一種礦化膠原基顱骨修復(fù)裝置及其制造方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種礦化膠原基顱骨修復(fù)裝置及其制備方法。礦化膠原基顱骨修復(fù)裝置所使用的材料為礦化膠原/聚己內(nèi)酯復(fù)合材料，修復(fù)裝置的外形包括上部球缺形的“帽”和下部圓柱形的“塞”兩部分。礦化膠原基顱骨修復(fù)裝置的制備采用分離模具和二次灌注工藝，避免了因模具盲端空氣殘留造成產(chǎn)品缺陷。礦化膠原/聚己內(nèi)酯復(fù)合材料的顱骨修復(fù)裝置具有良好的成骨活性，材料通過(guò)細(xì)胞的爬行替代作用逐漸被動(dòng)降解，能夠在顱骨缺損部位引導(dǎo)新骨的生長(zhǎng)。復(fù)合材料的降解產(chǎn)物呈中性，不產(chǎn)生引起無(wú)菌炎癥的酸性物質(zhì)，不影響新骨生成。聚己內(nèi)酯的復(fù)合使該顱骨修復(fù)裝置在具備足夠抗壓和抗彎強(qiáng)度的同時(shí)，還具備良好的彈性和韌性，適合人體顱骨的修復(fù)要求。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種礦化膠原基顱骨修復(fù)裝置及其制造方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，具體涉及一種以礦化膠原為基材的顱骨修復(fù)裝 置，以及該裝置的制造方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 顱骨缺損是神經(jīng)外科常見(jiàn)的一種癥狀，大都因開(kāi)放性顱腦損傷或火器性穿透?jìng)?致，部分病人是因手術(shù)減壓或有病顱骨切除而殘留骨缺損。
[0003] 目前所應(yīng)用的顱骨修補(bǔ)材料主要包括天然生物質(zhì)材料和人工合成材料兩大類(lèi)。天 然生物質(zhì)材料來(lái)源于自體骨、同種異體骨、異種異體骨，因其分別存在取材有限、免疫排異 反應(yīng)、感染風(fēng)險(xiǎn)等不足，僅限用于顱骨小面積缺損的"填充式"移植。
[0004] 對(duì)于顱骨的大面積缺損，主要使用人工合成材料進(jìn)行修補(bǔ)。目前臨床主要采用的 是不可降解材料的"覆蓋式"和"嵌入式"移植。"覆蓋式"常用的材料為金屬鉭、鈦合金板 或不銹鋼絲網(wǎng)，國(guó)內(nèi)外均有采用，其塑型方便，組織反應(yīng)輕，外觀佳。但這些金屬材料具有導(dǎo) 熱性，病人不適宜在太陽(yáng)光下工作，特別是臨床有時(shí)還需要金屬釘固定，甚至因異物反應(yīng)引 起的并發(fā)癥，同時(shí)還有導(dǎo)電和不透X線(xiàn)，妨礙病人日后的檢查。"嵌入式"常用的材料為聚甲 基丙烯酸甲酯（PMMA)，其特點(diǎn)是輕而堅(jiān)韌度較強(qiáng)，化學(xué)性能穩(wěn)定，不易腐蝕，在70 ~ 90° C 間可變軟，較易塑型，冷卻后準(zhǔn)確保持塑制性狀，為電和熱的不良導(dǎo)體，可透過(guò)X線(xiàn)，便于術(shù) 后檢查，塑制手續(xù)簡(jiǎn)單，缺損大小性狀在選用時(shí)不受限制，術(shù)后組織反應(yīng)輕。但因 PMM的臨 床使用是需要現(xiàn)場(chǎng)配制，材料聚合反應(yīng)過(guò)程中逸出的單體對(duì)醫(yī)生和患者的身體有害，且塑 型過(guò)程增加了手術(shù)時(shí)間和醫(yī)生精力。
[0005] 上述"覆蓋式"和"嵌入式"移植所使用材料面臨的最大不足還在于它們均為不可 降解材料，且均為生物惰性材料。這些不可降解材料植入顱骨后將永久作為異物留存于體 內(nèi)，并且影響骨骼的生長(zhǎng)。尤其對(duì)于兒童的顱骨缺損修復(fù)而言，因其顱骨缺損可隨著腦組織 的發(fā)育而長(zhǎng)大，上述金屬、PMM等材料的植入將阻礙兒童顱骨的正常生長(zhǎng)。而生物惰性導(dǎo) 致這些材料無(wú)法與患者自體顱骨組織形成良好的骨整合，術(shù)后長(zhǎng)期存在植入物松動(dòng)甚至脫 落的風(fēng)險(xiǎn)。
