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵性的，反應(yīng)通常在從冷卻到溫?zé)岬臈l件下進(jìn)行。
在羧基保護(hù)基是烯丙基的情形下，可以采用鈀化合物經(jīng)氫解脫去保護(hù)作用。
用于這一反應(yīng)的適宜的鈀化合物可以是鈀-碳，氫氧化鈀-碳，氯化鈀，鈀-配位絡(luò)合物例如四(三苯基膦)鈀(O)，雙(二亞芐基丙酮)鈀(O)，二[1，2，-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀(O)，四(亞磷酸三苯酯)鈀(O)，四(亞磷酸三乙酯)鈀(O)及其類似物。
該反應(yīng)最好在就地產(chǎn)生的烯丙基的消除劑存在下進(jìn)行，例如，胺(如嗎啉，N-甲基苯胺等)，活化的亞甲基化合物(如雙甲酮，苯甲酸乙酸酐，2-甲基-3-氧戊酸等)，氰醇化合物(如α-四氫吡喃基氧芐基氰化物等)，低級鏈烷酸或其鹽(如甲酸，乙酸，甲酸銨，乙酸鈉等)，N-羥基琥珀酰亞胺及其類似物。
這一反應(yīng)可以在堿例如低級烷基胺(如丁基胺，三乙胺等)，吡啶等存在下進(jìn)行。
當(dāng)在此反應(yīng)中用鈀-配位絡(luò)合物時，此反應(yīng)最好在相應(yīng)的配位體(如三苯基膦，亞磷酸三苯酯，亞磷酸三乙酯等)存在下進(jìn)行。
這一反應(yīng)通常在對該反應(yīng)無不利影響的常用溶劑中進(jìn)行，例如水，甲醇，乙醇，丙醇，二惡烷，四氫呋喃，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，乙酸乙酯等，或其混合物。
除去反應(yīng)可按照除去羧基保護(hù)基的種類來選擇。
這一方法包括反應(yīng)期間同時除去R2上的羥基保護(hù)基，和/或R5上的亞氨基和/或羥基保護(hù)基。
3.方法3化合物(Ⅰ-d)或其鹽可通過使化合物(Ⅰ-c)或其鹽經(jīng)受R2a上的羥基保護(hù)基的除去反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅰ-c)和化合物(Ⅰ-d)的適宜的鹽可以是如化合物(Ⅰ)的鹽。
這一反應(yīng)通常通過常規(guī)方法例如水解，還原等進(jìn)行。
水解和還原方法，和反應(yīng)條件(如反應(yīng)溫度，溶劑等)基本上與在方法2中除去化合物(Ⅰ-a)的羧基保護(hù)基時所闡述的相同，因此，可作為參考。
在羥基保護(hù)基是三(低級)烷基甲硅烷基的情形下，該保護(hù)基的除去也可以在氟化四(低級)烷基銨(如氟化四丁基銨等)的存在下進(jìn)行。
該方法包括在反應(yīng)期間同時除去R1上的羥基保護(hù)基和/或R5上的亞氨基和/或羥基保護(hù)基。
4.方法4化合物(Ⅰ-f)或其鹽可以通過化合物(Ⅰ-e)或其鹽經(jīng)受除去R5a上的亞氨基保護(hù)基的反應(yīng)來制備。
適合的化合物(Ⅰ-e)的鹽可以是與堿(如在化合物(Ⅰ)中所給的那些堿)所成的鹽。
適合的化合物(Ⅰ-f)的鹽可以是與化合物(Ⅰ)相同的鹽。
這一反應(yīng)通常通過常規(guī)方法如水解，還原等進(jìn)行。
水解和還原方法，和反應(yīng)條件(如反應(yīng)溫度，溶劑等)基本上與方法2中除去化合物(Ⅰ-a)的羧基保護(hù)基的反應(yīng)相同，因此，可作為參考。
該方法包括在反應(yīng)期間同時除去R1和/或R2上的羧基和/或羥基保護(hù)基，和/或R5上的羥基保護(hù)基。
5.方法5化合物(Ⅰ-g)或其鹽可以通過化合物(Ⅰ-f)或其鹽與低級亞胺烷基化劑反應(yīng)來制備。
適合的化合物(Ⅰ-g)的鹽可以是與化合物(Ⅰ)相同的鹽。
適合的低級亞胺烷基化劑可以是上述的能把低級亞胺烷基導(dǎo)入化合物(Ⅰ-f)的常用亞胺烷基化劑，優(yōu)選的試劑可以是(低級)亞氨代烷酸低級烷基酯(如亞氨代甲酸甲酯，亞氨代甲酸乙酯，亞氨代乙酸甲酯，亞氨代乙酸乙酯，亞氨代丙酸乙酯，亞氨代丁酸乙酯，亞氨代異戊酸乙酯，亞氨代戊酸乙酯，亞氨代己酸乙酯等)，(低級)亞胺烷基囟(如亞胺甲基氯，亞胺甲基溴，亞胺乙基氯，亞胺乙基溴，亞胺丙基氯，亞胺丁基氯，亞胺異戊基氯，亞氨戊基氯，亞胺己基氯等)及其類似物或它們的酸加成鹽。
這一反應(yīng)通常在對該反應(yīng)無不利影響的常用溶劑中進(jìn)行，例如四氫呋喃，二惡烷，水，甲醇，乙醇，緩沖溶液(如磷酸鹽緩沖液等)等或其混合物。
這一反應(yīng)可以在有機(jī)或無機(jī)堿的存在下進(jìn)行，例如方法2中所給的那些堿。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的，該反應(yīng)通常在從冷卻到溫?zé)岬臈l件下進(jìn)行。
6.方法6化合物(Ⅰ)或其鹽可以經(jīng)化合物(Ⅲ)或其羥基的反應(yīng)活性衍生物或其鹽脫水而制得。
適合的化合物(Ⅲ)的鹽可以是與化合物(Ⅰ)相同的鹽。
適合的化合物(Ⅲ)的羥基的反應(yīng)活性衍生物可以包括常用的羥基反應(yīng)活性衍生物，例如囟化物(如氯化物，溴化物，碘化物等)，磺酸酯(如甲磺酸酯，苯磺酸酯，甲苯磺酸酯等)及其類似物，其中以磺酸酯更適合。
此脫水作用可以通過例如經(jīng)化合物(Ⅲ)或其羥基的反應(yīng)活性衍生物或其鹽與堿反應(yīng)來進(jìn)行。
在此反應(yīng)中所用的適合的堿可以是有機(jī)堿例如三烷基胺(如三甲胺，三乙胺等)，吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基嗎啉，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-酮，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，1，5-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-5-烯，或其類似物。
這一從νǔＴ詼愿梅從ξ薏煥跋斕某Ｓ萌薌林薪?，例瓤O?，二氯甲烷，醇类（染~狀跡掖嫉齲?，四氢叻x?，二堆為，丙酮等或其混恒曟|Ｒ禾嶧蚣鉅部捎米魅薌痢 反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的，反應(yīng)通常在從冷卻到加熱的條件下進(jìn)行。
7.方法7化合物(Ⅰ-i)或其鹽可以通過對化合物(Ⅰ-h)或其鹽進(jìn)行脫除R5d上的羥基保護(hù)基，氨基保護(hù)基或亞氨基保護(hù)基的反應(yīng)來制備。
適合的化合物(Ⅰ-h)和(Ⅰ-i)的鹽可以是與化合物(Ⅰ)相同的鹽。
這一反應(yīng)通常經(jīng)常規(guī)方法例如水解，還原等進(jìn)行。
水解和還原方法以及反應(yīng)條件(如反應(yīng)溫度，溶劑等)基本上與方法2中化合物(Ⅰ-a)除去羧基保護(hù)基時所闡述的相同，因此，可作為參考。
該方法包括在反應(yīng)期間同時除去脂肪族雜環(huán)基中的亞氨基保護(hù)基(如果有的話)。
制備新的原料化合物(Ⅲ)或其鹽的方法，進(jìn)一步詳述于下。
A.方法A化合物(Ⅶ)或其鹽可以經(jīng)化合物(Ⅴ)與化合物(Ⅵ)或其鹽反應(yīng)來制備。
適合的化合物(Ⅵ)和(Ⅶ)的鹽可以是與化合物(Ⅰ)的同樣的酸加成鹽。
化合物(Ⅵ)或其鹽可以由已知化合物經(jīng)常規(guī)方法或該說明書制備部分中所述的方法制備。
這一反應(yīng)可以在堿例如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀等)，堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鎂，氫氧化鈣等)，堿金屬氫化物(如氫化鈉，氫化鉀等)，堿土金屬氫化物(如氫化鈣等)，堿金屬烷氧化物(如甲醇鈉，己醇鈉，叔丁醇鉀等)，堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉，碳酸鉀等)，堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂，碳酸鈣等)，堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等)及其類似物的存在下進(jìn)行。
這一反應(yīng)最好是在烯醇化劑存在下進(jìn)行。適合的烯醇化劑可以包括三囟(低級)烷磺酸三(低級)烷基甲硅烷酯，最好是三囟(C1-C4)烷磺酸三(C1-C4)烷基甲硅烷酯(如三氟甲磺酸三甲基硅烷酯等)，錫化合物例如取代有囟素的(低級)烷磺酸亞錫，最好是多囟代(C1-C4)烷磺酸亞錫(如三氟甲磺酸亞錫等)及其類似物。
這一反應(yīng)通常在對該反應(yīng)不利影響的常用溶劑中進(jìn)行，例如水，二氯甲烷，醇類(如甲醇，乙醇等)，四氫呋喃，二惡烷，丙酮等或其混合物。液態(tài)堿也可用作溶劑。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的，反應(yīng)通常在從冷卻到溫?zé)岬臈l件下進(jìn)行。
B.方法B化合物(Ⅸ)或其鹽可以經(jīng)化合物(Ⅶ)或其鹽與化合物(Ⅷ)反應(yīng)來制備。
適合的化合物(Ⅸ)的鹽可以是與化合物(Ⅰ)相同的鹽。
適合的化合物(Ⅷ)的例子可以是二羥乙酸，其中的羧基可以用常規(guī)的羧基保護(hù)基保護(hù)以形成上述的酯化羧基。
適合的化合物(Ⅷ)的反應(yīng)活性等效物可以包括其單水合物。
這一反應(yīng)最好在就地共沸除去生成的水的條件下進(jìn)行。共沸除水可以按常規(guī)方法進(jìn)行(如共沸蒸餾等)。
這一反應(yīng)通常在對該反應(yīng)無不利影響的溶劑中進(jìn)行，例如水，二氯甲烷，醇類(如甲醇，乙醇等)，四氫呋喃，二惡烷，丙酮，苯，甲苯，二甲苯等或其混合物。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的，反應(yīng)通常在從溫?zé)岬郊訜岬臈l件下進(jìn)行。
C.方法C化合物(Ⅱ)或其鹽可以通過化合物(Ⅸ)或其羥基的反應(yīng)活性衍生物或其鹽與化合物(Ⅹ)反應(yīng)來制備。
適合的化合物(Ⅸ)的羥基的反應(yīng)活性衍生物可以包括例如囟化物(如氯化物，溴化物，碘化物等)，磺酸酯(如甲磺酸酯，苯磺酸酯，甲苯磺酸酯等)及其類似物，其中最好是囟化物。
優(yōu)選的化合物(Ⅹ)可以是三苯膦，亞磷酸三(C1-C4)烷基酯(如亞磷酸三乙酯等)及其類似物。
這一反應(yīng)可以在無機(jī)或有機(jī)堿存在下進(jìn)行，例如堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等)，堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉，碳酸鉀等)，堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂，碳酸鈣等)，三(低級)烷基胺(如三甲胺，三乙胺，N，N-二異丙基-N-乙基胺等)，吡啶化合物[如吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，如N，N-二甲氨基吡啶那樣的N，N-二(低級)烷氨基吡啶，等]，喹啉，咪唑，N-(低級)烷基嗎啉(如N-甲基嗎啉等)，N-(低級)烷基哌啶(如N-乙基哌啶等)，N，N-二(低級)烷基芐胺(如N，N-二甲基芐胺等)。及其類似物。
這一反應(yīng)通常在對該反應(yīng)無不利影響的常用溶劑中進(jìn)行，例如二惡烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，六甲基磷酰胺，二氯乙烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶等，或其混合物。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的，反應(yīng)通常在從冷卻到溫?zé)岬臈l件下進(jìn)行。
D.方法D化合物(Ⅸa)或其鹽可以通過化合物(Ⅶ)或其鹽與化合物(Ⅷa)或其鹽反應(yīng)來制備。
適合的化合物(Ⅸa)的鹽可以是與化合物(Ⅰ)相同的鹽。
適合的化合物(Ⅷa)的鹽可以是與化合物(Ⅰ-e)相同的鹽。
適合的化合物(Ⅷa)的例子可以是草酰囟，其中的羧基可以用上述的常用羧基保護(hù)基保護(hù)。
這一反應(yīng)可以在方法C中所述的堿的存在下進(jìn)行。
這一反應(yīng)通常在對該反應(yīng)無不利影響的常用溶劑中進(jìn)行，例如二惡烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，六甲基磷酰胺，二氯乙烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶等，或其混合物。
這一反應(yīng)的反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的，反應(yīng)通常在從冷卻到溫?zé)岬臈l件下進(jìn)行。
E.方法E化合物(Ⅱ)或其鹽可以通過化合物(Ⅸa)或其鹽與化合物(Ⅷa)反應(yīng)來制備。
這一反應(yīng)通常在對該反應(yīng)無不利影響的常用溶劑中進(jìn)行，例如二惡烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，六甲基磷酰胺，二氯乙烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，苯，甲苯，二甲苯等，或其混合物。
這一反應(yīng)的反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的，反應(yīng)通常在從溫?zé)岬郊訜岬臈l件下進(jìn)行。
F.方法F化合物(ⅩⅢ)或其鹽可以通過化合物(Ⅺ)或其鹽與化合物(Ⅻ)或其鹽反應(yīng)來制備。
適合的化合物(Ⅺ)和(ⅩⅢ)的鹽可以是與化合物(Ⅰ)相同的鹽。
適合的化合物(Ⅻ)的鹽可以是與酸例如化合物(Ⅰ)中所給的那些酸生成的鹽。
這一反應(yīng)最好是在堿的存在下進(jìn)行，例如堿金屬二(低級)烷基氨化物，最好是二(C1-C4)烷基氨化鋰(如二異丙基氨化鋰等)，堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀等)，堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鎂，氫氧化鈣等)，堿金屬氫化物(如氫化鈉，氫化鉀等)，堿土金屬氫化物(如氫化鈣等)，堿金屬烷氧化物(如甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等)，堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉，碳酸鉀等)，堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂，碳酸鈣等)，堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等)，及其類似物。
這一反應(yīng)通常在對該反應(yīng)無不利影響的常用溶劑中進(jìn)行，例如水，二氯甲烷，醇類(如甲醇，乙醇等)，己烷，四氫呋喃，二惡烷，丙酮，苯，甲苯，二甲苯等，或其混合物。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的，反應(yīng)通常在從冷卻到溫?zé)岬臈l件下進(jìn)行。
化合物(Ⅺ)可以按照常規(guī)方法例如美國專利No4，348，320的方法制備。
G.方法G化合物(Ⅲ)或其鹽可以通過環(huán)化化合物(ⅩⅢ)或其鹽來制備。
這一反應(yīng)最好是通過在對該反應(yīng)無不利影響的常用溶劑中加熱化合物(Ⅱ)來進(jìn)行，這樣的溶劑如是二惡烷，六甲基磷酰胺，苯，甲苯，二甲苯，二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶等，或其混合物。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的，反應(yīng)通常在從溫?zé)岬郊訜岬臈l件下進(jìn)行。
H.方法H
化合物(ⅩⅤ)可以通過化合物(ⅩⅣ)與化合物(ⅩⅢ)反應(yīng)來制備。
這一反應(yīng)通常在對該反應(yīng)無不利影響的常用溶劑中進(jìn)行，例如二惡烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，己烷，六甲基磷酰胺，二氯乙烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，苯，甲苯，二甲苯等，或其混合物。
這一反應(yīng)的反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的，反應(yīng)通常在從冷卻到溫?zé)岬臈l件下進(jìn)行。
I.方法I化合物(Ⅶ)或其鹽可以通過化合物(ⅩⅤ)與化合物(Ⅻ)或其鹽反應(yīng)來制備。
這一反應(yīng)最好是在對該反應(yīng)無不利影響的常用溶劑中，通過加熱化合物(ⅩⅤ)和(Ⅻ)來進(jìn)行，這樣的溶劑例如是二惡烷，六甲基磷酰胺，苯，甲苯，二甲苯，二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶等，或其混合物。
這一反應(yīng)也可以在對苯二酚存在下進(jìn)行。
這一反應(yīng)的反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的，反應(yīng)通常在從溫?zé)岬郊訜岬臈l件下進(jìn)行。
按照方法1至7制得的題目化合物，可以通過常規(guī)方法分離和提純，例如提取，沉淀，分級結(jié)晶，重結(jié)晶，色譜法等。
本發(fā)明的題目化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽是新的并具有高的抗菌活性，抑制廣泛不同的致病微生物包括革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物的生長，并且對脫氫肽酶是非常穩(wěn)定的，并具有高的泌尿排泄作用，因此，對于治療各種傳染病具有較高潛力。
在本發(fā)明中，R4為低級烷基的題目化合物(Ⅰ)具有更有效的抗菌活性和對脫氫肽酶有較高的穩(wěn)定性。
為了說明題目化合物(Ⅰ)的應(yīng)用，下面給出本發(fā)明化合物(Ⅰ)的代表性化合物的抗菌活性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
試管內(nèi)抗菌活性試驗(yàn)方法試管內(nèi)抗菌活性以下述的雙褶瓊脂平皿稀釋法測定。
在胰蛋白酶一大豆肉湯中的一個鉑環(huán)量的試驗(yàn)菌株的隔液培養(yǎng)物(每毫升106活細(xì)胞)劃線于含有不同濃度試驗(yàn)化合物的心浸漬瓊脂(HI-瓊脂)上，于37℃孵化20小時后，最小抑制濃度(MIC)以μg/ml表示。
試驗(yàn)化合物(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-7-氧代-3-[(E)-2-｛(2S)-吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)菌株MIC(μg/ml)S.aureus209PJC-1≤0.025在治療投藥時，本發(fā)明的題目化合物(Ⅰ)及其藥學(xué)上可接受的鹽以常規(guī)藥物制劑形式應(yīng)用，其中含有作為活性組分的該化合物和藥學(xué)上可接受的載體，例如適合于口服、胃腸外和體外投藥的有機(jī)或無機(jī)的固體或液體的賦形劑。藥物制劑可以是固體形式如片劑、粒劑、粉劑、膠囊劑、或液體形式如溶液、懸浮液、糖漿、乳劑、檸檬水劑等。
如果需要的話，上述制劑中可以含有輔助物質(zhì)，穩(wěn)定劑，潤濕劑和其它常用添加劑如乳糖，硬脂酸，硬脂酸鎂，白土，蔗糖，玉米淀粉，滑石，明膠，瓊脂，果膠，花生油，橄欖油，可可油，乙二醇，酒石酸，檸檬酸，富馬酸等。
化合物(Ⅰ)的用量可以根據(jù)患者的年齡、病情、疾病類型，所用化合物(1)的種類等改變。一般來說，每天投藥量是1mg和約4000mg或更多。當(dāng)用于治療致病微生物傳染的疾病時，本發(fā)明的題目化合物(Ⅰ)的平均單劑量約為1mg，10mg，50mg，100mg，250mg，500mg，1000mg，2000mg。
為了進(jìn)一步詳細(xì)闡明本發(fā)明的目的，下面給出了制劑和實(shí)施例。
制備1-1號在-78℃下往草酰基氯(5.45ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加二甲亞砜(9.67ml)的二氯甲烷(10ml)溶液。在-78℃下攪拌10分鐘后，往該混合液中滴加(2S)-1-烯丙氧基羰基-2-羥甲基吡咯烷(10.41g)的二氯甲烷(20ml)溶液。在-78℃下攪拌10分鐘后，往該混合液中滴加39.6ml三乙胺并將所得混合液溫?zé)岬?℃，用乙酸乙酯(400ml)和鹽水(200ml)稀釋。用4N鹽酸將pH值調(diào)到5左右，分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌并硫酸鎂干燥。將溶劑蒸發(fā)掉后得到8.72g油狀1-烯丙氧基羰基-2-甲?；量┩?，將該產(chǎn)物溶解于甲苯(100ml)中。往該溶液中加入17.4g3-三苯膦亞基丁-2-酮，將該混合物在室溫下放置5天。蒸掉溶劑并將殘留物加入到乙酸乙酯中。過濾除去沉淀物，濾液在真空下蒸發(fā)，殘留物用硅膠色譜(300ml)以正己烷和乙酸乙酯混合液(9∶1～6∶1V/V)洗脫分離得到9.00g(2S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷。
IR(CH2Cl2)1690，1670cm-1NMR(CDCl3，δ)1.83(3H，d，J＝1Hz)，1.50-2.43(4H，m)，2.27(3H，s)，3.34-3.75(2H，m)，4.40-4.80(3H，m)，5.00-5.43(2H，m)，5.59-6.20(1H，m)，6.45(1H，dq，J＝1，8Hz)制備1-2號以制備1-1號基本相同的方法制得8.66g(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷。
IR(CH2Cl2)1690，1665cm-1NMR(CDCl3，δ)0.10(6H，s)，0.90(9H，s)，1.83(3H，d，J＝1Hz)，2.30(3H，s)，1.44-2.40(2H，m)，3.55(2H，d，J＝3Hz)，4.20-5.00(4H，m)，5.00-5.43(2H，m)，5.60-6.13(1H，m)，6.47(1H，dq，J＝1，8Hz)制備2-1號在-20℃下往溶有(2S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(9.00g)和三乙胺(6.3ml)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入11.7ml三氟甲基磺酸三甲基硅烷基酯。在0℃下攪拌1小時后，往該混合液中加入含有(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮(10.9g)和二溴化鋅(11.9g)的乙酸乙酯(70ml)溶液，所得混合液在0℃下攪拌45分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(600ml)和水(600ml)的混合溶劑處理。用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值為4之后，分離出有機(jī)層并用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)干。殘留物用硅膠色譜(400ml)以正己烷和乙酸乙酯混合液(9∶1～5∶5V/V)洗脫分離得到9.96g(3S，4R)-4-[(E)-4-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷。
