用于抑制abl1、abl2和bcr-abl1的活性的苯甲酰胺衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及能抑制Abelson蛋白(ABL1)、Abelson相關蛋白(ABL2)和相關的嵌合蛋白質、特別是BCR-ABL1的酪氨酸激酶酶活性的式(I)的化合物，其中Y、Y、R、R2、R3和R4如本發(fā)明的概述中所定義。本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明化合物的方法、含所述化合物的藥物制劑和在治療癌癥中使用所述化合物的方法。
【專利說明】用于抑制ABL1、ABL2和BCR-ABL1的活性的苯甲酰胺衍生物
[0001] 相關申請的交叉參考
[0002] 本申請要求2012年5月15日提交的美國臨時專利申請61/647, 174和2013年3 月15日提交的美國臨時專利申請61/789, 842的優(yōu)先權，據(jù)此將其各自全部引入作為參考。 發(fā)明領域
[0003] 本發(fā)明涉及能抑制Abelson蛋白（ABLl)、Abelson相關蛋白（ABL2)和相關的嵌合 蛋白質、特別是BCR-ABLl的酪氨酸激酶酶活性的化合物。本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明化合 物的方法、含所述化合物的藥物制劑和在治療癌癥中使用所述化合物的方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] ABLl蛋白的酪氨酸激酶活性通常受到嚴格調節(jié)，SH3域的N-端帽區(qū)在此起重要作 用。一個調節(jié)機制涉及將N-端帽甘氨酸-2殘基肉豆蘧?；?，然后與SHl催化結構域中的 肉豆蘧酸酯結合位點相互作用。慢性髓性白血?。–ML) -個標志是費城染色體（Ph)，由造 血干細胞中的t(9, 22)染色體相互易位形成。該染色體攜帶BCR-ABLl癌基因，其編碼缺乏 N-端帽并具有組成性激活的酪氨酸激酶域的嵌合的BCR-ABLl蛋白。
[0006] 盡管經(jīng)由ATP-競爭性機制抑制BCR-ABLl的酪氨酸激酶活性的藥物、諸如 Gleevec? / Glivec? (伊馬替尼）、Tasigna? (尼洛替尼）和Sprycel? (達沙 替尼）在治療CML中有效，但一些患者由于耐藥性克隆的出現(xiàn)而復發(fā)，其中SHl域中的突變 減弱抑制劑結合。盡管Tasigna?和Sprycel?對BCR-ABLl的多種Gleevec-耐藥突變 型形式保持功效，但其中蘇氨酸-315殘基被異亮氨酸替代的突變（T315I)對所有三種藥物 保持不靈敏，且能導致CML患者發(fā)展出對治療法的抗性。因此，對抑制BCR-ABLl突變、諸如 T315I仍有未滿足的醫(yī)療需求。除CML之外，BCR-ABLl融合蛋白是一定比例的急性淋巴細 胞白血病的原因，且靶向ABL激酶活性藥物在該適應癥中也具有功效。
[0007] 靶向肉豆蘧酰結合位點的活性劑（稱為變構抑制劑）對于BCR-ABLl障礙的治 療具有潛力（J. Zhang, F. J. Adrian, W. Jahnke, S. W. Cowan-Jacob, A. G. Li, R. E. Iacob4, T. Simj J. Powers, C. Dierksj F. Sun, G. -R. Guoj Q. Ding, B. Okramj Y. Choi, A. Wojciechowskij X. Deng, G. Liuj G. Fendrichj A. Strauss, N. Vajpaij S. Grzesiekj T. Tuntlandj Y. Liuj B. Bursulayaj M. Azam, P. W. Manley, J. R. Engenj G. Q. Daley, M. Warmuth. , N. S. Gray. Targeting Bcr - ABL by combining allosteric with ATP-binding-site inhibitors. Nature 2010 ； 463:501-6)。為預防ATP抑制劑和/或變構抑制劑應用的抗藥性的出現(xiàn)，可以開發(fā)使用這 兩種類型抑制劑的組合治療來用于治療BCR-ABLl相關障礙。具體而言，存在經(jīng)由ATP結合 位點、肉豆蘧酰結合位點或這兩個部位的組合來抑制BCR-ABLl和BCR-ABLl突變的活性的 小分子類或其組合的需要。
[0008] 此外，ABLl激酶活性抑制劑具有用作治療轉移的浸潤性癌和病毒感染、諸如痘 (pox)病毒和埃博拉（Ebola)病毒的治療法的潛力。
[0009] 來自本發(fā)明的化合物還具有治療或預防與野生型Abl的異常激活的激酶活性相 關的疾病或障礙的潛力，所述疾病或障礙包括非惡性疾病或障礙、諸如CNS疾病、特別是神 經(jīng)變性疾?。ɡ绨柎暮Ｄ?、帕金森?。⑦\動神經(jīng)元?。∥s側索硬化）、肌營養(yǎng)不 良、自身免疫疾病和炎癥性疾?。ㄌ悄虿『头卫w維化）、病毒感染、朊病毒病。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 在一個方面中，本發(fā)明提供了式（I)的化合物：
【權利要求】
1. 式⑴的化合物：