[0006] 因此，臨床上迫切需要一種可降解吸收的仿生骨修復(fù)材料用于顱骨缺損修復(fù)與功 能重建。目前臨床使用的可降解骨修復(fù)材料包括聚乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)、乳酸-羥 基乙酸共聚物（PLGA)、磷酸鈣、硫酸鈣、生物玻璃等。PLA、PGA、PLGA等聚酯材料的降解產(chǎn) 物呈酸性，不利于新骨生成；且這類(lèi)聚酯材料在生理溫度下較脆，用于顱骨缺損的修復(fù)存在 較高風(fēng)險(xiǎn)(例如PLA的玻璃化溫度約為60° C，在人體正常的37° C體溫下表現(xiàn)出較大的 脆性)。磷酸鈣陶瓷用于骨缺損修復(fù)中能否降解及降解速率尚存在一定爭(zhēng)議，需要高溫?zé)?結(jié)成型的β-磷酸三鈣（β-TCP)溶解度和溶解速率極低，具有自固化性能的α-磷酸三鈣 (a -TCP)支撐強(qiáng)度太弱。硫酸鈣是微溶物質(zhì)，通常體內(nèi)降解時(shí)間為1個(gè)月左右，降解過(guò)快， 不適應(yīng)顱骨修復(fù)的需求；且硫酸鈣的支撐強(qiáng)度太弱。生物玻璃材質(zhì)較硬，且生物相容性有 限，無(wú)法與患者自身骨組織形成良好的骨整合。
[0007] 聚己內(nèi)酯（PCL)是一種半結(jié)晶型聚合物，其結(jié)構(gòu)重復(fù)單元上有5個(gè)非極性亞甲基 和一個(gè)極性酯基，分子式為（C 6HltlO2)i3，結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種礦化膠原基顱骨修復(fù)裝置，其特征在于，該顱骨修復(fù)裝置所使用的材料為礦化 膠原/聚己內(nèi)酯復(fù)合材料，其中礦化膠原/聚己內(nèi)酯的質(zhì)量比為6:4 ~ 2:8,聚己內(nèi)酯的分 子量為50, 000?500, 000,礦化膠原/聚己內(nèi)酯復(fù)合材料材料的密度為0.25?0.39 g/ cm3,孔隙率為60%?85%，孔徑為50?500 μ m。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的礦化膠原基顱骨修復(fù)裝置，其特征在于，顱骨修復(fù)裝置的外 形包括上部球缺形的"帽"和下部圓柱形的"塞"兩部分，其中， "帽"的底面直徑為8?35 mm，"塞"的橫截面直徑為5?25 mm，"帽"的底面直徑和 "塞"的橫截面直徑的差為4?12 mm ; "帽"的上表面為球冠形，"塞"的底面為平面； "帽"的高度為1?3. 5 mm，"塞"的高度為3?6 mm，裝置的整體高度為4?9. 5 mm ; "帽"的周?chē)?塞"的部分形成一環(huán)周檐體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的礦化膠原基顱骨修復(fù)裝置，其特征在于，顱骨修復(fù)裝置的 "帽"的邊緣經(jīng)過(guò)倒角處理。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的礦化膠原基顱骨修復(fù)裝置，其特征在于，顱骨修復(fù)裝置的環(huán) 周檐體上均勻?qū)ΨQ(chēng)制有3?12個(gè)直徑為0.2?5 mm的固定孔，孔的中心距離"帽"的邊緣 為 1 ~ 5 mmη
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的礦化膠原基顱骨修復(fù)裝置，其特征在于，顱骨修復(fù)裝置的中 心具有與其同軸的圓柱形通孔，通孔直徑為2.5?5 _。