IR(CH2Cl2)3420，1760，1695，1670cm-1NMR(CDCl3，δ)0.10(6H，s)，0.90(9H，s)，1.23(3H，d，J＝6Hz)，1.50-2.44(4H，m)，1.87(3H，d，J＝1Hz)，2.61-3.30(3H，m)，3.40-3.74(2H，m)，3.80-4.40(2H，m)，4.47-4.86(3H，m)，5.05-5.46(2H，m)，5.63-6.30(1H，m)，6.08(1H，brs)，6.48(1H，dq，J＝1，8Hz)制備2-2號以與制備2-1號基本相同的方法制得(3S，4R)-4-[4-｛(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-叔丁基二甲基硅氧基吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(10.30g)IR(CH2Cl2)3420，1760，1690，1660cm-1NMR(CDCl3，δ)0.07(12H，s)，0.88(18H，s)，1.19(3H，d，J＝6Hz)，1.84(3H，s)，1.45-2.30(2H，m)，2.60-3.27(3H，m)，3.52(2H，d，J＝3Hz)，3.80-4.96(6H，m)，4.96-5.40(2H，m)，5.40-6.15(1H，m)，6.07(1H，br s)，6.30-6.54(1H，m)制備3-1號在含有(3S，4R)-4-[(E)-4-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(9.96g)的甲苯(150ml)溶液中加入單水合乙醛酸烯丙基酯(3.68g)。所得混合物加熱回流4小時通過共沸蒸餾除去水。蒸發(fā)掉溶劑得到殘留物為2-[(3S，4R)-4-[(E)-4-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]乙醛酸烯丙基酯，并將它溶解于二甲苯中。在真空下蒸發(fā)掉溶劑后，將殘留物溶解于二氯甲烷(150ml)中。在-20℃下往該溶液中相繼加入2.75ml2，6-二甲基吡啶和1.95ml二氯亞砜。在-20℃下攪拌15分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入5℃的乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)的混合液中。用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到6.5左右，然后分離出有機(jī)層并用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥再蒸發(fā)掉溶劑。將殘留物溶解在脫氣后的，N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中，然后加入2.75ml的2，6-二甲基吡啶和1.29g的三苯基膦。在環(huán)境溫度下放置6小時之后，將反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)的混合溶液中。分離出的有機(jī)層依次用水，冷的1N鹽酸、碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用硅膠色譜法(200ml)以正己烷和乙酸乙酯混合液(9∶1～4∶6V/V)洗脫得到9.78g產(chǎn)物2-[(3S，4R)-4-[(E)-4-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]-2-三苯基膦亞基乙酸烯丙基酯。
IR(CH2Cl2)1740，1690，1660cm-1NMR(CDCl3，δ)-0.20-0.10(6H，m)，0.50-0.90(9H，m)，0.90-1.32(3H，m)，1.50-2.35(7H，m)，2.35-3.15(3H，m)，3.15-3.65(2H，m)，3.92-4.72(7H，m)，4.90-5.48(4H，m)，5.58-6.15(2H，m)，6.30-6.73(1H，m)，7.20-7.95(15H，m)
制備3-2號用以制備3-1號基本相同的方法制備出2-[(3S，4R)-4-[4-｛(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-叔丁基二甲基硅氧基吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-｛[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基｝-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]-2-三苯基膦亞基乙酸烯丙基酯(11.39g)。
IR(CH2Cl2)1740，1695，1660cm-1NMR(CDCl3，δ)-0.16-0.12(12H，m)，0.56-0.95(18H，m)，0.95-1.40(3H，m)，1.40-2.32(5H，m)，2.32-3.22(3H，m)，3.22-3.88(2H，m)，3.88-4.00(8H，m)，4.98-5.58(4H，m)，5.58-6.33(2H，m)，6.33-6.80(1H，m)，7.30-7.95(15H，m)制備4號在-78℃下往二異丙胺(7.7ml)的四氫呋喃(60.0ml)溶液中滴加1.55M的正丁基鋰的正己烷溶液32.3ml。將混合物溫?zé)岬?℃，在0℃下攪拌30分鐘，再冷卻到-78℃得到約0.5M的二異丙胺基鋰溶液。在-78℃下往2-[(3S，4R)-3-｛(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基｝-4-｛(1R)-1-甲基-2-氧代丙基｝-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]-2-三苯基膦亞基乙酸烯丙基酯(2.50g)的四氫呋喃(40ml)溶液中滴加入上面制得的二異丙胺基鋰溶液(9.50ml)。-78℃下攪拌30分鐘后，往混合物中加入(2S)-1-烯丙氧基羰基-2-甲?；量┩?1.39g)的四氫呋喃(10.0ml)溶液，并將混合物經(jīng)過45分鐘溫?zé)岬?30℃。往該混合物中加入50ml氯化銨水溶液并用200ml乙酸乙酯稀釋。分離出有機(jī)層，并依次用水，碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑，將所得殘留物用硅膠色譜(150ml)以二氯甲烷和丙酮混合溶劑(9∶1～8∶2V/V)洗脫得到2-[(3S，4R)-4-[(1R)-4-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-4-羥基-1-甲基-2-氧代丁基]-3-｛(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基｝-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]-2-三苯基膦亞基乙酸烯丙基酯(2.36g)。
NMR(CDCl3，δ)-0.1-0.17(6H，m)，0.87(9H，s)，0.98-1.52(6H，m)，1.52-2.32(4H，m)，2.32-3.15(5H，m)，3.15-4.40(6H，m)，4.40-4.76(4H，m)，4.95-5.45(4H，m)，5.73-6.20(2H，m)，7.26-7.98(15H，m)制備5號在0℃下往(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)-吡咯烷(9.9g)的四氫呋喃(99ml)溶液中加入32.3ml1M的氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液。在室溫下攪拌1小時之后，將反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)的混合液中。分離出水層并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層與萃取液混合后用1N鹽酸(25ml)洗滌兩次，然后依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液，水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)掉溶劑。殘留物用硅膠色譜法(100ml)以正己烷和乙酸乙酯(1∶1～1∶2V/V)的混合液洗脫得到(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-羥基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(5.65g)。
IR(純樣)3400，1670cm-1NMR(CDCl3，δ)1.60-2.45(2H，m)，1.82(3H，s)，2.28(3H，s)，3.05(1H，br s)，3.40-3.80(2H，m)，4.40-4.65(3H，m)，4.85(1H，dd，J＝8Hz)，5.05-5.45(2H，m)，5.60-6.15(1H，m)，6.45(1H，d，J＝8Hz)
制備6-1號往(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-羥基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(3.0g)的碘甲烷(15ml)溶液中加入10g氧化銀，將混合液在環(huán)境溫度下放置2天。產(chǎn)生的沉淀過濾除去，將濾液在真空下蒸發(fā)干。殘留物用硅膠色譜法(60ml)以正己烷和乙酸乙酯(6∶4V/V)混合液洗脫得到(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-甲氧基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(3.23g)。
IR(純樣)1665，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.82(3H，d，J＝1Hz)，2.26(3H，s)，1.5-2.60(2H，m)，3.32(3H，s)，3.20-4.13(3H，m)，4.28-4.90(3H，m)，4.92-5.40(2H，m)，5.50-6.10(1H，m)，6.42(1H，dq，J＝1，8Hz)制備6-2號往(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-羥基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(1.35g)和異氰酸甲酯(0.31ml)的混合物中滴入吡啶。所得混合物在環(huán)境溫度下放置2天。將該混合物蒸發(fā)干得到的殘留物用硅膠色譜法(60ml)以正己烷和乙酸乙酯(1∶1V/V)混合液洗脫得到(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-(甲基氨基甲酰氧基)-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(1.60g)。
IR(純樣)3350，1700，1665cm-1NMR(CDCl3，δ)1.83(3H，d，J＝1Hz)，2.30(3H，s)，1.45-2.55(2H，m)，2.65-2.90(3H，m)，3.50-3.91(2H，m)，4.35-4.92(4H，m)，4.95-5.40(3H，m)，5.57-6.20(1H，m)，6.40(1H，dq，J＝1，8Hz)
制備6-3號在0℃下往光氣(2.5ml)的甲苯(15ml)溶液中依次加入1.45ml三乙胺和(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-羥基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(2.50g)的甲苯(10ml)溶液。在0℃下攪拌2小時后，將混合物在真空下蒸發(fā)干，殘留物用15ml甲苯溶解。將甲苯蒸發(fā)干后，殘留物用5ml四氫呋喃溶解。在0℃攪拌下將該溶液滴加入含有0.89g二甲基胺的水(50ml)和四氫呋喃(50ml)的混合溶液中，并在0℃下繼續(xù)攪拌10分鐘。用1N的鹽酸調(diào)節(jié)pH值為7之后，用200ml乙酸乙酯將該混合液稀釋。分離出有機(jī)層，并用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后蒸發(fā)掉溶劑。所得殘留物用硅膠色譜法(100ml)用正己烷和乙酸乙酯(6∶4V/V)混合溶劑洗脫得到(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-(二甲基氨基甲酰氧基)-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(2.65g)。
IR(純樣)1700，1665cm-1NMR(CDCl3，δ)1.86(3H，d，J＝1Hz)，2.30(3H，s)，1.65-2.65(2H，m)，2.90(6H，s)，3.50-3.95(2H，m)，4.40-4.95(3H，m)，4.98-5.42(3H，m)，5.60-6.12(1H，m)，6.42(1H，dq，J＝1.8Hz)制備7號在0℃下往含有(2S，4R)-2-羧基-4-羥基吡咯烷(300g)的四氫呋喃(1.5l)和水(1.5l)混合液懸浮體系中滴加氯甲酸烯丙基酯(292ml)的四氫呋喃(300ml)溶液的同時用4N的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值在9左右。在0℃pH＝9條件下攪拌1小時后，水層用氯化鈉飽和，并用1l的乙酸乙酯稀釋混合物。分離出水層并用1l乙酸乙酯洗滌。用12N的鹽酸調(diào)節(jié)pH值到2左右后，每次用1l乙酸乙酯將該懸浮液萃取兩次。將混合的萃取液用硫酸鎂干燥后，在真空下蒸發(fā)干得到(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-2-羧基-4-羥基吡咯烷(426.2g)。
NMR(CDCl3+DMSOd6，δ)2.05-2.60(2H，m)，3.63(2H，d，J＝3Hz)，4.30-4.73(4H，m)，5.01-6.25(4H，m)制備8號在10℃下往(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-2-羧基-4-羥基吡咯烷(426g)的甲醇(3l)溶液中加入36N的硫酸(45ml)，將混合物加熱回流2小時。冷卻到環(huán)境溫度后，往該混合物中加入三乙胺(430ml)并將混合物在真空下蒸發(fā)干。將殘留物溶解于乙酸乙酯(3l)中，用鹽水洗滌該溶液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)干得到(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-2-甲氧基羰基-4-羥基吡咯烷(385.6g)。
NMR(CDCl3，δ)1.60-2.60(3H，m)，3.60(2H，d，J＝3Hz)，3.75(3H，s)，4.37-4.83(4H，m)，5.10-5.50(2H，m)，5.60-6.27(1H，m)制備9號在0℃下往含有(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-2-甲氧基羰基-4-羥基吡咯烷(210.2g)和三乙胺(150.2ml)的四氫呋喃(2l)溶液中滴加入70.7ml的甲基磺酰氯。在0℃下攪拌1小時之后，將反應(yīng)混合物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后在真空下蒸發(fā)干，得到281.8g(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-2-甲氧基羰基-4-甲基磺酰氧基吡咯烷。
NMR(CDCl3，δ)1.95-3.00(2H，m)，3.02(3H，s)，3.64-3.95(5H，m)，4.37-4.77(3H，m)，5.10-5.50(3H，m)，5.55-6.27(1H，m)制備10號在5℃下往含有281g(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-2-甲氧基羰基-4-甲基磺酰氧基吡咯烷的乙醇(0.9l)和四氫呋喃(0.6l)的混合溶液中加入69.2g硼氫化鈉，所得混合物在20-27℃下攪拌3.5小時。冷卻到-60℃后，將該混合物加入到處于0℃下的由152.4ml12N的鹽酸、2.5l水和2.5l乙酸乙酯組成的混合液中。分離出有機(jī)層，并用2l乙酸乙酯萃取水層。將萃取液和有機(jī)層合并，用鹽水洗兩次(500ml×2)，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)干得到226.9g(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-2-羥甲基-4-甲基磺酰氧基吡咯烷。
NMR(CDCl3，δ)2.00-2.60(3H，m)，3.03(3H，s)，3.25-4.30(5H，m)，4.53-4.73(2H，m)，5.13-5.50(3H，m)，5.73-6.27(1H，m)制備11號往(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-2-羥甲基-4-甲基磺酰氧基吡咯烷(20.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液中加入氯化銨(5.74g)和疊氮鈉(6.98g)。所得混合物在75℃下加熱8小時。冷卻后，用1l乙酸乙酯和1l碳酸氫鈉水溶液稀釋混合物。分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后在真空下蒸發(fā)干，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-4-疊氮基-2-羥甲基吡咯烷。
IR(純樣)2120，1700cm-1制備12號往由制備11制得的(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-4-疊氮基-2-羥甲基吡咯烷的四氫呋喃(120ml)溶液中加入三苯基膦(22.5g)，所得混合物在環(huán)境溫度下放置4小時。往該混合物中加入28%的氫氧化銨(9.6ml)并讓該混合體系在環(huán)境溫度下放置12小時。蒸發(fā)掉溶劑，將所得殘留物溶于甲苯中，再在真空下蒸發(fā)干。將殘留物加入到水(200ml)和四氫呋喃(200ml)的混合液中。在0℃下邊攪拌邊往該混合物中滴加氯甲酸烯丙基酯(91ml)的同時用碳酸鉀的水溶液調(diào)節(jié)pH值在8.5左右。在0℃下再攪拌2小時后，用1l乙酸乙酯稀釋所得混合物。分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后在真空下蒸發(fā)干，殘留物用硅膠色譜法(350ml)以正己烷和乙酸乙酯的混合液(7∶3～1∶9V/V)作洗脫劑分出11.18g(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-4-(烯丙氧基碳酰氨基)-2-羥甲基吡咯烷。
IR(液體石蠟)3300，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.50-2.65(2H，m)，2.65-4.39(7H，m)，4.40-4.63(4H，m)，4.95-5.40(4H，m)，5.60-6.30(3H，m)
制備13號往(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-4-(烯丙氧基碳酰氨基)-2-羥甲基吡咯烷(8.73g)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入咪唑(6.76g)和氯化叔丁基二甲基硅烷(5.10g)。所得混合物在環(huán)境溫度下放置12小時。用200ml乙酸乙酯稀釋該混合物，再依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后蒸發(fā)干。所得殘留物用硅膠色譜法(100ml)以正己烷和乙酸乙酯的混合液(7∶3V/V)作洗脫劑分離出10.97g(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-4-(烯丙氧基碳酰氨基)-2-叔丁基二甲基硅氧烷基甲基吡咯烷。
IR(純樣)3330，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)0.11(6H，s)，0.90(9H，s)，1.50-2.65(2H，m)，3.13-4.38(6H，m)，4.40-4.70(4H，m)，5.00-5.43(4H，m)，5.55-6.60(3H，m)制備14號在0℃下往(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-4-(烯丙氧基碳酰氨基)-2-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡咯烷(0.97g)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入氫化鈉(0.099g)。在環(huán)境溫度下攪拌1小時后。將混合物冷卻到0℃。往混合物中加入碘甲烷(0.31ml)，所得混合物在0℃下再攪拌4小時。反應(yīng)混合物用水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)稀釋。分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后蒸發(fā)干得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-4-(N-烯丙氧基羰基-N-甲基氨基)-2-叔丁基二甲基硅氧烷基甲基吡咯烷(1.01g)。
IR(純樣)1700cm-1
NMR(CDCl3，δ)0.05(6H，s)，0.90(9H，s)，1.50-2.30(2H，m)，2.85(3H，s)，2.75-4.22(5H，m)，4.40-4.90(5H，m)，5.00-5.40(4H，m)，5.60-6.15(2H，m)制備15號在環(huán)境溫度下往(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-4-(N-烯丙氧基羰基-N-甲基氨基)-2-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡咯烷(3.73g)的乙酸乙酯(100ml)溶液中加入0.82ml12N的鹽酸。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘后，往混合物中加入碳酸氫鈉(1.90g)和冷水(100ml)。分離出有機(jī)層并用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后蒸發(fā)干，殘留物用硅膠色譜法(100ml)以正己烷和乙酸乙酯的混合液(7∶3～2∶8V/V)作洗脫劑分離得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-4-(N-烯丙氧基羰基-N-甲基氨基)-2-羥甲基吡咯烷(2.04g)。
IR(純樣品)3430，1680cm-1NMR(CDCl3，δ)1.48-2.35(2H，m)，2.86(3H，s)，2.80-4.30(6H，m)，4.40-5.00(5H，m)，5.00-5.43(4H，m)，5.67-6.16(2H，m)制備16號用和制備1-1號基本相同的方法從(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-4-(N-烯丙氧基羰基-N-甲基氨基)-2-羥甲基吡咯烷(2.04g)制備得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-4-(N-烯丙氧羰基-N-甲基氨基)-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(2.02g)。
