專利名稱：1,3-二取代-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，3-二取代-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物及制備方 法，特別是1-取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-胺基類衍生物和1-取代-7-氮雜雙環(huán) [2. 2. 1]庚烷-3-羧酸類衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
橋環(huán)類化合物是一類結(jié)構(gòu)較特殊的分子，可將關(guān)鍵的藥效團單元有效 連接整合到其剛性結(jié)構(gòu)中，形成具有特殊空間構(gòu)型/構(gòu)象的分子，從而能匹配生物體內(nèi)不 同生物大分子的空間結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生相應(yīng)的生物活性或效用，很多橋環(huán)化合物都具有不同生物 活性，所以具有廣闊的應(yīng)用價值，特別是在藥物研究過程中作為模板化合物。含有7-氮雜 雙環(huán)結(jié)構(gòu)的橋環(huán)化合物被很多的實驗證明具有各種各樣的生物活性，以下為部分專利和文 獻中已經(jīng)公開的并與本發(fā)明技術(shù)密切相關(guān)的一些示例。文獻J.Am. Chem. Soc ； 1992 ；114 ；9 ；3475-3478首次報道由熱帶有毒青蛙的皮膚 中分離出一種生物堿化合物KEpikitidine)，經(jīng)鑒定其結(jié)構(gòu)中所含雜環(huán)為7-氮雜雙環(huán) [2. 2. 1]庚烷基，是一種潛在的止痛劑并對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的煙堿受體(nAChRs)有非常好的 選擇性。但進一步臨床研究發(fā)現(xiàn)若大量攝入會導(dǎo)致人體呼吸系統(tǒng)的癱瘓，甚至死亡。如何 優(yōu)化其結(jié)構(gòu)，更好的改善其生物活性，吸引了廣大科研人員的研究興趣。
權(quán)利要求
1. 一種1，3-二取代7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物，其特征是結(jié)構(gòu)通式見式1
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，3_ 二取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物，其特征是 當X為亞胺基NRa或COORb時，為式(I)或式(II)所示的1-取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1] 庚烷-3-胺基取代衍生物或1-取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-甲酸取代衍生物
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的1，3-二取代-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物，其特征是， 所述的1-取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-胺基取代衍生物或1-取代-7-氮雜雙環(huán) [2. 2. 1]庚烷-3-甲酸取代衍生物為1-甲氧羰基-3-氨基-7-叔丁氧羰基-7-氮雜雙環(huán) [2. 2. 1]庚烷、1-甲氧羰基-3-芐氧羰基氨基-7-叔丁氧羰基-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、 1-甲氧羰基-3-羧基-7-叔丁氧羰基-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷或1，3-二甲氧羰基-7-叔 丁氧羰基-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，3_二取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物，其特征是 當X為亞烴基，G為亞胺基NRa或COORb時，為式(III)或式(IV)所示的1_取代_7_氮雜 雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-胺甲基取代衍生物或1-取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-乙酸取代衍生物
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的1，3-二取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物，其特征是 所述的1-取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-胺甲基取代衍生物或1-取代-7-氮雜雙環(huán) [2. 2. 1]庚烷-3-乙酸取代衍生物為1-甲氧羰基-3-胺甲基-7-叔丁氧羰基-7-氮雜雙 環(huán)[2. 2. 1]庚烷、1-甲氧羰基-3-芐氧羰基胺甲基-7-叔丁氧羰基-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1] 庚烷、I"甲氧羰基-3-乙氧羰基-7-叔丁氧羰基-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷或1-甲氧羰 基-7-叔丁氧羰基-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-乙酸中的一種。
6.一種制備權(quán)利要求1所述的1，3- 二取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物的方 法，其特征是式(I)中的X為亞胺基NRa，l，3-二取代-7-氮雜雙環(huán)[2.2. 1]庚烷衍生物 為1-取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-胺基取代衍生物，制備步驟采用乙酰胺1為原 料，在對甲基苯磺酸的催化下脫水，得到2-乙酰胺基丙烯酸甲酯2，然后化合物2與1，3- 丁 二烯在路易斯酸的條件下發(fā)生狄爾斯-阿爾德反應(yīng)，得到關(guān)環(huán)化合物3-乙酰胺基-3-甲 氧羰基-環(huán)己烯3 ；化合物3先與N-碘代丁二酰亞胺發(fā)生加成反應(yīng)，生成化合物5-甲氧羰 基-8-碘-3-甲基-2-氧-3-氮雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷4，然后在三氟乙酸酸性條件下水解后 用碳酸鈉環(huán)化得到環(huán)化化合物1-甲氧羰基-3-乙酰氧基-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷5 ；化 合物5再用各類氨基保護基得到1-甲氧羰基-7-取代-3-乙酰氧基-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1] 庚烷6 ；化合物6用二氮雜二環(huán)脫掉乙?；?，然后用氯鉻酸吡啶氧化得到化合物1-甲氧羰 基-3-羰基-7-取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷8 ；化合物8在氫氧化鈉的條件下，與羥胺 縮合得到肟，然后經(jīng)過雷尼鎳氫化、氫氧化鋰水解，最后經(jīng)縮合得到化合物I，反應(yīng)式如下
7. —種制備權(quán)利要求1所述的1，3-二取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物的方法， 其特征是式(I)中的X為C00Rb，l，3-二取代-7-氮雜雙環(huán)[2.2. 1]庚烷衍生物為1_取 代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-甲酸取代衍生物，制備步驟釆用1-甲氧羰基-3-羰 基-7-取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷8為原料，用氫氧化鋰水解、硫酸條件下酯化得到化 合物1-取代-3-羰基-7-取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷12，然后化合物12用對甲基苯 磺酰甲基異腈經(jīng)過官能團轉(zhuǎn)換成腈基，然后在濃硫酸條件下與醇反應(yīng)生成酯類化合物II， 反應(yīng)式如下
8. —種制備權(quán)利要求1所述的1，3-二取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物的方法， 其特征是式(I)中X為亞烴基，G為亞胺基NRa，l，3-二取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍 生物為1-取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-胺甲基取代衍生物，制備步驟1-取代-3-氰 基-7-取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷13經(jīng)雷尼鎳氫化還原得到化合物1-取代-3-甲基 胺-7-取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷14，再發(fā)生氮上取代的反應(yīng)而得到化合物III，反應(yīng) 式如下
9. 一種制備權(quán)利要求1所述的1，3-二取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物的方法， 其特征是式(I)中χ為亞烴基，G為COORb時，1，3_ 二取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍 生物為1-取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷-3-乙酸取代衍生物，制備步驟1-取代-3-羰 基-7-取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷12的羰基在鈉氫的條件下，與霍納爾試劑發(fā)生霍納 爾反應(yīng)，而后用催化劑鈀碳加氫得到化合物IV，反應(yīng)式如下
10.權(quán)利要求1所述的1，3-二取代-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物作為藥物合成中 的中間體或結(jié)構(gòu)片段的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及1，3-二取代7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷取代衍生物及制備方法，主要解決目前的7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷結(jié)構(gòu)的橋環(huán)化合物在空間結(jié)構(gòu)延伸受到限制以及化合物水溶性差的技術(shù)問題?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下。優(yōu)選的化合物結(jié)構(gòu)為。
文檔編號C07D487/08GK102086205SQ200910201888
公開日2011年6月8日 申請日期2009年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月2日
發(fā)明者吳顥, 彭宣嘉, 李鵬, 胡利紅, 董徑超, 鈕智剛, 陳曙輝, 馬汝建 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 無錫藥明康德新藥開發(fā)有限公司