其中： Y每次出現(xiàn)時獨立地選自N和CH ; Yi選自N和CR5 ;其中R5選自氫、甲氧基和咪唑基；其中所述咪唑基是未被取代的或被 甲基取代； 札選自吡唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、異p惡唑基、呋喃基和噻吩基；其中所述1^的噻 唑基、吡咯基、咪唑基、異〃惡唑基、呋喃基或噻吩基是未被取代的或被1至3個R6取代； R2選自吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、哌嗪基、2-氧雜-6-氮雜螺[3. 4]-辛 基、3-氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基、吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1氏4!1，6!1)-基、六氫吡咯并 [3, 4_c]批略基、6_氧代_2, 7_二氣雜螺[4. 4]-壬基、1H-批略并[3, 4_c]批陡基、1，4_氧 雜氮雜環(huán)庚烷-4-基、2-氧代喝唑烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、四氫-2H-吡喃基、3, 6-二 氫-2H-吡喃基、3, 8-二氧雜-10-氮雜二環(huán)[4. 3. 1]癸基、-OR5b和-NR5aR5b ;其中所述R2 的哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、哌嗪基、1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基、吡咯并[3, 4-c]吡 唑-5 (1H，4H，6H)-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3. 4]-辛基、3-氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基、六 氫吡咯并[3, 4-c]吡咯基、6-氧代-2, 7-二氮雜螺[4. 4]-壬基、1H-吡咯并[3, 4-c]吡啶 基、2-氧代P惡唑烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、四氫-2H-吡喃基、3, 6-二氫-2H-吡喃基或 3, 8-二氧雜-10-氮雜二環(huán)[4. 3. 1]癸基是未被取代的或被1至3個R7基團取代；其中所 述R2的吡咯烷基是未被取代的或被2或3個R 7基團取代； R3選自氫和鹵素； R4 選自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R5a選自氫和Q_4烷基； R5b選自（V4烷基和四氫-2H-吡喃-4-基；其中所述R5b的烷基是未被取代的或被1至 3個獨立地選自羥基和二甲基-氨基的基團取代； R6每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、羥基、甲基、羥基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羥基-甲基、鹵 素、氨基、氟-乙基、乙基、環(huán)丙基和二甲基-氨基-羰基； R7每次出現(xiàn)時獨立地選自羥基、甲基、鹵素、甲氧基、羥基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨 基-甲基、二氟甲基、2-輕基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、2-氨基-3-甲基 丁?；┭趸?、羧基、甲氧基-羰基、膦酰基氧基、氰基和氨基-羰基；或兩個R 7基團與它們 所連接的原子組合形成選自環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁烷-3-基和3-氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基的 環(huán)； Y2 選自 CF2、0 和 S(0)Q_2 ;且 Y3選自氫、鹵素、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可藥用鹽。
2. 式（la)的權利要求1的化合物： 其中：
札選自吡唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、異'?惡唑基、呋喃基和噻吩基；其中所述1^的吡 唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、異Τ?惡唑基、呋喃基或噻吩基是未被取代的或被1至3個R6取 代； R2選自吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、哌嗪基、2-氧雜-6-氮雜螺[3. 4]-辛 基、3-氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基、吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1氏4!1，6!1)-基、六氫吡咯并 [3, 4_c]批略基、6_氧代_2, 7_二氣雜螺[4. 4]-壬基、1H-批略并[3, 4_c]批陡基、1，4_氧 雜氮雜環(huán)庚烷-4-基、2-氧代喝唑烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、四氫-2H-吡喃基、3, 6-二 氫-2H-吡喃基、3, 8-二氧雜-10-氮雜二環(huán)[4. 3. 1]癸基、-OR5b和-NR5aR5b ;其中所述R2 或哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、哌嗪基、1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基、吡咯并[3, 4-c]吡 唑-5 (1H，4H，6H)-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3. 4]-辛基、3-氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基、六 氫吡咯并[3, 4-c]吡咯基、6-氧代-2, 7-二氮雜螺[4. 4]-壬基、1H-吡咯并[3, 4-c]吡啶 基、2-氧代P惡唑烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、四氫-2H-吡喃基、3, 6-二氫-2H-吡喃基或 3, 8-二氧雜-10-氮雜二環(huán)[4. 3. 