Janus激酶(jak)抑制劑的給藥方案的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種用于治療有需要的哺乳動物的過敏性皮炎、異位性皮炎或其一或多種癥狀的方法，所述方法包含向所述哺乳動物一日兩次投與第一治療有效劑量的Janus激酶(JAK)抑制劑持續(xù)一定天數(shù)，所述天數(shù)足以減輕或消除所述哺乳動物的一或多種臨床征象，接著以降低的頻率投與第二治療有效劑量的所述JAK抑制劑。
【專利說明】JANUS激酶（JAK)抑制劑的給藥方案

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及Janus激酶（JAK)抑制劑。本發(fā)明還涉及如發(fā)癢、瘙癢以及皮炎的疾 病和病況。本發(fā)明還涉及某些具有作為JAK抑制劑的活性的化合物的投與和給藥。

【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白激酶是催化蛋白質(zhì)中的特定殘基磷酸化的酶家族，廣泛地歸類成酪氨酸和絲 氨酸/蘇氨酸激酶。由突變、過度表達或不當調(diào)節(jié)、異常調(diào)節(jié)或失調(diào)產(chǎn)生的不當激酶活性以 及生長因子或細胞因子的過度或不足產(chǎn)生已牽涉到許多疾病，包括（但不限于）癌癥、心血 管病、過敏、哮喘和其它呼吸疾病、自身免疫性疾病、發(fā)炎性疾病、骨疾病、代謝障礙以及神 經(jīng)和神經(jīng)退化性病癥，如阿爾茨海默氏?。ˋlzheimer's disease)。不當激酶活性觸發(fā)與牽 涉到上述和相關(guān)疾病的細胞生長、細胞分化、存活、細胞凋亡、有絲分裂發(fā)生、細胞周期控制 以及細胞移動性相關(guān)的多種生物細胞響應(yīng)。
[0003] 因此，蛋白激酶已顯現(xiàn)為作為治療性干預(yù)目標的重要酶類別。具體來說，細胞蛋白 酪氨酸激酶的JAK家族（JAK-l、JAK-2、JAK-3以及Tyk-2)在細胞因子信號傳導(dǎo)中起到重要 作用（基謝廖娃（Kisseleva)等人，基因（Gene), 2002, 285, 1 ;山岡（Yamaoka)等人基因 組生物學(xué)（Genome Biology) 2004, 5, 253)。細胞因子在結(jié)合于其受體時激活JAK，JAK接著 使細胞因子受體磷酸化，由此形成最終會引起基因表達的信號傳導(dǎo)分子（尤其是信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT)家族成員）的對接位點。已知許多細胞因子會激活JAK家族。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供一種用于治療動物、尤其是有需要的哺乳動物的過敏性皮炎、異位性 皮炎或其一或多種癥狀的方法，所述方法包含向所述哺乳動物一日兩次投與第一治療有效 劑量的Janus激酶（JAK)抑制劑持續(xù)一定天數(shù)，所述天數(shù)足以減輕或消除所述哺乳動物的 一或多種臨床征象，接著以降低的頻率投與第二治療有效劑量的所述JAK抑制劑。
[0005] 在一個實施例中，第一治療有效劑量和第二治療有效劑量是經(jīng)口投與的。在另一 個實施例中，第一治療有效劑量是腸胃外投與的，且第二治療有效劑量是經(jīng)口投與的。
[0006] 本發(fā)明還提供一種用于治療如本文所述的有需要的哺乳動物的過敏性皮炎、異位 性皮炎或其一或多種癥狀的方法，其中JAK抑制劑是式I化合物：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于治療有需要的哺乳動物的過敏性皮炎、異位性皮炎或其一或多種癥狀的 方法，所述方法包含向所述哺乳動物至少一日兩次投與第一治療有效劑量的Janus激酶 (JAK)抑制劑持續(xù)一定天數(shù)，所述天數(shù)足W減輕或消除所述哺乳動物的一或多種臨床征象， 接著W降低的頻率投與第二治療有效劑量的所述JAK抑制劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其用于治療與過敏性皮炎有關(guān)的痊癢或與異位性皮炎 有關(guān)的痊癢。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一治療有效劑量和所述第二治療有效劑量 是經(jīng)口投與的。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一治療有效劑量是腸胃外投與的且所述第 二治療有效劑量是經(jīng)口投與的。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述JAK抑制劑是N-甲 基-1-{反-4-[甲基（7H-化咯并[2, 3-d]喀晚-4-基）氨基]環(huán)己基}甲燒橫酷胺或其 醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述第一治療有效劑量是一 日兩次投與的。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述第一治療有效劑量是每 千克所述哺乳動物體重約0. 4到約0. 6mg。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述第二治療有效劑量是一 日一次投與的。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述第二治療有效劑量是每 千克所述哺乳動物體重約0. 4到約0. 6mg。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中投與所述第一治療有效劑量 的所述天數(shù)是1天到42天，優(yōu)選地是14天。
11. 一種用于改進Janus激酶-1 (JAK-1)抑制劑的治療比的方法，其包含；經(jīng)至少5天 時間向哺乳動物投與足W抑制依賴于JAK-1的白介素的多個治療有效劑量的所述JAK-1抑 制劑；其中所述多個治療有效劑量不達到高于造血細胞因子的嗎。的所述JAK-1抑制劑的 峰值藥物水平。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述白介素是選自由W下組成的群組：比-31、 比-4、比-2、比-6 W及比-13。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所述造血細胞因子是選自由W下組成的群 組；促紅細胞生成素巧PO)或粒細胞集落刺激因子佑M-CS巧。
14. 根據(jù)權(quán)利要求11到13中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述JAK抑制劑是N-甲 基-1-{反-4-[甲基（7H-化咯并[2, 3-d]喀晚-4-基）氨基]環(huán)己基}甲燒橫酷胺或其 醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
15. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述哺乳動物是選自狗和貓 的伴侶動物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述哺乳動物是狗。
【文檔編號】A61P37/00GK104470525SQ201380038563
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年7月18日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月20日
【發(fā)明者】A·J·岡薩雷斯, S·B·科斯格羅夫, P·B·馬爾帕斯, M·R·斯特格曼, W·T·科勒德 申請人:碩騰有限責(zé)任公司