IR(純樣)1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.82(3H，d，J＝1Hz)，2.30(3H，s)，1.50-2.70(2H，m)，2.87(3H，s)，3.10-4.05(2H，m)，4.40-4.96(6H，m)，5.00-5.38(4H，m)，5.50-6.15(2H，m)，6.44(1H，dq，J＝1，8Hz)制備17號在0～5℃下往(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-羥基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(3.5g)的二氯甲烷溶液中滴加入氟-丙烯二乙胺試劑(2.9ml)的二氯甲烷(14ml)溶液。攪拌12小時后，將反應(yīng)混合物傾入攪拌著的飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和冰塊的混合液中。用二氯甲烷萃取該混合物。有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓蒸發(fā)干。所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得到3.4g的(2S)-1-烯丙氧基羰基-4-氟-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷。
IR(純樣)1670cm-1NMR(CDCl3，δ)1.70-2.80(2H，m)，1.85(3H，s)，2.30(3H，s)，3.25-4.05(2H，m)，4.45-4.70(2H，d，J＝6.0Hz)，4.70-6.15(5H，m)，6.50-6.70(1H，m)19F NMR(CF3CO2H)-92.0ppm(m)
制備18號在0℃下往1-芐基-2-叔丁基二甲基硅氧基甲基-5-羥甲基吡咯烷(10g)的四氫呋喃(100ml)溶液中分批加入2.3g氫化鈉?；旌衔镌?℃下攪拌30分鐘。然后加入碘甲烷。在室溫下攪拌1小時之后，加入水和乙酸乙酯。分離出水層并用乙酸乙酯洗2次。將有機(jī)層合并后依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后在減壓下蒸發(fā)干得到1-芐基-2-叔丁基二甲基硅氧基甲基-5-甲氧基甲基吡咯烷(9.99g)。
IR(純樣)1495，1470cm-1NMR(CDCl3，δ)0.08(6H，s)，0.98(9H，s)，1.30-2.20(4H，m)，2.70-3.70(6H，m)，3.35(3H，s)，3.96(2H，s)，7.36(5H，s)制備19號用和制備24號基本相同的方法以99%的產(chǎn)率制得1-烯丙氧基羰基-2-叔丁基二甲基硅氧基甲基-5-甲氧基甲基吡咯烷。
IR(純樣)1705cm-1NMR(CDCl3，δ)0.05(6H，s)，0.90(9H，s)，1.70-2.20(4H，m)，3.10-4.20(6H，m)，3.32(3H，s)，4.57(2H，d，J＝5Hz)，5.06-5.47(2H，m)，5.70-6.20(1H，m)制備20號在0℃下往1-烯丙氧基羰基-2-叔丁基二甲基硅氧基甲基-5-甲氧基甲基吡咯烷(9.67g)的溶液中滴加入氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液(31ml)。混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?小時。將混合物傾入水和乙酸乙酯混合液中，分離出水層并用乙酸乙酯萃取醬?。将又x愫喜⒑笥 N鹽酸洗兩次，再依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓下蒸發(fā)掉溶劑得到1-烯丙氧基羰基-2-羥甲基-5-甲氧基甲基吡咯烷(5.60g)。
IR(純樣)3400，1680cm-1NMR(CDCl3，δ)1.50-2.30(4H，m)，3.32(3H，s)，3.20-4.40(7H，m)，4.60(2H，d，J＝6Hz)，5.10-5.45(2H，m)，5.70 6.20(1H，m)制備21號用和制備25號基本相同的方法以58.8%的產(chǎn)率制得1-烯丙氧基羰基-5-甲氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷。
IR(純樣)1700，1670cm-1NMR(CDCl3，δ)1.60-2.30(4H，m)，1.80(3H，s)，2.26(3H，s)，3.35(3H，s)，3.48(2H，d，J＝5Hz)，4.10(1H，m)，4.46-4.80(3H，m)，5.03-5.40(2H，m)，5.60-6.15(1H，m)，6.52(1H，d，J＝8Hz)制備22號往氫化鋁鋰(10.25g)的四氫呋喃(550ml)懸浮液中滴加1-芐基-2，5-雙(乙氧基羰基)吡咯烷(55g)的四氫呋喃(100ml)溶液。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，溫?zé)崾覝夭⒃谑覝叵聰嚢?小時。然后小心加入水直到過量的氫化鋁鋰分解完為止。過濾掉沉淀物后，將濾液在減壓下蒸發(fā)干得到粗產(chǎn)品1-芐基-2，5-雙(羥甲基)吡咯烷(38.52g)。
IR(純樣)3300cm-1NMR(CDCl3，δ)1.73-1.85(4H，m)，2.10(2H，br s)，3.00(2H，m)，3.30-3.45(4H，m)，3.78(2H，s)，7.28(5H，s)制備23號在室溫下往溶有1-芐基-2，5-雙(羥甲基)吡咯烷(30g)和咪唑(27.8g)的二甲基甲酰胺(300ml)溶液中分批加入20.4g氯化叔丁基二甲基硅烷。在室溫下攪拌1小時后，往混合物中加入水(0.9l)和乙酸乙酯(1.4l)。振蕩后分離出水層并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)層合并后用水洗3次，再用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓蒸發(fā)干。殘留物用硅膠柱色譜法分離(洗脫劑為正己烷與乙酸乙酯混合液，8∶2～7∶3V/V)，得到1-芐基-5-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-羥甲基吡咯烷(16.8g)。
IR(純樣)3400cm-1NMR(CDCl3，δ)0.10(6H，s)，0.98(9H，s)，1.80-2.00(4H，m)，2.83(1H，br s)，3.06(2H，m)，3.40(2H，s)，3.45(2H，s)，3.90(2H，s)，7.37(5H，s)
制備24號在氮?dú)夥障峦?-芐基-5-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-羥甲基吡咯烷(6.3g)的甲醇(63ml)溶液中加入附在碳上的氫氧化鈀(630mg)。將反應(yīng)器抽真空除去氮?dú)?，然后充入氫氣，在氫氣氛下攪拌該混合物直到吸收?9mmol的氫氣后為止。將附在碳上的氫氧化鈀過濾掉并在減壓下除去溶劑，得到-5-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-羥甲基吡咯烷(4.0g)。在室溫下往含有上述產(chǎn)物的四氫呋喃(60ml)和水(30ml)混合溶液中加入碳酸氫鈉(4.10g)，然后加入氯甲酸烯丙基酯(1.42ml)。攪拌2小時后，加入碳酸氫鈉(2.1g)和烯丙氧基碳酰氯(1.42ml)。攪拌1小時后，加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，并分離出水層用乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)層合并后依次用1N鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)除去溶劑。所得殘留物用硅膠柱色譜法分離(洗脫劑為己烷/乙酸乙酯混合液，9∶1～4∶1V/V)，得到1-烯丙氧基羰基-5-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-羥甲基吡咯烷(4.91g)。
IR(純樣)3400，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)0.08(6H，s)，0.90(9H，s)，1.60-2.30(4H，m)，3.30-4.50(7H，m)，4.58(2H，d，J＝6Hz)，5.10-5.50(2H，m)，5.70-6.20(1H，m)制備25號往溶有1-烯丙氧基羰基-5-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-羥甲基吡咯烷(4.9g)的二甲亞砜(49ml)和三乙胺(7.25ml)溶液中分批加入8.29g三氧化硫合吡啶，在加料的同時保持反應(yīng)溫度在25℃。攪拌1小時后，將混合物加入到冰水(245ml)中，攪拌適當(dāng)時間，用乙酸乙酯和己烷(1∶1V/V)的混合溶液萃取三次。將有機(jī)層合并，用水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑。在室溫下往殘留物中加入30ml甲苯和5.9g3-三苯基膦亞丁-2-酮。該混合物在70℃下攪拌6小時并在減壓下蒸發(fā)干。往殘留物中加入己烷并將混合物攪拌1小時。過濾除去沉淀，將濾液在減壓下蒸發(fā)干。所得殘留物用硅膠柱色譜法分離得到1-烯丙氧基羰基-5-叔丁基二甲基硅氧基甲基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(4.49g)。
IR(純樣)1700，1670cm-1NMR(CDCl3，δ)0.06(3H，s)，0.09(3H，s)，0.93(9H，s)，1.82(3H，s)，1.82-2.20(4H，m)，2.30(3H，s)，3.73(2H，d，J＝6Hz)，3.70-4.20(2H，m)，4.40-4.80(2H，m)，5.06-5.43(2H，m)，5.60-6.13(1H，m)，6.50(1H，d，J＝9Hz)制備26號在回流條件下用1小時往氫化鋁鋰(16.2g)的四氫呋喃(1l)懸浮液中加入1-芐基-4-甲氧羰基-2-氧代吡咯烷(50g)并將混合物回流2小時。在回流下往混合物中加入水(15.5ml)和四氫呋喃(50ml)的混合液。冷卻后，過濾掉不溶性物質(zhì)，濾液在減壓下濃縮后得到1-芐基-3-羥甲基吡咯烷(43.45g)。
IR(純樣)3350-3050cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.1-1.9(1H，m)，1.9-2.0(1H，m)，2.0-2.6(5H，m)，3.1-3.4(2H，m)，3.50(2H，s)，4.3-4.6(1H，m)，7.23(5H，s)MS191(M+)，114(M+-77)，100(M+-91)制備27號在冰冷卻下往1-芐基-4-羥甲基吡咯烷(43.45g)和氯化叔丁基二甲基硅烷(48.5g)的二甲基甲酰胺(150ml)溶液中加入咪唑(30.0g)。在同上溫度下將混合物攪拌2小時后，再室溫下攪拌15小時。將混合物傾入水(600ml)中，用乙酸乙酯萃取兩次(分別用200ml和100ml)，經(jīng)硫酸鎂干燥后減壓蒸發(fā)干得到一漿狀物。將該漿狀物用硅膠(500g)柱色譜法分離，用甲醇和二氯甲烷混合溶劑(5∶95V/V)洗脫得到1-芐基-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡咯烷(60.15g)。
NMR(CDCl3，δ)0.03(6H，s)，0.85(9H，s)，1.2-1.9(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.1-2.9(5H，m)，3.77(2H，d，J＝6Hz)，3.53(2H，s)，7.22(5H，s)制備28號將1-芐基-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡咯烷(60.10g)和氯甲酸烯丙基酯(25.27ml)的甲苯(600ml)溶液在60℃下加熱1小時。然后將混合物減壓濃縮得到一漿狀物。用硅膠(500g)柱色譜法以乙酸乙酯和己烷的混合液(1∶9～3∶7V/V)作洗脫劑對該漿狀物進(jìn)行分離得到1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡咯烷(30.00g)。
IR(純樣)1710-1700cm-1NMR(CDCl3，δ)0.03(6H，s)，1.90(9H，s)，1.5-2.5(2H，m)，3.0-3.7(7H，m)，4.5-4.7(2H，m)，5.0-5.4(2H，m)，5.7-6.2(1H，m)制備29號將溶有1-烯丙氧基羰基-3-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡咯烷(29.95g)的濃鹽酸(15ml)和甲醇(150ml)的混合溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時。加入28%的甲醇鈉的甲醇溶液(35ml)。過濾掉不溶物質(zhì)，在減壓下將濾液濃縮得到一漿狀物。用硅膠(400g)柱色譜法以乙酸乙酯作洗脫劑對該漿狀物分離，得到1-烯丙氧基羰基-3-羥甲基吡咯烷(19.01g)。
IR(純樣)3450-3200，1710-1650cm-1NMR(CDCl3，δ)1.5-2.9(4H，m)，3.0-3.8(6H，m)，4.4-4.7(2H，m)，5.0-5.4(2H，m)，5.7-6.2(1H，m)MS185(M+)制備30號在低于-65℃攪拌下往草酰氯(9.1ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加二甲亞砜(13.03ml)的二氯甲烷(25ml)溶液中滴加二甲亞砜(13.03ml)的二氯甲烷(25ml)溶液，在相同溫度下將混合物攪拌30分鐘。在同上溫度下往該混合物中加入1-烯丙氧基羰基-3-羥甲基吡咯烷(17.0g)的二氯甲烷溶液。在低于-65℃下將該混合物攪拌30分鐘，隨后在低于-65℃下滴加三乙胺(38.5ml)。然后移去冷卻浴，讓反應(yīng)混合物溫?zé)岬江h(huán)境溫度，用水洗兩次(250ml×2)，依次用1N鹽酸(150ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，用硫酸鎂干燥后在減壓下濃縮得到一漿狀物。用硅膠(200g)柱色譜法以甲醇和二氯甲烷混合液(1∶99V/V)為洗脫劑對該漿狀物進(jìn)行分離得到1-烯丙氧基羰基-3-甲?；量┩?13.50g)。
IR(純樣)1730-1675cm-1NMR(CDCl3，δ)1.7-2.5(2H，m)，2.9-4.9(7H，m)，4.5-4.7(2H，m)，5.1-5.4(2H，m)，5.7-6.2(1H，m)，9.65(1H，s)制備31號將溶有1-烯丙氧基羰基-3-甲?；量┩?13.45g)和3-三苯基膦亞基丁-2-酮(25.60g)的溶液回流20小時。在減壓下將該混合物濃縮得到一漿狀物。用硅膠(200g)柱色譜法以乙酸乙酯和己烷的混合液(4∶6V/V)為洗脫劑對該漿狀物分離得到1-烯丙氧基羰基-3-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(16.52g)。
IR(純樣)1710-1650cm-1NMR(CDCl3，δ)1.82(3H，s)，2.28(3H，s)，4.5-4.7(2H，m)，5.0-5.4(2H，m)，5.7-6.1(1H，m)MS237(M+)，222(M+-15)，196(M+-41)
制備32號用和制備34號基本相同的方法，由(2R)-1-烯丙氧基羰基-2-甲氧基羰基吡咯烷(3.60g)和3-三苯基膦亞基丁-2-酮(6.18g)反應(yīng)得到(2R)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(2.86g)。
IR(CH2Cl2)1690，1670cm-1NMR(CDCl3，δ)1.83(3H，d，J＝1Hz)，1.50-2.43(4H，m)，2.27(3H，s)，3.34-3.75(2H，m)，4.40-4.80(3H，m)，5.00-5.43(2H，m)，5.59-6.20(1H，m)，6.45(1H，dq，J＝1，8Hz)制備33號用20%氫氧化鈉水溶液將溶有2-羧基哌啶(50g)的四氫呋喃(200ml)和水(200ml)混合溶液的pH值調(diào)到9.5左右。在5℃下往該溶液中滴加入氯甲酸烯丙基酯(45ml)，同時用20%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)混合液的pH值在9.5左右。在0℃下攪拌30分鐘后，用乙酸乙酯洗滌該混合物。加入200ml乙酸乙酯后，用濃鹽酸(30ml)和1N鹽酸將混合物的pH值調(diào)到2.0左右。用乙酸乙酯(200ml)萃取混合物，用鹽水洗滌后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)掉溶劑得到油狀的1-烯丙氧基羰基-2-羧基哌啶(88.7g)，將產(chǎn)物溶解于甲醇(440ml)中。往該溶液中滴加入硫酸(6.9ml)并將混合物回流2小時。在20℃下往該混合物中滴加入三乙胺(29.5ml)。蒸發(fā)掉溶劑得到殘留物，并將它加入到乙酸乙酯(400ml)和水(100ml)的混合液中。分離出有機(jī)層，依次用水、1N鹽酸水溶液、鹽水、5%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)掉溶劑得到1-烯丙氧基羰基-2-甲氧基羰基哌啶(92.5g)。
IR(純樣)1740，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.05-2.40(6H，m)，3.00(1H，m)，3.72(3H，s)，4.50(1H，br d，J＝13Hz)，4.58(2H，d，J＝5Hz)，4.88(1H，br，s)，5.05-5.40(2H，m)，5.68-6.17(1H，m)制備34號在-70℃下往1-烯丙氧基羰基-2-甲氧基羰基哌啶(10g)的甲苯(60ml)溶液中滴加57ml氫化二異丁基鋁溶液(1M的甲苯溶液)。在-70℃下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入5℃的濃鹽酸(25ml)和水(100ml)的混合液中。在5℃下攪拌15分鐘后，分離出有機(jī)層，依次用1N鹽酸(20ml)、25%酒石酸鈉鉀溶液20ml和鹽水20ml洗滌，用硫酸鎂干燥后過濾。將濾液濃縮到40ml。往該溶液中加入3-三苯基膦亞基丁-2-酮(16.1g)，并將混合物在70℃下攪拌5小時。冷卻到環(huán)境溫度后，過濾除去沉淀物。將濾液蒸發(fā)干得一殘余物，并將它加入乙酸乙酯中。過濾除去生成的沉淀，在真空下將濾液蒸發(fā)干。用硅膠色譜法(300ml)以正己烷和乙酸乙酯混合液(10∶1～5∶1V/V)作洗脫劑將該殘留物分離，得到1-烯丙氧基羰基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)哌啶(10.9g)。
IR(CHCl3)1680cm-1NMR(CDCl3，δ)1.88(3H，br s)，2.34(3H，s)，2.80-3.20(1H，m)，4.00-4.25(1H，m)，4.50-4.65(2H，m)，5.05-5.38(3H，m)，5.70-6.11(1H，m)，6.74(1H，br.d，J＝9Hz)
制備35號在5℃下往二甲基甲酰胺(4.2ml)和四氫呋喃(10ml)的混合液中加入三氯氧化磷(4.2ml)。在5℃下攪拌30分鐘后，往該混合物中相繼加入四氫呋喃(60ml)和N-烯丙氧基羰基-N-甲基甘氨酸(8.7g)。該混合物在5℃下攪拌30分鐘(溶液A)。往(2S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(10.0g)的四氫呋喃(160ml)溶液中相繼加入三苯基膦(5.5g)、5，5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮(俗稱雙甲酮)(5.8g)、醋酸(4.8ml)和四(三苯基膦)絡(luò)鈀(O)(2.4g)。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘后，將混合物加入到乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)的混合物中。用1N的鹽酸調(diào)pH值到2左右后，分離出水層，用乙酸乙酯洗滌后加入四氫呋喃(200ml)。用20%的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值到8.5左右后，往該混合液中滴加溶液A。在5℃下攪拌1小時后用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)層用水洗滌后用硫酸干燥。除去溶劑得殘余物，將它用硅膠色譜法(300ml)以正己烷和乙酸乙酯混合液(5∶5～3∶7V/V作洗脫劑分離得到(2S)-1-(N-烯丙氧基羰基-N-甲基氨基乙酰基)-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(3.4g)。
NMR(CDCl3，δ)1.90(3H，br.s)，2.30(3H，s)，3.05(3H，s)，3.5-4.1(4H，m)，4.58(2H，br.d，J＝5Hz)，4.7-5.0(1H，m)，5.1-5.4(2H，m)，5.7-6.2(1H，m)，6.3-6.6(1H，m)
制備36號將加有濃鹽酸(2.7ml)的1-二苯甲基-3-羥甲基氮雜環(huán)丁烷(4.3g)的甲醇(80ml)溶液在60磅/平方英寸的壓力及10%附在碳上的鈀存在下進(jìn)行氫化。除去催化劑，將濾液蒸發(fā)干，殘留物溶于水中，并用乙醚(100ml)萃取。水溶液用10%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到6.8后，用乙酸乙酯萃取。往該水溶液中加入四氫呋喃(30ml)并冷卻到0-5℃。在往溶液中滴加氯甲酸烯丙基酯(1.35ml)的四氫呋喃(5ml)溶液的同時保持溶液pH為7.5-8.0。攪拌1小時后加入乙酸乙酯(30ml)，分離出有機(jī)層，干燥蒸發(fā)干。殘留物用硅膠色譜法以含3-5%甲醇的氯仿溶液洗脫得到1-烯丙氧基羰基-3-羥甲基氮雜環(huán)丁烷(0.97g)。
IR(純樣)1680cm-1NMR(CDCl3，δ)2.20-2.40(1H，m)，2.50-2.90(1H，m)，3.63-4.18(6H，m)，4.42-4.60(2H，m)，5.05-5.35(2H，m)，5.65-6.10(1H，m)制備37號在-60℃下往草酰氯(6.3g)的二氯甲烷(85ml)溶液中加入二甲亞砜(3.87g)并攪拌15分鐘。然后加入1-烯丙氧基羰基-3-羥甲基氮雜環(huán)丁烷(6.8g)的二氯甲烷(21ml)溶液，將混合物在-60℃下攪拌30分鐘。滴加入三乙胺(20g)。往混合物中加入水(50ml)，分離出有機(jī)層，用水洗滌后用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)以及用苯共沸蒸發(fā)后殘留一油狀物。將該殘留物用二氯甲烷(160ml)溶解后加入3-三苯基膦亞基丁-2-酮(11.8g)，在室溫下將該混合物攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)干后的殘留物與乙酸乙酯一起研碎，濾掉不溶物質(zhì)。濾液用硅膠柱以正己烷和乙酸乙酯混合液淋洗分離，將其中主要洗脫組份蒸發(fā)干后得到1-烯丙氧基羰基-3-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)氮雜環(huán)丁烷(7.06g)。
IR(純樣)1680cm-1NMR(CDCl3，δ)1.75(3H，d，J＝1Hz)，2.34(3H，s)，3.40-3.95(3H，m)，4.17-4.60(4H，m)，5.06-5.40(2H，m)，5.70-6.13(1H，m)，6.63-6.85(1H，d，J＝7Hz)制備38號在環(huán)境溫度下往(2S)-2-叔丁基二甲基硅氧基甲基-1-甲基-5-吡咯烷酮(16g)的四氫呋喃(160ml)溶液中加入勞威斯遜(Lawesson)試劑[2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜四環(huán)-2，4-二硫化物][2，4-bis(4-methoxypheny)-1，3-dithia-2，4-diphosphetane-2，4-disulfide](14.6g)在60℃氮?dú)夥障聰嚢?小時后除去溶劑。殘留物用硅膠色譜法以丙酮和二氯甲烷混合液(1∶9V/V)洗脫得到(2S)-2-叔丁基二甲基硅氧基甲基-1-甲基-5-硫代吡咯烷(17.0g)。