1]癸基是未被取代的或被1至3個R7基團取代；其中所 述R2的吡咯烷基是未被取代的或被2或3個R 7基團取代； R3選自氫和鹵素； R4 選自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R5a選自氫和Q_4烷基； R5b選自乙基、羥基-乙基、羥基-丙基、二甲基-氨基-丙基、2, 4-二羥基丁基和四 氫-2H-吡喃-4-基； R6每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、羥基、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羥基-甲基、鹵素、氨 基、氟-乙基、乙基、環(huán)丙基和二甲基-氨基-羰基； R7每次出現(xiàn)時獨立地選自羥基、甲基、鹵素、甲氧基、羥基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨 基-甲基、二氟甲基、2-輕基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、2-氨基-3-甲基 丁?；┭趸?、羧基、甲氧基-羰基、膦?；趸⑶杌桶被?羰基；或兩個R 7基團與它們 所連接的原子組合形成選自環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁烷-3-基和3-氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基的 環(huán)； Y選自CH和N ; Yi選自N和CR5 ;其中R5選自氫、甲氧基和咪唑基；其中所述咪唑基是未被取代的或被 甲基取代； Y2 選自 CF2、0 和 S(0)Q_2 ;且 Y3選自氫、鹵素、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可藥用鹽。
3. 權利要求2的式（Ic)的化合物： 其中：
R3選自氫和鹵素； R4 選自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、羥基、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羥基-甲基、鹵素、氨 基、氣-乙基、乙基和環(huán)丙基； r7每次出現(xiàn)時選自羥基、甲基、鹵素、甲氧基、羥基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲 基、二氟甲基、2-輕基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或 兩個R7基團與它們所連接的原子組合形成選自環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁烷-3-基和3-氮雜二環(huán) [3. 1.0]己-3-基的環(huán)； t選自CH和N ; Y2 選自 CF2、0 和 3(0)。_2 ; Y3選自氫、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可藥用鹽。
4. 權利要求3的化合物，其選自：
ο
5.式（Id)的權利要求2的化合物： 其中：
R3選自氫和鹵素； R4 選自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、羥基、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羥基-甲基、鹵素、氨 基、氣-乙基、乙基和環(huán)丙基； r7每次出現(xiàn)時選自羥基、鹵素、甲基、甲氧基、羥基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲 基、二氟甲基、2-輕基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或 兩個R7基團與它們所連接的原子組合形成選自環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁烷-3-基和3-氮雜二環(huán) [3. 1.0]己-3-基的環(huán)； t選自CH和N ; Y2 選自 CF2、0 和 3(0)。_2 ; Y3選自氫、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可藥用鹽。
6. 權利要求5的化合物，其選自：
α
7. 式（Ie)的權利要求2的化合物：
其中： R3選自氫和鹵素； R4 選自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、羥基、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羥基-甲基、鹵素、氨 基、氣-乙基、乙基和環(huán)丙基； 各r7獨立地選自氟、羥基、氨基、甲氧基和氨基-甲基； 或兩個r7基團均是氫； Yi選自CH和N ; Y2 選自 CF2、0 和 3(0)。_2 ; Y3選自氫、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可藥用鹽。
8. 權利要求7的化合物，其選自：
9
9.式（If)的權利要求2的化合物：
其中： R3選自氫和鹵素； R4 選自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R5a選自氫和甲基； R5b選自乙基、輕基_乙基、輕基_丙基、一甲基_氣基 -丙基、2, 4- _輕基丁基、3, 4- _. 羥基丁基和四氫-2H-吡喃-4-基； R6每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、羥基、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羥基-甲基、鹵素、氨 基、氣-乙基、乙基和環(huán)丙基； Yi選自N和CR5 ;其中R5選自氫、甲氧基和咪唑基；其中所述咪唑基是未被取代的或被 甲基取代； Y2 選自 cf2、o 和 S(0)Q_2 ;且 Y3選自氫、鹵素、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可藥用鹽。