6. -種礦化膠原基顱骨修復(fù)裝置的制備方法，其特征在于，該制備方法包括以下操作 步驟： 步驟S1、礦化膠原復(fù)合材料的制備，具體包括： 步驟S1-1、將膠原溶于鹽酸、硝酸或醋酸中的任何一種，配制成膠原的酸溶液，其中膠 原濃度為 5. 0 X 10_5 ?5. 0 X 10_3 g/mL ; 步驟S1-2、持續(xù)攪拌步驟S1-1所得溶液，緩慢滴加含鈣離子的溶液，鈣離子的加入量 為每克膠原對(duì)應(yīng)加入鈣離子〇. 01 ~ 〇. 16 mol ; 步驟S1-3、持續(xù)攪拌步驟S1-2所得溶液，緩慢滴加含磷酸根離子的溶液，磷酸根離子 的加入量與步驟S1-2中鈣離子加入量的摩爾比為Ca/P = 1/1?2/1 ; 步驟S1-4、持續(xù)攪拌步驟S1-3所得溶液，緩慢滴加 NaOH溶液至混合體系pH = 6?8， 當(dāng)pH = 5?6時(shí)，混合體系開(kāi)始出現(xiàn)沉淀，當(dāng)pH = 7時(shí),混合體系出現(xiàn)白色懸池液； 步驟S1-5、將步驟S1-4所得混合體系靜置24?120小時(shí)，分離出沉淀并洗去雜質(zhì)離 子，隨后對(duì)混合體系進(jìn)行濃縮，直至獲得固液比為0.03?0.06 g/mL的礦化膠原膠凍； 步驟S1-6、將步驟S1-5的礦化膠原膠凍進(jìn)行充分冷凍干燥，獲得礦化膠原復(fù)合材料； 步驟S2、礦化膠原/聚己內(nèi)酯混合懸液的制備，具體包括： 步驟S2-1、將分子量為50, 000 ~ 500, 000的聚己內(nèi)酯在有機(jī)溶劑中配制成質(zhì)量體積 濃度為0.08?0.16 g/mL的溶液，其中所述溶劑為1，4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿或二甲 基亞砜中的任何一種； 步驟S2-2、在步驟S2-1所得聚己內(nèi)酯溶液中加入步驟S1-6所得的礦化膠原復(fù)合材料， 并充分?jǐn)嚢柚粱旌暇鶆?，制得礦化膠原/聚己內(nèi)酯混合懸液，其中礦化膠原/聚己內(nèi)酯的質(zhì) 量比為6:4?2:8,并使混合懸液的質(zhì)量體積濃度為0.2?0.3 g/mL; 步驟S3、混合懸液的灌模及冷凍干燥，具體包括： 步驟S3-1、準(zhǔn)備模具，將模具清洗干凈并充分干燥，其中所述模具包括下模和上模兩部 分，下模具有一圓弧面凹槽，對(duì)應(yīng)顱骨修復(fù)裝置的"帽"部分，上模為具有圓柱形通孔的圓 柱，對(duì)應(yīng)顱骨修復(fù)裝置的"塞"部分，上模中通孔的直徑小于下模中圓弧面凹槽的底面直徑 4 ^ 13. 5 mm ； 步驟S3-2、將下模水平放置，往凹槽中倒入步驟S2-2獲得的混合懸液，直到液面與模 具上表面平齊； 步驟S3-3、將上模放置在下模之上，使上模通孔的中心軸與下模圓弧形凹槽的中心軸 重疊，根據(jù)所制備顱骨修復(fù)裝置的"塞"的設(shè)計(jì)高度繼續(xù)倒入適量步驟S2-2獲得的混合懸 液； 步驟S3-4、將模具連同其中所灌注的混合懸液一并放入-20° C冰箱中預(yù)凍，待混合懸 液冷凍成固體后卸去上模，然后放入冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥直至重量不再發(fā)生變化； 步驟S3-5、脫去下模，并對(duì)"帽"的邊緣進(jìn)行倒角，獲得礦化膠原基顱骨修復(fù)裝置。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的礦化膠原基顱骨修復(fù)裝置的制備方法，其特征在于，所述步 驟S3-5還包括在環(huán)周檐體上加工出3?12個(gè)直徑為0.2?5 mm的固定孔，孔的中心距離 "帽"的邊緣為1?5 mm。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的礦化膠原基顱骨修復(fù)裝置的制備方法，其特征在于，所述步 驟S3-5還包括在裝置中心加工直徑2. 5?5 mm的垂直通孔。
【文檔編號(hào)】A61L27/46GK104258465SQ201410535741
【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2014年10月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月13日
【發(fā)明者】黃晚蘭, 仇志燁, 張自強(qiáng) 申請(qǐng)人:北京奧精醫(yī)藥科技有限公司