NMR(CDCl3，δ)0.09(6H，s)，0.91(9H，s)，1.6-2.3(2H，m)，2.8-3.2(2H，m)，3.26(3H，s)，3.5-4.1(3H，m)
制備39號往(2S)-2-叔丁基二甲基硅氧基甲基-1-甲基-5-硫代吡咯烷(9.0g)的四氫呋喃(180ml)溶液中加入碘甲烷(10ml)。在環(huán)境溫度及氮?dú)夥障聰嚢?2小時后蒸發(fā)掉溶劑，將得到的殘留物加入到乙醚中。所得到的固體物質(zhì)用乙醚洗滌，并溶解于含10%氨的甲醇(100ml)中。在0℃下攪拌1小時后，將溶劑蒸發(fā)干。將得到的殘余物溶解于四氫呋喃(100ml)中，并加入三乙胺(7.8ml)和氯甲酸烯丙基酯(3.0ml)。在0℃下攪拌1小時后，蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用硅膠色譜法以正己烷和乙酸乙酯的混合液(1∶1V/V)洗脫分離得到(2S)-5-烯丙氧基羰基亞氨基-2-叔丁基二甲基硅氧基甲基-1-甲基吡咯烷(5.1g)。
IR(CH2Cl2)1675cm-1NMR(CDCl3，δ)0.09(6H，s)，0.86(9H，s)，1.8-2.3(2H，m)，2.8-3.2(2H，m)，2.99(3H，s)，3.6-3.9(3H，m)，4.50(2H，d，J＝6Hz)，5.0-5.4(2H，m)，5.7-6.2(1H，m)制備40號在0℃下往(2S)-5-烯丙氧基羰基亞氨基-2-叔丁基二甲基硅氧基甲基-1-甲基吡咯烷(1.0g)的甲醇(30ml)溶液中加入濃鹽酸(1ml)。在環(huán)境溫度下攪拌12小時后，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，將溶劑蒸發(fā)干。將殘留物溶解于乙酸乙酯中，并依次用水和鹽水洗滌。溶液干燥后在真空下蒸發(fā)干得到(2S)-5-烯丙氧基羰基亞氨基-2-羥甲基-1-甲基吡咯烷(0.65g)。
IR(純樣)3300-3400，1660-1680cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.01(3H，s)，2.8-3.2(2H，m)，3.3-3.8(4H，m)，4.4-4.6(2H，m)，5.0-5.5(2H，m)，5.7-6.2(1H，m)制備41號在-78℃下往草酰氯(0.52ml)的二氯甲烷(15ml)溶液中滴加入二甲基亞砜(0.60ml)。在-78℃下攪拌10分鐘后，往混合物中滴加入(2S)-5-烯丙氧基羰基亞氨基-2-羥甲基-1-甲基吡咯烷(0.63g)的二氯甲烷(10ml)溶液。在-78℃下攪拌10分鐘后，往混合液中滴加入三乙胺(2.1ml)，然后將所得混合液溫?zé)岬?℃。用水和鹽水洗滌上述混合液，用硫酸鎂干燥后蒸發(fā)干。殘留物用硅膠柱色譜法以丙酮和二氯甲烷的混合液(1∶4V/V)洗脫得到(2S)-5-烯丙氧基羰基亞氨基-2-甲酰基-1-甲基吡咯烷(0.46g)。
IR(CH2Cl2)1650-1680cm-1NMR(CDCl3，δ)3.11(3H，s)，4.0-4.3(1H，m)，4.4-4.7(2H，m)，5.0-5.4(2H，m)，5.7-6.2(1H，m)制備42號往(2S)-5-烯丙氧基羰基亞氨基-2-甲?；?1-甲基吡咯烷(0.46g)的甲苯溶液(20ml)中加入3-三苯基膦亞基丁-2-酮，并將混合物在80℃下攪拌2小時。蒸發(fā)除掉溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法以正己烷和乙酸乙酯的混合液(1∶2V/V)洗脫分離得到(2S)-5-烯丙氧基羰基亞氨基-1-甲基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(0.54g)。
IR(CH2Cl2)1670cm-1NMR(CDCl3，δ)1.90(3H，d，J＝1Hz)，2.32(3H，s)，2.97(3H，s)，2.9-3.3(2H，m)，4.3-4.7(3H，m)，5.0-5.4(2H，m)，5.7-6.2(1H，m)，6.31(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)制備43號將(3S)-4-芐基-3-羥甲基嗎啉(2.23g)和10%附在碳上的鈀(濕的，1.11g)以及乙醇的混合物在氫氣氛下攪拌2小時。將催化劑濾除，濾液蒸發(fā)干。將油狀殘留物加入到乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)混合液中。在pH為9～10下將該混合液用氯甲酸烯丙基酯(1.23ml)處理并攪拌30分鐘。分離出有機(jī)層，用鹽水洗兩次(50ml×2)并用硫酸鎂干燥。真空下除去溶劑，將殘留物用硅膠色譜法(40ml)以乙酸乙酯的正己烷溶液(5～50%)洗脫分離得到(3S)-4-烯丙氧基羰基-3-羥甲基嗎啉(1.22g)。
NMR(CDCl3，δ)2.75(1H，br.s)，2.9-4.4(9H，m)，4.4-4.7(2H，m)，4.9-5.4(2H，m)，5.6-6.2(1H，m)制備44號在10℃下往攪拌著的(3R)-4-烯丙氧基羰基-3-羥甲基嗎啉(1.22g)和三乙胺(2.96ml)及二甲基亞砜(12.2ml)的混合溶液中加入三氧化硫吡啶絡(luò)合物(3.37g)。在室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯和己烷萃取。分離出有機(jī)層，依次用鹽酸水溶液(1N)、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用硅膠色譜法(40ml)以乙酸乙酯的正己烷溶液(5～10%)洗脫分離得到(3R)-4-烯丙氧基羰基-3-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)嗎啉(971mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.86(3H，d，J＝1Hz)，2.35(3H，s)，3.1-4.1(6H，m)，4.4-4.7(2H，m)，4.7-5.0(1H，m)，5.0-5.3(2H，m)，5.6-6.2(1H，m)，6.88(1H，dq，J＝9Hz，1Hz)制備45-1號在-20℃下往(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(2.90g)和N-乙基哌啶(1.35ml)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三氟甲基磺酸三甲基硅酯(1.95ml)，所得混合液在0℃下攪拌1小時(溶液A)。在-20℃下往(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-甲氧基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(2.70g)和N-乙基哌啶(1.48ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三氟甲基磺酸三甲基硅酯(2.93ml)，所得混合液在0℃下攪拌1小時。在0℃下往該溶液中滴加入前面制備的溶液A，在0℃下將所得混合液再攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物加入到乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)的混合液中，并在室溫下再攪拌2小時。用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)混合液pH值為6.5左右后，分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并在真空下蒸發(fā)干，殘留物用硅膠柱色譜法(120ml)以正己烷和乙酸乙酯混合液(1∶1V/V)洗脫分離得到(3S，4R)-4-[4-｛(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-甲氧基吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(3.24g)。
IR(CH2Cl2)3420，1760，1700，1670cm-1NMR(CDCl3，δ)0.10(6H，s)，0.88(9H，s)，1.21(3H，d，J＝6Hz)，1.85(3H，d，J＝1Hz)，1.48-2.52(2H，m)，2.60-3.15 H，m)，3.33(3H，s)，3.15-4.35(5H，m)，4.40-4.95(3H，m)，4.95-5.50(2H，m)，5.50-6.25(1H，m)，6.02(1H，br.s)，6.41(1H，dq，J＝1，8Hz)制備45-2號在-20℃下往(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(1.48g)和N-乙基哌啶(0.69ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟甲基磺酸三甲基硅酯(1.0ml)，所得混合物在0℃下攪拌1小時(溶液A)。在-20℃下往(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-(甲基氨基甲酰氧基)-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(1.60g)和N-乙基哌啶(1.50ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟甲基磺酸三甲基硅酯(2.5ml)，所得混合物在0℃下攪拌1小時。在0℃下往該混合液中滴加上面制備的溶液A，并將所得混合物在0℃下再攪拌1小時。將上述混合液加入到乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)的混合溶液中，并在室溫下攪拌2小時。用碳酸氫鈉水溶液將pH值調(diào)到6.5左右后，分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后在真空下蒸發(fā)干。殘留物用硅膠柱色譜法(75ml)以正己烷和乙酸乙酯的混合液(7∶3-0∶10V/V)洗脫分離得到(3S，4R)-4-[4-｛(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-(甲基氨基甲酰氧基)吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(2.00g)。
IR(CH2Cl2)3450，3410，1760，1720，1700，1670cm-1NMR(CDCl3，δ)0.10(6H，s)，0.91(9H，s)，1.23(3H，d，J＝6Hz)，1.87(3H，s)，1.60-2.58(2H，m)，2.68-3.31(6H，m)，3.45-4.33(4H，m)，4.42-4.95(4H，m)，5.00-5.43(3H，m)，6.09(1H，br.s)，5.60-6.20(1H，m)，6.30-6.52(1H，m)制備45-3號用和制備45-1號基本相同的方法以81.9%的產(chǎn)率制得(3S，4R)-4-[4-｛(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-(二甲基氨基甲酰氧基)吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷。
IR(純樣)3300，1760，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)0.07(6H，s)，0.87(9H，s)，1.21(3H，d，J＝6Hz)，1.85(3H，s)，1.45-2.56(2H，m)，2.90(6H，s)，2.56-3.40(3H，m)，3.50-4.33(4H，m)，4.40-4.97(3H，m)，5.00-5.40(3H，m)，6.02(1H，br.s)，5.50-6.15(1H，m)，6.40(1H，d，J＝8Hz)
制備45-4號用與制備45-1號基本相同的方法以64.0%的產(chǎn)率制得(3S，4R)-4-[4-｛(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-(N-烯丙氧基羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷。
IR(CH2Cl2)3410，1760，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)0.10(6H，s)，0.89(9H，s)，1.22(3H，d，J＝6Hz)，1.83(3H，d，J＝1Hz)，1.60-2.56(2H，m)，2.88(3H，s)，2.56-3.15(3H，m)，3.15-4.31(4H，m)，4.35-4.85(6H，m)，4.95-5.40(4H，m)，5.50-6.20(2H，m)，6.10(1H，br.s)，6.25-6.55(1H，m)制備45-5號用與制備45-1號基本相同的方法以67.4%的產(chǎn)率制得(3S，4R)-4-[4-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基-4-氟代吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷。
IR(CHCl3)3430，1755，1700，1670cm-1NMR(CDCl3，δ)0.08(6H，s)，0.88(9H，s)，1.20(3H，d，J＝7Hz)，1.50-2.40(2H，m)，1.85(3H，s)，2.50-6.15(12H，m)，4.57(2H，d，J＝6Hz)，6.02(1H，br.s)，6.58(1H，d，J＝9Hz)19F NMR(CDCl3，CF3CO2H)-91.56(m)
制備45-6號用與制備45-1號基本相同的方法以54.8%的產(chǎn)率制得(3S，4R)-4-[4-｛(2R)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷。
NMR(CDCl3，δ)0.09(6H，s)，0.87(9H，s)，1.21(3H，d，J＝6Hz)，1.84(3H，d，J＝1Hz)，1.50-2.43(4H，m)， .62-3.23(3H，m)，3.35-4.30(4H，m)，4.40-4.85(3H，m)，5.05-5.44(2H，m)，5.57-6.90(2H，m)，6.40(1H，dq，J＝1，8Hz)制備45-7號在-15℃下往1-烯丙氧基羰基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)哌啶(9.9g)、(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(17.0g)和三乙胺(16.5ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三氟甲基磺酸三甲基硅酯(28.6ml)。在0℃下攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物加入到乙酸乙酯和水(各200ml)的混合液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。加入氯化鈉(40g)后分離出有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后蒸發(fā)干。將殘留物用硅膠柱色譜法(300ml)以正己烷和乙酸乙酯的混合液(5∶1-7∶3V/V)洗脫得到(3S，4R)-4-[4-(1-烯丙氧基羰基哌啶-2-基)-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(13.48g)。
IR(CHCl3)3430，1760，1700，1680cm-1NMR(CDCl3，δ)0.12(6H，s)，0.91(9H，s)，1.25(3H，d，J＝6Hz)，1.90(3H，br.s)，2.8-3.1(3H，m)，3.9-4.3(4H，m)，4.58(2H，br.d，J＝6Hz)，5.1-5.4(3H，m)，5.7-6.1(1H，m)，6.10(1H，br.s)，6.75(1H，br.d，J＝9Hz)制備45-8號用與制備45-1號基本相同的方法以73.4%的產(chǎn)率制得(3S，4R)-4-[4-｛(2S)-1-(N-烯丙氧基羰基-N-甲基氨基乙?；?吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷。
IR(CHCl3)3430，1760，1700，1665cm-1NMR(CDCl3，δ)0.08(6H，s)，0.89(9H，s)，1.13(3H，d，J＝6Hz)，1.80(3H，br.s)，2.87(3H，br.s)，2.6-3.1(3H，m)，3.4-4.2(6H，m)，4.4-4.9(3H，m)，5.0-5.4(2H，m)，5.6-6.1(1H，m)，6.4-6.8(1H，m)制備45-9號用與制備45-1號基本相同的方法以37.2%的產(chǎn)率制得(3S，4R)-4-[4-(1-烯丙氧基羰基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷。
IR(液體石蠟)1760，1706，1675cm
NMR(CDCl3，δ)0.07(6H，s)，0.87(9H，s)，1.22(3H，d，J＝6Hz)，1.73(3H，s)，2.64-3.15(3H，m)，3.40-4.62(9H，m)，5.05-5.40(2H，m)，5.60-6.18(2H，m)，6.60-6.88(1H，d，J＝7Hz)制備45-10號用與制備45-1號基本相同的方法以68.4%的產(chǎn)率制得(3S，4R)-4-[4-(1-烯丙氧基羰基-5-甲氧基甲基吡咯烷-2-基)-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷。
IR(CHCl3)3420，1750，1685，1660cm-1NMR(CDCl3，δ)0.07(6H，s)，0.88(9H，s)，1.22(3H，d，J＝6Hz)，1.50-2.40(4H，m)，1.83(3H，s)，2.65-3.20(3H，m)，3.36(3H，s)，3.50(2H，d，J＝4Hz)，3.70-4.50(3H，m)，4.50-5.45(3H，m)，5.60-6.30(2H，m)，6.53(1H，d，J＝8Hz)制備45-11號用與制備45-1號基本相同的方法以66.9%的產(chǎn)率制得(3S，4R)-4-[4-(1-烯丙氧基羰基-5-叔丁基二甲基硅氧基甲基吡咯烷-2-基)-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷。
IR(CHCl3)3430，1760，1700，1675cm-1NMR(CDCl3，δ)0.08(12H，s)，0.90(18H，s)，1.22(3H，d，J＝6Hz)，1.83(3H，s)，1.50-2.40(4H，m)，2.70-3.30(3H，m)，3.60-4.30(6H，m)，4.46-4.80(2H，m)，5.06-5.40(2H，m)，5.50-6.35(1H，m)，6.10(1H，br.s)，6.45(1H，d，J＝8Hz)制備45-12號用與制備45-1號基本相同的方法以71.5%的產(chǎn)率制得(3S，4R)-4-[4-(1-烯丙氧基羰基吡咯烷-3-基)-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷。
IR(CH2Cl2)1760-1750，1695-1685cm-1NMR(CDCl3，δ)0.08(6H，s)，0.87(9H，s)，1.20(3H，d，J＝6Hz)，1.83(3H，s)，4.5-4.7(2H，m)，5.1-5.4(2H，m)，5.7-6.1(1H，m)，6.12(1H，br s)，6.43(1H，br.d，J＝8Hz)制備45-13號以與制備45-1號基本相同的方法以62.0%的產(chǎn)率制得(3S，4R)-4-[4-｛(2S)-5-烯丙氧基羰基亞氨基-1-甲基吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷。
IR(CH2Cl2)3400，1760，1735，1685cm-1NMR(CDCl3，δ)0.09(6H，s)，0.89(9H，s)，1.21(3H，d，J＝7Hz)，1.88(3H，d，J＝1Hz)，2.02(3H，s)，2.89(3H，s)，3.8-4.3(2H，m)，4.5-4.7(2H，m)，5.0-5.4(2H，m)，5.7-6.4(3H，m)制備45-14號用與制備45-1號基本相同的方法以91.2%的產(chǎn)率制得(3S，4R)-4-[4-｛(3R)-4-烯丙氧基羰基嗎啉-3-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷。
IR(CHCl3)3430，1755，1690，1675cm-1NMR(CDCl3，δ)0.07(6H，s)，0.90(9H，s)，1.23(3H，d，J＝6Hz)，1.90(3H，d，J＝1Hz)，2.6-4.4(11H，m)，4.4-4.7(2H，m)，4.7-5.0(1H，m)，5.0-5.4(2H，m)，5.6-6.2(2H，m)，6.90(1H，dq，J＝9Hz，1Hz)制備46-1號用與制備15號基本相同的方法定量地制得(3S，4R)-4-[4-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基-4-氟代吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷。
IR(CHCl3)3450，3420，1760，1700，1665cm-1NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，d，J＝7Hz)，1.85(3H，s)，1.95-2.35(2H，m)，2.50-6.15(13H，m)，4.58(2H，d，J＝5Hz)，6.58(1H，br s)，6.63(1H，d，J＝9Hz)19F NMR(CDCl3，CF3CO2H)-91.56(m)制備46-2號用與制備15號基本相同的方法定量地制得(3S，4R)-4-[4-｛(2R)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷。
NMR(CDCl3，δ)1.32(3H，d，J＝6Hz)，1.85(3H，s)，1.5-2.4(4H，m)，2.7-2.9(1H，m)，2.9-3.2(2H，m)，3.4-3.7(2H，m)，3.7-4.0(1H，m)，4.0-4.3(1H，m)，4.4-4.8(3H，m)，5.1-5.4(2H，m)，5.6-6.2(1H，m)，6.50(1H，br.d，J＝8Hz)制備46-3號用與制備15號基本相同的方法以99.3%產(chǎn)率得到(3S，4R)-4-[4-(1-烯丙氧基羰基-5-甲氧基甲基吡咯烷-2-基)-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷。
IR(CHCl3)3450，3425，1760，1690，1670cm-1NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，d，J＝7Hz)，1.83(3H，s)，1.50-2.40(4H，m)，2.70-3.30(3H，m)，3.36(3H，s)，3.50(2H，d，J＝4Hz)，3.70-4.40(3H，m)，4.40-4.80(3H，m)，5.05-5.40(2H，m)，5.65-6.15(1H，m)，6.85(1H，br.s)，6.57(1H，d，J＝7Hz)