10. 權利要求9的化合物，其選自：
〇
11. 式（Ig)的權利要求2的化合物：
其中： r3選自氫和鹵素； r4 選自-sf5 和-Y2 - cf2 - Y3 ; r6獨立地選自氫、羥基、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羥基-甲基、鹵素、氨基、氟-乙 基、乙基、環(huán)丙基和二甲基-氨基-羰基； r7每次出現(xiàn)時獨立地選自羥基、甲基、鹵素、甲氧基、羥基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨 基-甲基、二氟甲基、2-輕基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰 基；或兩個R7基團與它們所連接的原子組合形成選自環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁烷-3-基和3-氮雜 二環(huán)[3. 1.0]己-3-基的環(huán)； Yi選自CH和N ; Y2 選自 CF2、0 和 3(0)。_2 ; Y3選自氫、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可藥用鹽。
12. 式（Ih)的權利要求11的化合物： 其中：
R3選自氫和鹵素； R4 選自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、羥基、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羥基-甲基、鹵素、氨 基、氟-乙基、乙基、環(huán)丙基和二甲基-氨基-羰基； &選自羥基、甲基、甲氧基、鹵素、羥基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、 輕基丙-2_基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基； Yi選自N和CR5 ;其中R5選自氫、甲氧基和咪唑基；其中所述咪唑基是未被取代的或被 甲基取代； Y2 選自 CF2、0 和 S(0)Q_2 ;且 Y3選自氫、鹵素、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可藥用鹽。
13. 權利要求12的化合物，其選自：
ο
14. 式（Ii)的權利要求11的化合物： 其中：
R3選自氫和鹵素； r4 選自-sf5 和-Y2 - cf2 - Y3 ; r6每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、羥基、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羥基-甲基、鹵素、氨 基、氣-乙基、乙基和環(huán)丙基； 各&獨立地選自羥基、甲基、鹵素、甲氧基、羥基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、 二氟甲基、2-輕基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基； Yi選自N和CR5 ;其中R5選自氫、甲氧基和咪唑基；其中所述咪唑基是未被取代的或被 甲基取代； Y2 選自 CF2、0 和 S(0)Q_2 ;且 Y3選自氫、鹵素、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可藥用鹽。
15. 權利要求14的化合物，其選自：
ο
16.權利要求2的化合物，其中： 札選自噻唑基、異ρ惡唑基、呋喃基和噻吩基；其中所述&的噻唑基、異嗯唑基、呋喃基 或噻吩基是未被取代的或被1至3個R6取代； R2選自吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、哌嗪基、2-氧雜-6-氮雜螺[3. 4]-辛 基、3-氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基、吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1氏4!1，6!1)-基、六氫吡咯并 [3, 4_c]批略基、6_氧代_2, 7_二氣雜螺[4. 4]-壬基、1H-批略并[3, 4_c]批陡基、1，4_氧 雜氮雜環(huán)庚烷-4-基、2-氧代噴唑烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、四氫-2H-吡喃基、3, 6-二 氫-2H-吡喃基、3, 8-二氧雜-10-氮雜二環(huán)[4. 3. 1]癸基、-01?513和-NR5aR5b ;其中所述吡咯 烷基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、哌嗪基、1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基、吡咯并[3, 4-c] 吡唑-5 (1H，4H，6H)-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3. 4]-辛基、3-氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基、 六氧批略并[3, 4_c]批略基、6_氧代_2, 7_二氣雜螺[4. 4]-壬基、1H-批略并[3, 4_c]批 啶基、2-氧代喝唑烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、四氫-2H-吡喃基、3, 6-二氫-2H-吡喃基或 3, 8-二氧雜-10-氮雜二環(huán)[4. 3. 