制備46-4號在5-10℃下往(3S，4R)-4-[(E)-4-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基)-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(33.90g)乙腈(68ml)溶液中加入三氟化硼合乙醚(19.74ml)。在0℃下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)產(chǎn)物加入到乙酸乙酯(170ml)、水(140ml)和碳酸氫鈉(13.48g)的混合液中。攪拌30分鐘后分離出有機(jī)層。水層用乙酸乙酯萃取(70ml)。將混合的有機(jī)物部分用鹽水(70ml)洗滌，并用硫酸鎂干燥。在真空下除去溶劑得到(3S，4R)-4-[(E)-4-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基)-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷。
IR(CHCl3)3420，1755，1680，1660cm-1NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，d，J＝6Hz)，1.5-2.3(4H，m)，1.83(3H，d，J＝1Hz)，2.82(1H，dd，J＝3，7.5Hz)，2.9-3.2(2H，m)，3.2-3.7(3H，m)，3.7-4.3(2H，m)，4.4-4.8(3H，m)，5.0-5.4(2H，m)，5.5-6.1(1H，m)，6.50(1H，dq，J＝1，8Hz)，6.53(1H，br.s)制備46-5號用與制備46-4號基本相同的方法定量制得(3S，4R)-4-[4-｛(3R)-4-烯丙氧基羰基嗎啉-3-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷。
IR(CHCl3)3500，3420，1760，1690，1670cm-1NMR(CDCl3，δ)1.33(3H，d，J＝6Hz)，1.90(3H，d，J＝1Hz)，2.6-4.4(11H，m)，4.4-4.7(2H，m)，4.7-5.0(1H，m)，5.1-5.4(2H，m)，5.6-6.2(1H，m)，6.35(1H，br s)，6.93(1H，dq，J＝9Hz，1Hz)制備47-1號用與制備3-1號基本相同的方法以44.0%的產(chǎn)率制得2-[(3S，4R)-4-[4-｛(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-甲氧基吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-｛(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基｝-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]-2-三苯基膦亞基乙酸烯丙基酯。
IR(CH2Cl2)1740，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)0.80(9H，s)，3.30(3H，s)，7.10-8.00(15H，m)制備47-2號用與制備3-1號基本相同的方法以56.5%的產(chǎn)率制得2-[(3S，4R)-4-[4-｛(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-(二甲基氨基甲酰氧基)吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]-2-三苯基膦亞乙酸烯丙基酯。
IR(CH2Cl2)1740，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)2.89(6H，s)，7.20-7.95(15H，m)
制備48-1號在-20℃下往(3S，4R)-4-[-4-｛(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-(二甲基氨基甲酰氧基)吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(0.33g)和三乙胺(0.17ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入氯化草酸烯丙基酯(0.13g)，在-20℃下將該混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物加入到水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)的混合液中。分離出有機(jī)層，依次用水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。將羰基蒸發(fā)干得到2-[(3S，4R)-4-[-4-｛(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-(二甲基氨基甲酰氧基)吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-｛(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基｝-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]乙醛酸烯丙基酯(0.26g)。
IR(CH2Cl2)1800，1750，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)0.02(3H，s)，0.08(3H，s)，0.84(9H，s)，1.22(3H，d，J＝6Hz)，1.84(3H，d，J＝1Hz)，1.70-2.60(2H，m)，2.89(6H，s)，2.73-3.24(2H，m)，3.50-3.82(3H，m)，4.18-4.40(1H，m)，4.45-4.95(6H，m)，5.00-5.50(5H，m)，5.60-6.17(2H，m)，6.35-6.58(1H，m)
制備48-2號用與制備48-1號基本相同的方法以97.7%的產(chǎn)率制得2-[(3S，4R)-4-[-4-(1-烯丙氧基羰基吡咯烷-3-基)-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-｛(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基｝-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]乙醛酸烯丙基酯。
IR(純樣)1805-1795，1755-1745，1710-1665cmNMR(CDCl3，δ)0.03(3H，s)，0.06(3H，s)，0.85(9H，s)，1.25(3H，d，J＝6Hz)，1.83(3H，s)，6.50(1H，br.d，J＝8Hz)制備49號在-70℃下往含有由制備46-4號中制得的(3S，4R)-4-[(E)-4-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基)-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷和吡啶(18.88ml)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入三甲基氯代硅烷(9.26ml)。反應(yīng)混合物在-50℃下攪拌10分鐘。在-50℃下往混合物中加入氯化草酰烯丙基酯(12.54ml)，所得混合物在-20℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物加入到乙酸乙酯(150ml)、己烷(300ml)和水(250ml)的混合液中。分離出有機(jī)層，依次用水，碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。除去溶劑得到2-[(3S，4R)-4-[(E)-4-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基)-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-三甲基硅氧基乙基｝-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]乙醛酸烯丙基酯。
IR(CHCl3)1800，1750，1680NMR(CDCl3，δ)0.10(9H，s)，1.25(3H，d，J＝6Hz)，1.6-2.3(4H，m)，1.9(3H，d，J＝1Hz)，1.8-2.2(2H，m)，3.4-3.8(3H，m)，4.2-4.4(1H，m)，4.4-4.9(6H，m)，5.0-5.6(4H，m)，5.6-6.1(2H，m)，6.3-6.7(1H，m)制備50號在0℃下往(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-4-羧基甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(302.6mg)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸鉀(160mg)。10分鐘后往混合物中滴加入碘甲烷(68.8μl)。在0℃下攪拌1.5小時后，將反應(yīng)混合物傾倒入乙酸乙酯(100ml)和水(30ml)的混合液中。分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)掉溶劑得到(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基[-4-甲氧基羰基甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(285.5mg)。
IR(液體石蠟)1760-1740cm-1NMR(CDCl3，δ)0.06(6H，s)，0.87(9H，s)，1.21(3H，d，J＝6Hz)，2.50-2.90(3H，m)，3.71(3H，s)，3.84-4.32(2H，m)，5.98-6.20(1H，m)
制備51號在室溫下往溴化甲基三苯基(690mg)的四氫呋喃(2ml)溶液中滴加入正丁基鋰正己烷溶液(1.59N，1.21ml)，并將混合物攪拌1小時。在-78℃下將上述溶液滴加到(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-4-甲氧基羰基甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(233mg)的四氫呋喃(8ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?小時，然后傾入乙酸乙酯(50ml)和磷酸鹽的緩沖液(20ml)中。分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)掉溶劑，將殘留物用硅膠色譜法(20ml)以乙酸乙酯洗脫得到(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-4-(-3-三苯基膦亞基丙-2-酮基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(157mg)。
IR(液體石蠟)1760-1745cm-1NMR(CDCl3，δ)0.06(6H，s)，0.87(9H，s)，1.23(3H，d，J＝6Hz)，2.37-2.94(3H，m)，3.84-4.33(2H，m)，6.35-6.48(1H，m)，7.30-7.80(16H，m)制備52號將(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-4-(3-三丙基膦亞基丙-2-酮基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(572mg)和(2S)-1-烯丙氧基羰基-2-甲?；量┩?201.5ml)的甲苯(5ml)溶液加熱回流3小時。將溶劑蒸發(fā)干后的殘留物加入乙酸乙酯中。將生成的沉淀過濾出來并用乙酸乙酯洗滌。將濾液和洗滌液合并在真空下蒸發(fā)干，殘留物用硅膠色譜法(20ml)以正己烷和乙酸乙酯的混合液(2∶1～1∶1～1∶3V/V)洗脫得到(3S，4R)-4-[(3E)-4-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(297.7mg)。
IR(液體石蠟)1760-1740，1710-1670cm-1NMR(CDCl3，δ)0.08(6H，s)，0.87(9H，s)，1.23(3H，d，J＝6Hz)，1.64-2.20(4H，m)，2.65-2.80(3H，m)，3.38-3.60(2H，m)，3.82-4.30(2H，m)，4.40-4.64(3H，m)，5.06-5.41(2H，m)，5.64-6.23(3H，m)，6.76(1H，dd，J＝15，9Hz)制備53號用與制備46-4號基本相同的方法從(3S，4R)-4-[(E)-4-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(4.5g)制得(3S，4R)-4-[(E)-4-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(1.83g)。
IR(液體石蠟)3450-3100，1760-1730，1690-1670cm-1NMR(CDCl3，δ)1.34(3H，d，J＝7Hz)，1.51-2.30(5H，m)，2.73-3.03(3H，m)，3.39-3.60(2H，m)，3.77-4.30(2H，m)，4.40-4.64(3H，m)，5.07-5.42(2H，m)，5.60-6.30(3H，m)，6.76(1H，dd，J＝15，9Hz)
制備54號用與制備49號基本相同的方法從(3S，4R)-4-[(E)-4-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(1.82g)制備得到2-[(3S，4R)-4-[(E)-4-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-2-氧代-3-丁烯基]-3-｛(1R)-1-三甲基硅氧基乙基｝-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基]-乙醛酸烯丙基酯。
IR(液體石蠟)1800，1760-1740，1710-1670cm-1NMR(CDCl3，δ)0.09(9H，s)，1.23(3H，d，J＝6Hz)，1.70-2.30(4H，m)，2.76-3.60(5H，m)，4.18-4.83(6H，m)，5.03-5.50(4H，m)，5.70-6.20(4H，m)，6.76(1H，dd，J＝15，9Hz)制備55號于0℃向(2S)-2-羥基吡咯烷(40克)與水(200毫升)和四氫呋喃(200毫升)的混合物的懸浮液中添加氯甲酸烯丙酯(44毫升)與四氫呋喃(40毫升)的溶液，同時以4N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至9附近。于0℃pH9條件下攪拌一小時后，以氯化鈉使水層飽和，并用乙酸乙酯(200毫升)稀釋此混合物。分離水層并用乙酸乙酯洗滌。用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH至2附近后，用兩部分乙酸乙酯(200毫升×2)，萃取此混合物。以硫酸鎂干燥混合的萃取液，減壓蒸發(fā)，得到(2S)-1-烯丙氧碳酰-2-羧基吡咯烷(72.49克)。
IR(CH2Cl2)3100，1760，1700cm-1制備56號于0℃向(2S)-1-烯丙氧碳酰-2-羧基吡咯烷(72.4克)與N，N-二甲基甲酰胺(250毫升)的溶液中攪拌添加碳酸鈉(57.6克)和碘甲烷(43.2毫升)。使該混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃龠B續(xù)攪拌1小時。使反應(yīng)混合物與乙酸乙酯(1.2升)和水(0.6升)的混合物相溶。分離有機(jī)層并依次用水(1升×3)和鹽水(1升)洗滌，以硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到(2S)-1-烯丙氧基羰基-2-甲氧羰基吡咯烷(66.21克)。
IR(CHCl3)1740，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)1.80-2.36(4H，m)，3.45-3.75(5H，m)，4.30-4.42(1H，m)，4.53-4.62(2H，m)，5.10-5.37(2H，m)，5.85-5.97(1H，m)制備57號于20℃向(2S)-1-烯丙氧羰基-2-甲氧基羰基吡咯烷(2.0克)與乙醇(30毫升)的溶液中添加氫氧化鈉(1.06克)，于20～25℃攪拌該混合物18小時。使反應(yīng)混合物與鹽水(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)的混合物相溶。用鹽水洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。于硅膠(50毫升)上用二氯甲烷和丙酮(20∶1)的混合物洗提蒸出物進(jìn)行色譜分級，得到(2′S)-1-烯丙氧基羰基-2-羥基甲基吡咯烷(769.2克)。
IR(Neat)3400，1670cm-1NMR(CDCl3，δ)1.45-2.20(4H，m)，3.20-3.80(4H，m)，3.80-4.46(2H，m)，4.50-4.75(2H，m)，5.10-5.52(2H，m)，5.70-6.20(1H，m)制備58號于5℃向氫硼化鈉(5克)與乙醇(50毫升)的懸浮液中添加(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-甲氧基羰基-4-羥基吡咯烷(10克)與乙醇(10毫升)的溶液，并在40℃攪拌此混合物4小時。冷卻至0℃后，向此反應(yīng)混合物滴加10℃的冷卻丙酮(20毫升)。減壓蒸發(fā)該混合物并以乙酸乙酯(200毫升×2)萃取蒸出物。用鹽水洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)并在硅膠(120毫升)上用正己烷與乙酸乙酯(1∶1V/V)的混合物洗提，進(jìn)行色譜分級，得到(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-羥基-2-羥甲基吡咯烷(4.45克)。
NMR(CDCl3，δ)1.40-2.25(2H，m)，3.30-4.50(8H，m)，4.57(2H，m)，5.00-5.45(2H，m)，5.60-6.15(1H，m)制備59號向(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-羥基-2-羥基甲基吡咯烷(1.0克)與二氯甲烷(15毫升)的溶液中添加三乙胺(0.7毫升)，叔丁基二甲基甲硅烷氯(0.57克)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(0.15克)。使得到的混合物于室溫保持5小時。用乙酸乙酯(150毫升)稀釋該混合物，依次用氯化銨水溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。于硅膠(40毫升)上用正己烷和乙酸乙酯(3∶1V/V)的混合物洗提蒸出物，進(jìn)行色譜分級，得到(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基-4-羥基吡咯烷(0.62克)。
NMR(CDCl3，δ)0.0(6H，s)，0.85(9H，s)，1.65-2.40(2H，m)，3.30-4.25(4H，m)，4.30-4.65(2H，m)，5.00-5.40(2H，m)，5.65-6.15(1H，m)制備60于-60℃向草酰氯(0.18毫升)與二氯甲烷(10毫升)的溶液中滴加二甲亞砜(0.3毫升)與二氯甲烷(2毫升)的溶液。于-70℃攪拌30分鐘后，于-60℃向混合物中滴加(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基-4-羥基吡咯烷(0.6克)與二氯甲烷(5毫升)的溶液。于-70℃攪拌30分鐘后，向混合物中滴加三乙胺(1.3毫升)，并將所得混合物溫?zé)嶂?℃，再用乙酸乙酯(150毫升)和鹽水稀釋。用10%乙酸將pH調(diào)至3附近之后，分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。于硅膠(50毫升)上用15%的乙酸乙酯的己烷溶液洗提蒸出物，進(jìn)行色譜分級，得到(2S)-1-烯丙基氧羰基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基-4-氧吡咯烷(0.54克)。
IR(Neat)1763，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)0.0(6H，s)，0.83(9H，s)，2.20-2.87(2H，m)，3.40-4.50(4H，m)，4.50-4.70(2H，m)，5.05-5.40(2H，m)，5.60-6.15(1H，m)
制備61于0℃向溴化甲基三苯基鏻(7.29克)與四氫呋喃(20毫升)的懸浮液中添加0.5M叔丁醇鉀的溶液(40.8毫升)。于0℃下攪拌2小時后，于10℃向該混合物中添加(2S)-1-烯丙氧羰基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)-4-氧吡咯烷(3.20克)與四氫呋喃(10毫升)的溶液。于室溫下攪拌10分鐘后，用水(150毫升)和乙酸乙酯(150毫升)稀釋反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。于硅膠(50毫升)上用正己烷與乙酸乙酯(1∶9～1∶5V/V)的混合物洗提蒸出物，進(jìn)行色譜分級，得到(2S)-1-烯丙氧基羰基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基-4-亞甲基吡咯烷(2.89克)。
IR(CH2Cl2)1690cm-1NMR(CDCl3，δ)0.05(6H，s)，0.89(9H，s)，2.43-2.73(2H，m)，3.30-4.25(5H，m)，4.40-4.64(2H，m)，4.80-5.05(2H，m)，5.05-5.42(2H，m)，5.70-6.16(1H，m)制備62于室溫向(2S)-1-烯丙氧羰基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基)-4-亞甲基吡咯烷(2.88克)與乙酸乙酯(100毫升)的溶液中添加6N鹽酸(3.0毫升)。室溫?cái)嚢枰恍r后，向混合物中攪拌添加碳酸鉀(2.54克)和鹽水(30毫升)。分離有機(jī)層，依次用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。在硅膠(40毫升)上用正己烷和乙酸乙酯(3∶1V/V)的混合物洗提蒸出物，進(jìn)行色譜分級，得到(2S)-1-烯丙氧羰基-2-羥甲基-4-亞甲基吡咯烷(1.78克)。
IR(CH2Cl2)3400，1680cm-1NMR(CDCl3，δ)2.15-2.90(2H，m)，2.68(1H，br.s)，3.61(2H，d，J＝5Hz)，3.90-4.34(3H，m)，4.45-4.70(2H，m)，4.86-5.06(2H，m)，5.06-5.41(2H，m)，5.68-6.16(1H，m)制備63以基本上與制備1-1相同的方法，制得(2S)-1-烯丙氧羰基-2-(2-甲基-3-氧丁烯基)-4-亞甲基吡咯烷，產(chǎn)率84.0%。
IR(Film)1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.89(3H，d，J＝1Hz)，2.29(3H，s)，2.11-3.15(2H，m)，3.98-4.21(2H，m)，4.46-4.67(2H，m)，4.67-5.40(5H，m)，5.65-6.11(1H，m)，6.37(1H，dq，J＝1，8Hz)制備64以基本上與制備2-1相同的方法，制得(3S，4R)-4-[4-｛(2S)-1-烯丙氧羰基-4-亞甲基吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅烷氧乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷，產(chǎn)率78.0%。