1]癸基是未被取代的或被1至3個R7基團取代； R3選自氫和鹵素； R4 選自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R5a選自氫和Q_4烷基； R5b選自乙基、輕基_乙基、輕基_丙基、二甲基-氛基 -丙基和四氫* _2H_批喃_4_基； R6每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、羥基、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羥基-甲基、鹵素、氨 基、氣-乙基、乙基和環(huán)丙基； r7每次出現(xiàn)時獨立地選自羥基、甲基、鹵素、甲氧基、羥基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨 基-甲基、二氟甲基、2-輕基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰 基；或兩個R7基團與它們所連接的原子組合形成選自環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁烷-3-基和3-氮雜 二環(huán)[3. 1.0]己-3-基的環(huán)； Y選自CH和N ; Yi選自N和CR5 ;其中R5選自氫、甲氧基和咪唑基；其中所述咪唑基是未被取代的或被 甲基取代； Y2 選自 CF2、0 和 S(0)Q_2 ;且 Y3選自氫、鹵素、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可藥用鹽。
17. 權利要求16的化合物，其選自：
〇
18. 式（Ij)的權利要求2的化合物：
其中： r3選自氫和鹵素； r4 選自-sf5 和-Y2 - cf2 - Y3 ; r6每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、羥基、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羥基-甲基、鹵素、氨 基、氣-乙基、乙基和環(huán)丙基； &選自羥基、鹵素、甲基、甲氧基、羥基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、三氟甲基、 輕基丙-2_基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或兩個1?7基團與它 們所連接的原子組合形成選自環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁烷-3-基和3-氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基 的環(huán)； Yi選自CH和N ; Y2 選自 CF2、0 和 3(0)。_2 ; Y3選自氫、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可藥用鹽。
19.權利要求18的化合物，其選自：
9
20. 式（Ik)的權利要求2的化合物： 其中：
R3選自氫和鹵素； R4 選自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、羥基、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羥基-甲基、鹵素、氨 基、氣-乙基、乙基和環(huán)丙基； r7選自氫、羥基、鹵素、甲基、甲氧基、羥基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲基、二氟 甲基、氟乙基、三氟甲基、2-羥基丙-2-基、環(huán)丙基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基 和氨基-羰基；或兩個R7基團與它們所連接的原子組合形成選自環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁烷-3-基 和3-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己-3-基的環(huán)； Yi選自CH和N ; Y2 選自 CF2、0 和 3(0)。_2 ; Y3選自氫、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；且 Υ4選自0、NH、NR7和CR7R7 ;或其可藥用鹽。
21. 權利要求20的化合物，其選自：
ο
22.式（Im)的權利要求2的化合物：
其中： R2選自吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、哌嗪基、2-氧雜-6-氮雜螺[3. 4]-辛 基、3-氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基、吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1氏4!1，6!1)-基、六氫吡咯并 [3, 4_c]批略基、6_氧代_2, 7_二氣雜螺[4. 4]-壬基、1H-批略并[3, 4_c]批陡基、1，4_氧 雜氮雜環(huán)庚烷-4-基、2-氧代喝唑烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、四氫-2H-吡喃基、3, 6-二 氫-2H-吡喃基、3, 8-二氧雜-10-氮雜二環(huán)[4. 3. 1]癸基、-01?513和-NR5aR5b ;其中所述吡咯 烷基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、哌嗪基、1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基、吡咯并[3, 4-C] 吡唑-5 (1H，4H，6H)-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3. 