IR(CH2Cl2)3420，1760，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)0.09(6H，s)，0.89(9H，s)，1.23(3H，d，J＝6Hz)，1.89(3H，d，J＝1Hz)，2.05-2.50(1H，m)，2.53-3.28(4H，m)，3.84-4.33(4H，m)，4.40-4.64(2H，m)，4.66-5.45(5H，m)，5.60-6.13(1H，m)，6.00(1H，br s)，6.36(1H，dq，J＝1，8Hz)制備65于環(huán)境溫度下，向(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(0.33g)，三苯膦(0.52g)和苯甲酸(0.24g)的四氫呋喃(4ml)溶液加偶氮二甲酸二乙酯(0.31ml)。于環(huán)境溫度下攪拌1小時后，蒸發(fā)溶液。向殘留物中加正己烷和乙酸乙酯(2∶1V/V)混合物并濾出沉淀的氧化三苯膦。蒸發(fā)濾液，殘留物經(jīng)硅膠(80ml)色譜提純，洗脫劑為正己烷和乙酸乙酯的混合物(8∶2-7∶3V/V)，得到(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-4-苯甲酰氧-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(0.42g)。
NMR(CDCl3，δ)1.83(3H，s)，2.18(3H，s)，3.84(2H，d，J＝3Hz)，4.59(2H，d，J＝4Hz)，4.73-5.00(1H，m)，5.02-5.39(2H，m)，5.47-5.65(1H，m)，6.56-6.78(1H，m)，7.16-7.70(5H，m)，IR(CH2Cl2)1720，1700，1670cm-1
制備66于0℃下向(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-4-苯甲酰氧-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(0.23g)的甲醇(5ml)溶液中加28%甲醇鈉的甲醇溶液(0.13ml)，所得混合物在同樣溫度下攪拌1小時。向此溶液中加乙酸(0.04ml)并將混合物傾倒于鹽水和乙酸乙酯的混合物中。分出有機(jī)層，用鹽水洗三次，硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠色譜(2ml)提純，洗脫劑為正己烷和乙酸乙酯的混合物(1∶1V/V)，得到(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(0.14g)。
IR(CH2Cl2)1700，1670cm-1NMR(CDCl3，δ)1.82(3H，s)，2.30(3H，s)，2.23-2.47(2H，m)，3.54-3.72(2H，m)，4.55-4.77(4H，m)，5.15-5.35(2H，m)，5.72-6.07(1H，m)，6.77-6.82(1H，m)制備67向(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(4.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加咪唑(2.70g)和氯化叔丁基二甲基甲硅烷銨(4.80g)。所得混合物于環(huán)境溫度下放置2小時?；旌衔镆砸宜嵋阴?200ml)稀釋，用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠色譜(100ml)提純，洗脫劑為正己烷和乙酸乙酯的混合物(9∶1-8∶2V/V)，得到(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-4-叔丁基二甲基硅烷氧-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(3.67g)。
IR(CH2Cl2)1685，1660cm-1NMR(CDCl3，δ)0.05(6H，d，J＝6Hz)，0.89(9H，s)，1.70-1.91(4H，m)，2.17-2.43(4H，m)，3.35-3.72(2H，m)，4.40-4.89(4H，m)，5.04-5.39(2H，m)，5.74-6.04(1H，m)，6.76(1H，d，J＝8Hz)制備68以基本上與制備2-1相同的方法，制得(3S，4R)-4-[4-｛(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧)吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅烷氧乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷，產(chǎn)率97.2%。
IR(CH2Cl2)1760，1700，1670cm-1NMR(CDCl3，δ)0.07(6H，s)，0.09(6H，s)，0.87(9H，s)，0.90(9H，s)，1.20(3H，d，J＝6Hz)，1.58-2.28(5H，m)，2.69-2.92(2H，m)，3.05-3.32(1H，m)，3.41-3.77(2H，m)，3.93-4.06(1H，m)，4.13-4.29(1H，m)，4.39-4.52(1H，m)，4.52-4.68(2H，m)，4.71-4.93(1H，m)，5.05-5.20(2H，m)，5.74-6.18(2H，m)，6.69-6.88(1H，m)制備69向(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-4-羥基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(4.00g)的碘甲烷(20ml)溶液中加氧化銀(20g)并于環(huán)境溫度下放置此混合物2天。過濾除去所得沉淀，真空蒸發(fā)濾液。殘留物經(jīng)硅膠色譜(50ml)提純，洗脫劑為正己烷和乙酸乙酯的混合物(6∶4V/V)，得到(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-4-甲氧基-2-(2-甲基-3-氧代-1-丁烯基)吡咯烷(2.31g)。
IR(CH2Cl2)1690，1660cm-1NMR(CDCl3，δ)1.73-2.12(4H，m)，2.17-2.42(4H，m)，3.32(3H，s)，3.51-3.75(2H，m)，3.96-4.05(1H，m)，4.42-4.92(3H，m)，5.08-5.42(2H，m)，5.71-6.03(1H，m)，6.67(1H，d，J＝8Hz)制備70以基本上與制備2-1相同的方法，制得(3S，4R)-4-[4-｛(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-4-甲氧基吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基]-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅烷氧乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷，產(chǎn)率70.4%。
IR(CH2Cl2)1755，1695，1660cm-1NMR(CDCl3，δ)0.05(6H，s)，0.85(9H，s)，1.20(2H，d，J＝6Hz)，1.62-2.41(5H，m)，2.73-3.17(3H，m)，3.32(3H，s)，3.48-3.79(2H，m)，3.89-4.28(3H，m)，4.49-4.66(2H，m)，4.66-4.86(1H，m)，5.06-5.39(2H，m)，5.77-6.00(1H，m)，6.00-6.19(1H，m)，6.66(2H，d，J＝8Hz)
例1-1
將2-〔(3S，4R)-4-〔(E)-4-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基〕-3-｛(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基｝-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基〕-2-三苯基膦亞基乙酸烯丙基酯(9.78g溶解于脫氣后的二甲苯(150ml)中，所得溶液在150℃下加熱10小時。將該混合物蒸發(fā)干，所得殘留物用硅膠色譜法(250ml)以正己烷和乙酸乙酯混合液(2∶8-7∶3V/V為洗脫劑分離得到(5R，6S)-3-〔(E)-2-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯(5.36g)IR(CH2Cl2)1775，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)0.06(6H，s)，0.87(9H，s)，1.23(3H，d，J＝7Hz)，1.40-2.30(4H，m)，1.88(3H，br s)，2.77-3.15(3H，m)，3.24-3.66(2H，m)，3.85-4.29(2H，m)，4.40-4.90(5H，m)，5.00-5.60(5H，m)，5.60-6.20(2H，m)
例1-2
用與例1-1基本相同的方法以77.8%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-｛(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-叔丁基二甲基硅氧基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(CH2Cl2)1770，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)0.09(12H，s)，0.90(18H，s)，1.25(3H，d，J＝6Hz)，1.42-2.30(2H，m)，1.90(3H，d，J＝1Hz)，2.82-3.26(3H，m)，3.48(2H，d，J＝4Hz)，3.93-4.47(3H，m)，4.47-4.93(5H，m)，5.05-5.55(5H，m)，5.68-6.22(2H，m)例2
將2-〔(3S，4R)-4-〔(1R)-4-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-4-羥基-1-甲基-2-氧代丁基〕-3-｛(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基〕-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基〕-2-三苯⒀腔宜嵯┍ィ .36g)的脫氣后的甲苯(120ml)溶液加熱回流8小時。冷卻后，蒸發(fā)掉甲苯，殘留物為(4S，5R，6S)-3-〔2-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-2-羥基乙基〕-6-〔(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基〕-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2烯-2-羧酸烯丙基酯，將它加入到二氯甲烷(90.0ml)中。在5℃攪拌下往該混合物中滴加入三乙胺(1.02ml)和甲基磺酰氯(0.52ml)并在5℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。往該混合液中加入1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕-7-十一碳烯(3.36ml)，將所得混合物溫?zé)岬?0℃左右。在40℃下攪拌2小時后，混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用氯化銨水溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑，殘留物用硅膠色譜法(150ml)以正己烷和乙酸乙酯混合液(9∶1-4∶1V/V)洗脫得到(4S，5R，6S)-3-〔(E)-2-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-乙烯基〕-6-〔(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基〕-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯2-羧酸烯丙基酯(1.12g)。
IR(CH2Cl2)1770，1710，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)0.12(6H，s)，0.91(9H，s)，1.19(3H，d，J＝8Hz)，1.29(3H，d，J＝6Hz)，1.64-2.32(4H，m)，3.07-3.62(2H，m)，3.95-4.32(2H，m)，4.32-4.64(3H，m)，4.64-4.79(2H，m)，5.04-5.57(4H，m)，5.65-6.18(3H，m)，7.12(1H，d，J＝17Hz)例3-1
在0℃下往(5R，6S)-3-〔(E)-2-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯(5.36g)的四氫呋喃(60ml)溶液中加入乙酸(5.6ml)和1M的氟化四丁基銨的四氫呋喃(49ml)溶液。在室溫下放置7小時并在5℃下放置14小時后，將反應(yīng)混合物加入到乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)的混合液中。用碳酸氫鈉水溶液將pH值調(diào)到7左右，分離出有機(jī)層并依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑，將殘留物用硅膠色譜法(150ml)用正己烷和乙酸乙酯的混合液(8∶2-3∶7V/V)洗脫得到(5R，6S)-3-〔(E)-2-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯(2.82g)。
IR(CH2Cl2)3600，1780，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)1.32(3H，d，J＝7Hz)，1.47-2.28(4H，m)，1.86(3H，br s)，2.80-3.23(3H，m)，3.23-3.60(2H，m)，3.85-4.30(2H，m)，4.36-4.84(5H，m)，5.03-5.50(5H，m)，5.60-6.20(2H，m)例3-2
用與例3-1基本相同的方法，由(5R，6S)-3-〔2-｛(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-叔丁基二甲基硅氧基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯(6.10g)與氟化四丁基銨反應(yīng)，制得(5R，6S)-3-〔2-｛(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-羥基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯(2.72g)。
IR(CH2Cl2)3700，1770，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)1.33(3H，d，J＝6Hz)，1.90(3H，d，J＝1Hz)，1.53-2.40(4H，m)，2.84-3.26(3H，m)，3.47-3.65(2H，m)，3.92-4.30(2H，m)，4.30-5.00(6H，m)，5.00-5.60(5H，m)，5.60-6.22(2H，m)例3-3
用與例3-1基本相同的方ǎ桑 S，5R，6S)-3-〔(E)-2-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝乙烯基〕-6-〔(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基〕-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯(1.12g)反應(yīng)制得(4S，5R，6S)-3-〔(E)-2-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯(650mg)。
IR(CH2Cl2)1770，1710，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，d，J＝7Hz)，1.37(3H，d，J＝6Hz)，1.55-2.50(4H，m)，2.29(1H，br s)，3.23(1H，dd，J＝3，6Hz)，3.33-3.65(3H，m)，4.05-4.33(2H，m)，4.33-4.66(3H，m)，4.66-4.85(2H，m)，5.05-5.65(4H，m)，5.65-6.25(3H，m)，7.16(1H，d，J＝16Hz)例4-1
往溶有(5R，6S)-3-〔(E)-2-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯(2.82g)的四氫呋喃(28ml)和乙醇(14ml混合溶液中依次加入三苯基膦(0.51g)，5，5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮(俗稱二甲酮)(1.79g)，四(三苯基膦)絡(luò)鈀(O)(220mg)。在室溫下攪拌1小時生成沉淀，過濾收集沉淀物，用四氫呋喃(40ml)洗滌后溶于水(150ml)中。用乙酸乙酯(50ml×2)將該溶液洗兩遍，在真空下濃縮并冷凍干燥得到(5R，6S)-6-〔(1R)-羥基乙基〕-7-氧代-3-〔(E)-2-｛(2S)-吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸(1.52g)。
IR(液體石蠟)3250，1760，1580cm-1NMR(D2O，δ)1.25(3H，d，J＝7Hz)，1.50-2.37(4H，m)，1.88(3H，d，J＝1Hz)，2.60-3.53(5H，m)，3.95-4.59(3H，m)，5.45(1H，dq，J＝1，9Hz)例4-2
用與例4-1基本相同的方法，以89.6%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-3-〔2-｛(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸(1.75g)。
IR(液體石蠟)3250，1760，1590cm-1NMR(D2O，δ)1.27(3H，d，J＝6Hz)，1.93(3H，d，J＝1Hz)，1.55-2.45(2H，m)，2.65-3.70(5H，m)，3.95-4.38(2H，m)，4.38-4.99(2H，m)，5.30-5.56(1H，m)
例4-3
用與例4-1基本相同的方法，以82.1%的產(chǎn)率制得(4S，5R，6S)-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-4-甲基-7-氧代-3-〔(E)-2-｛(2S)-吡咯烷-2-基｝-乙烯基〕-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸(380mg)。
IR(液體石蠟)3300，1750cm-1NMR(D2O，δ)1.00(3H，d，J＝7Hz)，1.15(3H，d，J＝6Hz)，1.50-2.40(4H，m)，3.00-3.50(4H，m)，3.90-4.25(3H，m)，5.83(1H，dd，J＝8，16Hz)，7.09(1H，d，J＝16Hz)例5-1
在0℃下用碳酸鉀的水溶液將(5R，6S)-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-3-〔(E)-2-｛(2S)-吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸(0.44g)的水(30ml)溶液的pH值調(diào)到8.5，分批加入1-亞氨代乙酸乙酯鹽酸鹽(5.4g)，同時用碳酸鉀水溶液調(diào)節(jié)pH值在8.5左右。在pH8.5條件下攪拌15分鐘后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合液(9∶1V/V，150ml)洗滌并在真空下濃縮。殘留物用非離子性吸附樹脂“DiaionHP-20”(商標(biāo)名，三菱化學(xué)工業(yè)制造)(80ml)作色譜分離，依次用水(200ml)和5%異丙醇水溶液(200ml)洗脫。收集含有所要化合物的淋出組份，冷凍干燥得到(5R，6S)-3-〔(E)-2-｛(2S)-1-(1-亞氨乙基)吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸(241mg)。
IR(液體石蠟)3200，1760，1670，1590cm-1NMR(D2O，δ)1.27(3H，d，J＝6Hz)，1.45-2.45(10H，m)，2.60-3.80(5H，m)，3.93-4.90(3H，m)，5.23-5.60(1H，m)例5-2
用與例5-1基本相同的方法，以83.6%的產(chǎn)率制備得到(4S，5R，6S)-3-〔(E)-2-｛(2S)-1-(1-亞氨乙基)吡咯烷-2-基｝-乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸(237mg)。
IR(液體石蠟)3300，1740，1590cm-1NMR(D2O，δ)1.15(3H，d，J＝7Hz)，1.31(3H，d，J＝6Hz)，1.73-2.50(4H，m)，
2.33(s)3.14-4.00(5H，m)，4.00-4.41(2H，m)，5.70-6.15(1H，m)，6.75-7.50(1H，m)例6-1
(ph苯基)用與例1-1基本相同的方法，以86.1%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-｛(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-甲氧基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(純樣)1780，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)0.10(6H，s)，0.90(9H，s)，1.25(3H，d，J＝6Hz)，1.88(3H，d，J＝1Hz)，1.55-2.45(2H，m)，2.80-4.35(8H，m)，3.31(3H，s)，4.44-4.90(5H，m)，5.00-5.58(5H，m)，5.60-6.18(2H，m)例6-2
用與例1-1基本相同的方法，以56.3%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-｛(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-(二甲氨基甲酰氧基)吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(CH2Cl2)1780，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)0.10(6H，s)，0.90(9H，s)，1.25(3H，d，J＝6Hz)，1.43-2.60(2H，m)，1.91(3H，d，J＝1Hz)，2.89(6H，s)，2.74-3.25(3H，m)，3.44-3.90(2H，m)，3.90-4.32(2H，m)，4.45-4.86(5H，m)，5.03-5.54(6H，m)，5.60-6.18(2H，m)例7-1
往在制備49號中制得的2-〔(3S，4R)-4-〔(E)-4-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基〕-3-｛(1R)-1-三甲基硅氧基乙基｝-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基〕-乙醛酸烯丙基酯的甲苯(39ml)溶液中加入亞磷酸三乙基酯(43.78ml)。將混合物在氮?dú)夥?0-80℃下加熱2小時。在室溫下往混合物中加入甲苯(350ml)和對苯二酚(12.0g)。在氮?dú)夥障禄亓?小時后，將反應(yīng)混合物依次用碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑得到油狀粗產(chǎn)物(5R，6S)-3-〔(E)-2-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-三甲基硅氧基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(CH2Cl2)1765，1715，1680cm-1NMR(CDCl3，δ)0.13(9H，s)，1.26(3H，d，J＝6Hz)，1.5-2.3(4H，m)，1.90(3H，s)，2.8-3.2(3H，m)，3.2-3.6(2H，m)，3.8-4.3(2H，m)，4.4-4.8(5H，m)，5.0-5.5(5H，m)，5.6-6.2(2H，m)例7-2
往2-〔(3S，4R)-4-〔4-｛(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-(二甲基氨基甲酰氧基)吡咯烷-2-基｝-3-甲基-2-氧代-3-丁烯基〕-3-｛(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基｝-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基〕乙醛酸烯丙基酯(0.44g)的甲苯(15ml)溶液中加入亞磷酸三乙基酯(0.61ml)，所得混合物在氮?dú)夥?0℃下加熱15小時。在真空中蒸發(fā)掉溶劑后，往殘留物中加入二甲苯(20ml)和對苯二酚(20mg)，所得混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?0小時。蒸發(fā)掉溶劑，殘留物用硅膠色譜法(50ml)用正己烷和乙酸乙酯混合液(8∶2-1∶1V/V)洗脫得到(5R，6S)-3-〔2-｛(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-(二甲基氨基甲酰氧基)吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯(0.26g)。
IR(CH2Cl2)1780，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)0.10(6H，s)，0.90(9H，s)，1.25(3H，d，J＝6Hz)，1.43-2.60(2H，m)，1.91(3H，d，J＝1Hz)，2.89(6H，s)，2.74-3.25(3H，m)，3.44-3.90(2H，m)，3.90-4.32(2H，m)，4.45-4.86(5H，m)，5.03-5.54(6H，m)，5.60-6.18(2H，m)例7-3
用與例7-1基本相同的方法，以53.0%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-｛1-烯丙氧基羰基吡咯烷-3-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(純樣)1780-1770，1710-1695cm-1NMR(CDCl3，δ)0.80(6H，s)，0.90(9H，s)，1.21(3H，d，J＝6Hz)，1.80(3H，s)，4.5-4.8(4H，m)，5.1-5.5(4H，m)，5.8-6.2(2H，m)例7-4
用與例7-1基本相同的方法以95.0%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔(E)-2-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-乙烯基〕-6-〔(1R)-1-三甲基硅氧基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(液體石蠟)1780，1715-1700cm-1NMR(CDCl3，δ)0.14(9H，s)，1.27(3H，d，J＝0.7Hz)，1.60-2.20(4H，m)，2.84-3.17(3H，m)，3.37-3.57(2H，m)，3.92-4.26(2H，m)，4.37-4.81(5H，m)，5.06-5.53(4H，m)，5.61-6.20(3H，m)，7.11(1H，d，J＝14Hz)
例8-1
以制備48-1號和例7-2中基本相同的方法以90.4%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-｛(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-(甲基氨基甲酰氧基)吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(純樣)1780，1710cm-1NMR(CDCl3，δ)0.95(6H，s)，0.89(9H，s)，1.24(3H，d，J＝6Hz)，1.89(3H，s)，1.60-2.47(2H，m)，2.77-3.20(3H，m)，3.51-3.74(2H，m)，3.90-4.34(2H，m)，4.40-4.88(6H，m)，5.00-5.49(6H，m)，5.65-6.19(2H，m)
例8-2
用與制備48-1號和例7-2中基本相同的方法以45.3%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-｛(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-4-(N-烯丙氧基羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(純樣)1780，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)0.10(6H，s)，0.90(9H，s)，1.23(3H，d，J＝6Hz)，1.87(3H，d，J＝1Hz)，1.60-2.50(2H，m)，2.83(3H，s)，2.75-4.30(7H，m)，4.40-4.90(8H，m)，5.03-5.50(7H，m)，5.61-6.16(3H，m)
例8-3
用與制備48-1號和例7-2中基本相同的方法以63.1%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-〔1-烯丙氧基羰基-5-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)吡咯烷-2-基〕-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(CHCl3)1770，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)0.07(12H，s)，0.90(18H，s)，1.25(3H，d，J＝6Hz)，1.50-2.50(4H，m)，1.85(3H，s)，2.80-3.30(3H，m)，3.40-4.35(6H，m)，4.45-4.80(4H，m)，4.98-5.50(5H，m)，5.60-6.20(2H，m)例8-4
用與制備49號和例7-1及例10-1基本相同的方法制得(5R，6S)-3-〔2-｛(2R)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯(2.56g)。
NMR(CDCl3，δ)1.32(3H，d，J＝7)，1.88(3H，s)，1.6-2.3(4H，m)，2.8-3.2(3H，m)，3.3-3.6(2H，m)，4.0-4.3(2H，m)，4.4-4.8(5H，m)，5.1-5.5(5H，m)，5.7-6.2(2H，m)例8-5
用與制備48-1號和例7-2中基本相同的方法以58.6%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-(1-烯丙氧基羰基哌啶-2-基)-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(CHCl3)1770，1720，1680cm-1NMR(CDCl3，δ)0.12(6H，s)，0.92(9H，s)，1.28(3H，d，J＝7Hz)，1.5-2.0(6H，m)，1.88(3H，br，s)，2.7-3.2(3H，m)，3.9-4.3(4H，m)，4.5-4.7(4H，m)，5.0-5.5(5H，m)，5.7-6.1(3H，m)
例8-6
用與制備48-1號和例7-2中基本相同的方法，從制備45-8號中得到的化合物制得(5R，6S)-3-〔2-｛(2S)-1-(N-烯丙氧基羰基-N-甲基氨基乙?；?-吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯(3.46克)IR(CHCl3)1775，1700，1650cm-1NMR(CDCl3，δ)0.08(6H，s)，0.88(9H，s)，1.88(3H，br，s)，3.00(3H，s)，2.8-3.1(3H，m)，3.4-3.7(2H，m)，3.9-4.3(4H，m)，4.5-4.8(5H，m)，5.0-5.5(5H，m)，5.6-6.1(2H，m)例8-7
用與制備48-1號和例7-2中基本相同的方法以71.5%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-(1-烯丙氧基羰基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(Nujol)1775，1720，1705，1685cm-1NMR(CDCl3，δ)0.08(6H，s)，0.88(9H，s)，1.22(6H，d，J＝6Hz)，1.74(3H，d，J＝1Hz)，2.83-3.18(3H，m)，3.31-3.86(3H，m)，3.96-4.35(4H，m)，4.45-4.77(4H，m)，5.08-5.48(4H，m)，5.60-6.18(3H，m)例8-8
用與制備48-1號和例7-2中基本相同的方法以90.3%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-｛(2S)-5-烯丙氧基羰基亞氨基-1-甲基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(CH2Cl2)1775，1720，1675cm-1NMR(CDCl3，δ)0.08(6H，s)，0.89(9H，s)，1.81(3H，d，J＝1Hz)，2.81(3H，s)，2.8-3.2(3H，m)，4.4-4.7(4H，m)，5.0-5.4(4H，m)，5.6-6.2(2H，m)例9-1
用與制備49號和例7-1中基本相同的方法定量地制得(5R，6S)-3-〔2-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基-4-氟代吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-三甲基硅氧基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(CHCl3)1770，1690cm-1例9-2
用與制備49號和例7-1中基本相同的方法定量地制得(5R，6S)-3-〔2-(1-烯丙氧基羰基-5-甲氧基甲基吡咯烷-2-基)-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-三甲基硅氧基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(液體石蠟)3420，1760，1690cm-1例9-3
用與制備49號和例7-1中基本相同的方法以62.6%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-｛(3R)-4-烯丙氧基羰基嗎啉-3-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-三甲基硅氧基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(CHCl3)1770，1710，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)0.06(9H，s)，1.18(3H，d，J＝6Hz)，1.80(3H，d，J＝1Hz)，2.7-4.2(11H，m)，4.3-4.8(5H，m)，4.8-5.4(4H，m)，5.5-6.1(3H，m)
例10-1
在0℃下往由例7-1中制得的(5R，6S)-3-〔(E)-2-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-三甲基硅氧基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕-庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯的乙酸乙酯(73ml)溶液中加入乙酸(12.5ml)和1M的氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液(51.1ml)。在0℃下攪拌30分鐘后將反應(yīng)混合物加入到乙酸乙酯(300ml)和水(175ml)的混合液中。分離出有機(jī)層，依次用水，鹽水，碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)干。殘留物用硅膠色譜法(315ml)用正己烷和乙酸乙酯的混合液(9∶1-2∶5V/V)洗脫得到(5R，6S)-3-〔(E)-2-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯(20.40g)。
IR(CH2Cl2)3600，1780，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)1.32(3H，d，J＝7Hz)，1.5-2.3(4H，m)，1.86(3H，br.s)，2.8-3.2(3H，m)，3.2-3.6(2H，m)，3.8-4.3(2H，m)，4.3-4.8(5H，m)，5.0-5.5(5H，m)，5.6-6.2(2H，m)
例10-2
用與例3-1中基本相同的方法以67.6%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-｛(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-甲氧基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(CH2Cl2)3350，1760，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)1.32(3H，d，J＝6Hz)，1.88(3H，d，J＝1Hz)，1.55-2.43(3H，m)，2.85-4.30(8H，m)，3.32(3H，s)，4.45-4.90(5H，m)，5.04-5.60(5H，m)，5.60-6.19(2H，m)例10-3
用與例3-1中基本相同的方法以50.5%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-｛(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-(甲基氨基甲酰氧基)吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
NMR(CDCl3，δ)1.32(3H，d，J＝6Hz)，1.87(3H，d，J＝1Hz)，1.60-2.50(3H，m)，2.76-3.28(6H，m)，3.38-3.86(2H，m)，3.92-4.30(2H，m)，4.37-4.92(6H，m)，4.95-5.47(6H，m)，5.61-6.42(2H，m)例10-4
用與例3-1中基本相同的方法以75.6%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-｛(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-(二甲氨基甲酰氧基)吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(CH2Cl2)3370，1740，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.34(3H，d，J＝6Hz)，1.90(3H，d，J＝1Hz)，1.60-2.65(3H，m)，2.90(6H，s)，2.85-3.24(3H，m)，3.42-3.85(2H，m)，3.90-4.35(2H，m)，4.43-4.86(5H，m)，5.00-5.49(6H，m)，5.58-6.20(2H，m)例10-5
用與例3-1中基本相同的方法以55.0%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-｛(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-4-(N-烯丙氧基羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(CH2Cl2)1770，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)1.33(3H，d，J＝6Hz)，1.87(3H，d，J＝1Hz)，1.60-2.48(3H，m)，2.85(3H，s)，2.75-3.40(4H，m)，3.55-4.33(3H，m)，4.36-4.92(8H，m)，4.98-5.56(7H，m)，5.60-6.19(3H，m)
例10-6
用與例3-1中基本相同的方法以57.2%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基-4-氟代吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(CHCl3)3430，1770，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，d，J＝7Hz)，1.90(3H，s)，1.60-2.30(2H，m)，2.70-3.22(3H，m)，3.30-6.20(14H，m)，4.58(2H，d，J＝5Hz)，4.70(2H，d，J＝5Hz)，19 FNMR(CDCl3，CF3CO2H)-91.9ppm(m)例10-7
用與例3-1中基本相同的方法以60.8%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-(1-烯丙氧基羰基-5-甲氧基甲基吡咯烷-2-基)-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(液體石蠟)3400，1770，1720，1690cm-1例10-8
用與例3-1中基本相同的方法以50.2%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-(1-烯丙氧基羰基-5-羥甲基吡咯烷-2-基)-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(CHCl3)3400，1775，1720，1670cm-1例10-9
用與例3-1中基本相同的方法以68.2%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-(1-烯丙氧基羰基吡咯烷-3-基)-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(純樣)3450-3250，1780-1765，1710-1675cm-1NMR(CDCl3，δ)1.31(3H，d，J＝6Hz)，1.83(3H，s)例10-10
用與例3-1中基本相同的方法以37.6%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-(1-烯丙氧基羰基哌啶-2-基)-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(CHCl3)3400，1770，1720，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，d，J＝6Hz)，1.5-2.1(6H，m)，1.88(3H，br，s)，2.7-3.3(3H，m)，3.9-4.3(4H，m)，4.5-4.8(4H，m)，5.0-5.5(5H，m)，5.7-6.2(3H，m)例10-11
用與例3-1中基本相同的方法以33.2%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-｛(2S)-1-(N-烯丙氧基羰基-N-甲基氨基乙?；?吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
NMR(CDCl3，δ)1.34(3H，d，J＝7Hz)，1.90(3H，br，s)，3.01(3H，s)，2.8-3.2(3H，m)，3.3-3.7(2H，m)，3.9-4.3(4H，m)，4.5-4.8(5H，m)，5.1-5.5(5H，m)，5.6-6.1(2H，m)
例10-12
用與例3-1中基本相同的方法以43.0%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-(1-烯丙氧基羰基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(液體石蠟)1765，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.33(3H，d，J＝7Hz)，1.74(3H，s)，2.88-3.23(2H，m)，3.20-3.85(3H，m)，3.95-4.37(5H，m)，4.42-4.80(4H，m)，5.06-5.40(4H，m)，5.62-6.18(3H，m)例10-13
用與例3-1中基本相同的方法以26.8%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-｛(2S)-5-烯丙氧基羰基亞氨基-1-甲基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基一 7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(CH2Cl2)1800，1730，1680cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，d，J＝6Hz)，2.92(3H，d，J＝1Hz)，2.97(3H，s)，2.8-3.4(5H，m)，4.0-4.8(7H，m)，5.1-5.6(5H，m)，5.7-6.2(2H，m)例10-14
用與例3-1中基本相同的方法以90.8%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-｛(3R)-4-烯丙氧基羰基嗎啉-3-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(CHCl3)3400，1770，1720，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)1.33(3H，d，J＝6Hz)，1.90(3H，d，J＝1Hz)，2.30(1H，br.s)，2.8-4.4(11H，m)，4.4-4.9(5H，m)，5.0-5.5(4H，m)，5.6-6.2(3H，m)
例10-15
用與例3-1中基本相同的方法以73.0%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔(E)-2-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基吡咯烷-2-基｝-乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