4]-辛基、3-氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基、 六氧批略并[3, 4_c]批略基、6_氧代_2, 7_二氣雜螺[4. 4]-壬基、1H-批略并[3, 4_c]批 啶基、2-氧代P惡唑烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、四氫-2H-吡喃基、3, 6-二氫-2H-吡喃基或 3, 8-二氧雜-10-氮雜二環(huán)[4. 3. 1]癸基是未被取代的或被1至3個R7基團取代； R3選自氫和鹵素； R4 選自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、羥基、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羥基-甲基、鹵素、氨 基、氣-乙基、乙基和環(huán)丙基； r7每次出現(xiàn)時獨立地選自羥基、甲基、鹵素、甲氧基、羥基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨 基-甲基、二氟甲基、氟乙基、三氟甲基、2-羥基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨 基、環(huán)丙基、氰基和氨基-羰基；或兩個R 7基團與它們所連接的原子組合形成選自環(huán)丙基、 氮雜環(huán)丁烷-3-基和3-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己-3-基的環(huán)； Y選自CH和N ; Yi選自N和CR5 ;其中R5選自氫、甲氧基和咪唑基；其中所述咪唑基是未被取代的或被 甲基取代； Y2 選自 CF2、0 和 S(0)Q_2 ;且 Y3選自氫、鹵素、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可藥用鹽。
23. 權利要求22的化合物，其選自：
〇
24. 藥物組合物，其包含與至少一種可藥用賦形劑混合的權利要求1的化合物。
25. 權利要求24的藥物組合物，其中所述賦形劑選自玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、木薯淀 粉、淀粉糊、預膠化淀粉、糖、明膠、天然樹膠、合成樹膠、藻酸鈉、藻酸、黃蓍膠、瓜爾膠、纖維 素、乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖 維素、微晶纖維素、硅酸鎂鋁、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、碳酸鈣、粉狀纖維素、葡萄糖結合 齊U、白陶土、甘露醇、硅酸、山梨醇、瓊脂、碳酸鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維酮、聚克立林 鉀、羥乙酸淀粉鈉、粘土、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、礦物油、輕質礦物油、甘 油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二元醇、十二烷基硫酸鈉、氫化植物油、花生油、棉子油、 向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油、豆油、硬脂酸鋅、油酸鈉、油酸乙酯、月桂酸乙酯、二氧化 硅及其組合。
26. 權利要求25的藥物組合物，其還包含另外的治療劑。
27. 權利要求26的藥物組合物，其中所述另外的治療劑選自抗癌化合物、止痛藥、止吐 藥、抗抑郁藥和抗炎藥。
28. 治療癌癥的方法，其包括向需要所述治療的個體施用有效量的權利要求1的化合 物或權利要求28的藥物組合物。
29. 權利要求28的方法，其中所述癌癥選自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、結腸癌、骨髓障礙、 前列腺癌、甲狀腺癌、黑素瘤、腺瘤及卵巢癌、眼癌、肝癌、膽道癌和神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥。
30. 權利要求29的方法，其還包括向個體施用另外的治療劑。
31. 權利要求30的方法，其中所述另外的治療劑包含抗癌藥物、疼痛藥物、止吐藥、抗 抑郁藥或抗炎藥。
32. 權利要求31的方法，其中所述另外的治療劑是不同的BCR-ABL1抑制劑。
33. 權利要求32的方法，其中BCR-ABL1抑制劑選自伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼、波 舒替尼、普納替尼和巴非替尼。
34. 權利要求33的方法，其中所述BCR-ABL1抑制劑選自尼洛替尼和達沙替尼。
35. 治療由BCR-ABL1介導的病癥的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的權利要 求1的化合物或權利要求24的藥物組合物。
36. 權利要求35的方法，其中所述BCR-ABL1是選自V299L、T315I、F317I/L、Y253F/H、 E255K/V 和 F359C/V 的突變體 BCR-ABL1。
37. 通過向需要所述治療的個體施用有效量的權利要求1的化合物或權利要求24的藥 物組合物來治療轉移的浸潤性癌的方法。
38. 通過向需要所述治療的個體施用有效量的權利要求1的化合物或權利要求24的藥 物組合物來治療病毒的方法。
39. 權利要求38的方法，其中所述病毒選自痘病毒和埃波拉病毒。
【文檔編號】A61P31/00GK104302634SQ201380025525
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年5月9日 優(yōu)先權日:2012年5月15日
【發(fā)明者】P·菲雷, R·M·格羅茨費爾德, D·B·瓊斯, P·曼雷, A·馬爾津茲克, X·F·A·佩萊, B·薩萊姆, J·舍普費爾, W·延克 申請人:諾華股份有限公司