IR(液體石蠟)3350-3100，1790-1665，1745cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，d，J＝7Hz)，1.70-2.27(5H，m)，2.92-3.21(3H，m)，3.37-3.60(2H，m)，3.97-4.35(2H，m)，4.35-4.83(5H，m)，5.00-5.54(4H，m)，5.61-6.23(3H，m)，7.11(1H，d，J＝14Hz)例11-1
用與例4-1中基本相同的方法以67.1%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-3-〔2-｛(2S，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸。
IR(液體石蠟)3300，1760cm-1NMR(D2O，δ)1.27(3H，d，J＝6Hz)，1.90(3H，d，J＝1Hz)，1.63-2.64(2H，m)，2.64-3.65(5H，m)，3.35(3H，s)，3.92-4.80(4H，m)，5.42(1H，dq，J＝1，8Hz)例11-2
用與例4-1中基本相同的方法以81.7%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-3-〔2-｛(2S，4R)-4-(甲基氨基甲酰氧基)吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸。
IR(液體石蠟)3350，1760，1710cm-1
NMR(D2O，δ)1.28(3H，d，J＝6Hz)，1.95(3H，d，J＝1Hz)，2.72(3H，s)，1.60-3.25(4H，m)，3.25-3.92(3H，m)，4.00-4.45(2H，m)，4.45-5.05(1H，m)，5.20-5.70(2H，m)例11-3
用與例4-1中基本相同的方法以66.4%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-｛(2S，4R)-4-(二甲基氨基甲酰氧基)吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸。
IR(液體石蠟)3350，1760，1690cm-1NMR(D2O，δ)1.28(3H，d，J＝6Hz)，1.94(3H，d，J＝1Hz)，1.80-2.65(2H，m)，2.65-3.87(5H，m)，2.92(6H，s)，3.96-5.10(3H，m)，5.19-6.59(2H，m)例11-4
往(5R，6S)-3-〔2｛(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-4-(N-烯丙氧基羰基-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯(0.495g)的四氫呋喃(5ml)與乙醇(2.5ml)混合液溶液中依次加入三苯基膦(96mg)、5，5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮(俗稱二甲酮)(0.38g)、乙酸(54.7μl)和四(三苯基膦)絡(luò)鈀(O)(85mg)。在室溫下攪拌1小時生成沉淀。過濾收集沉淀，用乙酸乙酯洗滌并用水(70ml)溶解。所得溶液用乙酸乙酯洗滌3次(30ml×3)后于真空下蒸發(fā)干，所得殘留物用非離子性吸附樹脂“DiaionHP-20”(商標(biāo)名，由三菱化學(xué)工業(yè)制造)(70ml)用異丙醇水溶液(3%-20%)為洗脫劑作色譜分離。收集含有所需要化合物的洗脫組份，冷凍干燥得到(5R，6S)-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-3-〔2-｛(2S，4S)-4-(甲基氨基)-吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸(135mg)。
IR(液體石蠟)3350，1760，1580cm-1NMR(D2O，δ)2.25(3H，d，J＝6Hz)，1.60-2.53(2H，m)，1.90(3H，d，J＝1Hz)，2.55-4.85(9H，m)，2.75(3H，s)，5.44(1H，dq，J＝1，8Hz)
例11-5
在室溫下往溶有(5R，6S)-3-〔2-｛(2S)-1-烯丙氧基羰基-4-氟代吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯(1.7g)，嗎啉(694ul)和三苯基膦(199mg)的四氫呋喃(30ml)和乙醇(10ml)溶液中加入四(三苯基膦)絡(luò)鈀(O)(263mg)。攪拌1小時后過濾分離出沉淀物，依次用二氯甲烷洗三次，丙酮洗兩次，并在減壓下干燥得到(5R，6S)-3-〔2-｛(2S)-4-氟代吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸(248mg)。
IR(液體石蠟)3400，1760，1590cm-1NMR(D2O，δ)1.23(3H，d，J＝7Hz)，1.85(3H，s)，1.60-2.55(2H，m)，2.55-5.30(8H，m)，2.95(2H，t，J＝8Hz)，3.37(1H，dd，J＝6Hz，3Hz)，5.30-5.90(2H，m)19F NMR(D2O，CF3CO2H)-91.5ppm(m)
例11-6
用與例4-1中基本相同的方法以18.6%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-3-〔2-(5-甲氧基甲基吡咯烷-2-基)-1-甲基乙烯基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸。
IR(液體石蠟)3320，1760，1630，1580cm-1NMR(D2O，δ)1.27(3H，d，J＝7Hz)，1.40-2.50(4H，m)，1.90(3H，s)，2.75-3.20(2H，m)，3.20-5.00(10H，m)，3.40(3H，s)，5.43(1H，d，J＝9Hz)快原子轟擊質(zhì)譜(FABMS)(M+H)+m/z＝351例11-7
用與例4-1中基本相同的方法以66.4%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-(5-羥甲基吡咯烷-2-基)-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸。
IR(液體石蠟)3300，1760，1580cm-1NMR(D2O，δ)1.26(3H，d，J＝7Hz)，1.90(3H，s)，1.60-2.45(4H，m)，2.50-3.30(2H，m)，3.40(1H，dd，J＝3 and 6Hz)，3.55-4.80(6H，m)，5.45(1H，d，J＝9Hz)快原子轟擊質(zhì)譜(FABMS)m/z 337(M+H)+例11-8
用與例4-1中基本相同的方法以97.3%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-3-〔2-(吡咯烷-3-基)-1-甲基乙烯基〕-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸。
mp190℃(分解)IR(KBr)1755-1735，1590-1560cm-1NMR(D2O，δ)1.28(3H，d，J＝6Hz)，1.85(3H，s)，5.36(1H，d，J＝8Hz)快原子轟擊質(zhì)譜(FABMS)307(M+)
例11-9
用與例4-1中基本相同的方法以73.0%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-3-〔2-｛(2R)-吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸。
IR(CHCl3)3600，1760，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)1.23(3H，d，J＝7Hz)，1.88(3H，s)，2.8-3.1(2H，m)，3.2-3.5(3H，m)，4.0-4.5(3H，m)，5.42(1H，br.d，J＝9Hz)例11-10
用與例4-1中基本相同的方法以47.2%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-3-〔2-(哌啶-2-基)-1-甲基乙烯基〕-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸。
IR(液體石蠟)3350，1750，1580cm-1NMR(D2O，δ)1.27(3H，d，J＝6Hz)，1.89(3H，br.s)，1.5-2.0(4H，m)，2.8-3.5(5H，m)，3.9-4.4(3H，m)，5.32(1H，br，d，J＝9Hz)例11-11
用與例4-1中基本相同的方法以49.1%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-｛(2S)-1-(N-甲基氨基乙?；?吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸。
IR(CHCl3)3450，1770，1650cm-1NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，d，J＝6Hz)，1.90(3H，s)，2.80(3H，s)，1.7-2.3(4H，m)，2.7-3.2(3H，m)，3.3-4.8(5H，m)，5.3-5.7(1H，m)
例11-12
用與例4-1中基本相同的方法以64.6%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-3-〔2-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-1-甲基乙烯基〕-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸。
IR(液體石蠟)1750，1615cm-1NMR(D2O，δ)1.05-1.37(6H，m)，1.45-1.88(3H，m)，2.22-2.70(1H，m)，2.78-3.15(1H，m)，3.48-4.50(5H，m)，5.45-5.85(1H，m)例11-13
用與例4-1中基本相同的方法以60.4%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-3-〔2-｛(2S)-5-亞氨基-1-甲基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸。
IR(液體石蠟)1750cm-1NMR(D2O，δ)1.28(3H，d，J＝6Hz)，1.92(3H，s)，2.7-3.7(3H，m)，2.91(3H，s)MS334(M++1)例11-14
用與例4-1中基本相同的方法以50.0%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-3-〔2-｛(3R)-嗎啉-3-基｝-1-甲基乙烯基〕-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸。
NMR(D2O，δ)1.27(3H，d，J＝6Hz)，1.93(3H，d，J＝1Hz)，2.3-4.4(12H，m)，5.25(1H，dd，J＝7Hz，1Hz)例11-15
用與例4-1中基本相同的方法以69.0%的產(chǎn)率制得(5R，6S)-6-〔(1R)-1-羥基乙基〕-7-氧代-3-〔(E)-2-｛(2S)-吡咯烷-2-基｝-乙烯基〕-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸。
IR(液體石蠟)3350-3100，1760-1740cm-1NMR(D2O，δ)1.23(3H，d，J＝7Hz)，1.60-2.40(5H，m)，2.83-4.40(8H，m)，5.56-6.20(2H，m)，7.28(1H，d，J＝17Hz)
實(shí)施例12 于0℃下以碳酸鉀水溶液將(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-7-氧代-3-[(E)-2-｛(2S)-吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(0.48g)的水(30ml)溶液調(diào)至pH8.5并分批加入亞氨代甲酸芐基酯鹽酸鹽(benzylformimidatehydrochloride)(2.7g)。于pH8.5下，攪拌15分鐘后，用乙酸乙酯洗滌反應(yīng)混合物并真空濃縮。殘留物在非離子吸附樹脂“DiaionHP-20”(50ml)上做色譜分離，依次用水和3%丙酮水溶液洗脫。收集含所要化合物的級份并冷卻干燥，得到(5R，6S)-3-[(E)-2-｛(2S)-1-亞胺甲基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(170mg)。
IR(液體石蠟)1750cm-1NMR(D2O，δ)1.19(3H，d，J＝6Hz)，1.5-2.5(7H，m)5.2-5.5(1H，m)，7.63(1H，br，s)
實(shí)施例13-1
以基本上與實(shí)施例8-1相同的方法，得到(5R，6S)-3-[2-｛(2S)-1-烯丙氧羰基-4-亞甲基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基]-6-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，產(chǎn)率為51.7%。
NMR(CDCl3，δ)0.07(6H，s)，0.87(9H，s)，1.24(3H，d，J＝6Hz)，1.92(3H，br.s)，2.25-2.34(1H，m)，2.72-3.11(4H，m)，3.93-4.22(4H，m)，4.55-4.85(5H，m)，4.98-5.13(2H，m)，5.15-5.44(5H，m)，5.84-6.10(2H，m)實(shí)施例13-2
以基本上與實(shí)施例8-1相同的方法，得到(5R，6S)-3-[2-｛(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基]-6-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，產(chǎn)率為44.8%。
IR(CH2Cl2)1780，1695cm-1NMR(CDCl3，δ)0.06(12H，s)，0.86(9H，s)，0.88(9H，s)，1.25(3H，d，J＝6Hz)，1.56-2.32(5H，m)，2.88-3.11(3H，m)，3.28-3.71(2H，m)，3.90-4.26(2H，m)，4.48-4.79(6H，m)，5.10-5.41(4H，m)，5.72(1H，d，J＝9Hz)，5.79-6.02(2H，m)實(shí)施例14
以基本上與制備方法46-4和49以及實(shí)施例7-1相同的方法，制得(5R，6S)-3-[2-｛(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-4-甲氧吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基]-6-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，產(chǎn)率為57.7%。
IR(CH2Cl2)1775，1695cm-1NMR(CDCl3，δ)0.13(9H，s)，1.36(3H，d，J＝6Hz)，1.65-2.04(5H，m)，2.84-3.18(3H，m)，3.30(3H，s)，3.49-3.68(2H，m)，4.46-4.86(6H，m)，5.12-5.49(4H，m)，5.61(1H，d，J＝9Hz)，5.78-6.08(2H，m)
實(shí)施例15
以基本上與實(shí)施例10-1)相同的方法，制得(5R，6S)-3-[2-｛(2S)-1-烯丙氧羰基-4-亞甲基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，產(chǎn)率為61.1%。
NMR(CDCl3，δ)1.32(3H，d，J＝6Hz)，1.91(3H，d，J＝1Hz)，2.13-2.50(1H，m)，2.66-3.30(4H，m)，3.90-4.35(4H，m)，4.40-4.93(5H，m)，4.93-5.52(7H，m)，5.69-6.20(2H，m)實(shí)施例16
以基本上與實(shí)施例3-1)相同的方法，制得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-[2-｛ S)-1-亞甲基吡咯烷-2-基]｝-1-甲基乙烯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，產(chǎn)率為20.0%。
IR(Nujol)3300，1760cm-1NMR(D2O，δ)1.28(3H，d，J＝6Hz)，1.92(3H，d，J＝1Hz)，2.16-3.23(4H，m)，3.42(1H，dd，J＝6，3Hz)，3.84-4.80(5H，m)，5.00-5.32(2H，m)，5.46(1H，dq，J＝1，9Hz)實(shí)施例17-1
于環(huán)境溫度下，將乙酸(2.9ml)和1.0M氟化四丁銨的四氫呋喃(25.3ml)溶液依次加到(5R，6S)-3-[2-｛(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基]-6-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(2.85g)的四氫呋喃(20ml)溶液中。于環(huán)境溫度下攪拌9小時后，將溶液傾倒于水(230ml)和乙酸乙酯(230ml)的混合物中。分離出有機(jī)層，以水(100ml)洗5次，再以鹽水(50ml)洗兩次，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。向殘留物中加四氫呋喃(10ml)，乙醇(3.5ml)和三苯膦(0.08g)。在環(huán)境溫度下，向此溶液中逐漸加入嗎啉(0.28ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.11g)。于環(huán)境溫度下攪拌1小時，得到一種沉淀物，過濾收集，以二氯甲烷洗滌并溶解于水(80毫升)中。以乙酸乙酯(40ml×3)洗滌此溶液，然后冷凍干燥，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-[2-｛(2S，4S)-4-羥基吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(155mg)。
IR(Nujol)1760，1580cm-1NMR(D2O，δ)1.28(3H，d，J＝6Hz)，1.88(3H，s)，5.51(1H，d，J＝9Hz)實(shí)施例17-2
于10℃以下，將乙酸(0.58ml)和1.0M氟化四丁銨的四氫呋喃(2.4ml)溶液依次加到(5R，6S)-3-[2-｛(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-4-甲氧吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基]-6-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.81g)的乙酸乙酯(3.6ml)溶液中。于10℃以下攪拌30分鐘后，將此溶液傾倒于水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)的混合物中。分出有機(jī)層，以水(10ml)洗5次，再以鹽水(10ml)洗兩次，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。向殘留物中加四氫呋喃(22ml)，乙醇(7ml)和三苯膦(0.18g)。于環(huán)境溫度下，向此溶液中逐漸加入嗎啉(0.62ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.24g)。在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時，得到一種沉淀物，過濾收集，以二氯甲烷洗滌后溶解于水(200ml)中。以乙酸乙酯(80ml×3)洗滌此溶液，真空濃縮。殘留物以非離子吸附樹脂“DiaionHP-20”(100ml)做色譜分離，以乙腈水溶液(1%-20%)洗脫。收集含所要化合物的級份，冷凍干燥，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-[2-｛(2S，4S)-4-甲氧吡咯烷-2-基｝-1-甲基乙烯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(37mg)。
IR(Nujol)1760，1600cm-1NMR(D2O，δ)1.28(3H，d，J＝6Hz)，1.90(3H，s)，5.44(1H，d，J＝9Hz)
權(quán)利要求
1.制備通式如下化合物或其鹽的方法，
通式中R1是羧基或已保護(hù)的羧基，R2是羥基(低級)烷基或已保護(hù)的羥基(低級)烷基，R3和R4各自為氫或低級烷基，和R5是脂肪族雜環(huán)基，該雜環(huán)基上可以取代有適當(dāng)?shù)娜〈摲椒ò?a)環(huán)化通式如下的化合物或其鹽，
通式中R1，R2，R3，R4和R5各自的定義同上，R6是芳基或低級烷氧基，得到通式如下的化合物或其鹽
通式中R1，R2，R3，R4和R5各自的定義同上，或(b)通式如下的化合物或其鹽，
通式中R2，R3，R4和R5各自的定義同上，而R1a是已保護(hù)的羧基，經(jīng)R1a上的羧基保護(hù)基的除去反應(yīng)，得到通式如下的化合物或其鹽
通式中R2，R3，R4和R5各自的定義同上，或(c)通式如下的化合物或其鹽
通式中R1，R3，R4和R5各自的定義同上，而R2a是已保護(hù)的羥基(低級)烷基，經(jīng)R2a上的羥基保護(hù)基的除去反應(yīng)，得到通式如下的化合物或其鹽
通式中R1，R3，R4和R5各自的定義同上，而R2a是羥基(低級)烷基，或(d)通式如下的化合物或其鹽
通式中R1，R2，R3和R4各自的定義同上，而R5a是含有已保護(hù)的亞氨基部分的脂肪族雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以取代有適當(dāng)?shù)娜〈?，?jīng)R5a上的亞氨基保護(hù)基的除去反應(yīng)，得到通式如下的化合物或其鹽
通式中R1，R2，R3和R4各自的定義同上，而R5b是含有亞氨基部分的脂肪族雜環(huán)基，該雜環(huán)基上可以取代有適合的取代基；或(e)通式如下的化合物或其鹽
通式中R1，R2，R3，R4和R5各自的定義同上，與低級亞胺烷基化試劑反應(yīng)，得到通式如下的化合物或其鹽
通式中R1，R2，R3和R4各自的定義同上，而R5c是含有低級亞胺烷基亞胺基部分的脂肪族雜環(huán)基，該雜環(huán)基可取代有適當(dāng)?shù)娜〈?，?f)使通式如下的化合物或其羥基位置的反應(yīng)活性衍生物或其鹽
通式中R1，R2，R3，R4和R5各自的定義同上，脫水得到通式如下的化合物或其鹽
通式中R1，R2，R3，R4和R5各自的定義同上，或(g)通式如下的化合物或其鹽
通式中R1，R2，R3和R4各自的定義同上，而R5d是脂肪族雜環(huán)基，該雜環(huán)基取代有已保護(hù)的羥基，已保護(hù)的羥基(低級)烷基，已保護(hù)的低級烷氨基或已保護(hù)的亞氨基，經(jīng)脫除R5d上的羥基保護(hù)基，氨基保護(hù)基或亞氨基保護(hù)基，得到通式如下的化合物或其鹽
通式中R1，R2，R3和R4各自的定義同上，而R5e是脂肪族雜環(huán)基，該雜環(huán)基取代有羥基，羥基(低級)烷基，低級烷氨基或亞氨基。
全文摘要
本發(fā)明公開了對許多病原微生物極有效，并可用作抗菌劑，治療人體或動物體中病原微生物引起的傳染性疾病的新型3-鏈烯基-1-氮雜雙環(huán)(3，2，0)庚-2-烯-2-羧酸化合物及其可藥用鹽和它們的制法。該化合物的通式如上(式中R
文檔編號A61K31/397GK1037149SQ89100880
公開日1989年11月15日 申請日期1989年2月21日 優(yōu)先權(quán)日1988年2月22日
發(fā)明者村田正好, 千葉敏行, 山田明 申請人:藤沢藥品工業(yè)株式會社