用于醫(yī)療用途的可生物降解的非織造織物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及可生物降解的非織造織物，其含有（i)至少一種用于引發(fā)初級(jí)止血的聚合物，(ii)至少一種非蛋白原低分子量水溶性的次級(jí)止血激活劑，和（iii)至少一種非蛋白原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制劑。本發(fā)明還涉及制造可生物降解的非織造織物的方法，其中（i)將流化的纖維原料任選與添加劑一起放置在容器中，（ii)旋轉(zhuǎn)該容器，（iii)使該流化的纖維原料借助離心力由該容器中排出，由此形成纖維或長(zhǎng)絲，和（iv)由該纖維或長(zhǎng)絲形成可生物降解的非織造織物。本發(fā)明還涉及這種可生物降解的非織造織物作為局部止血?jiǎng)┑挠猛尽?br> 【專利說明】用于醫(yī)療用途的可生物降解的非織造織物
[0001] 本發(fā)明涉及可生物降解的非織造織物，制造所述可生物降解的非織造織物的方法 以及所述可生物降解的非織造織物作為局部止血?jiǎng)┑挠猛尽?br> [0002] 外科手術(shù)中經(jīng)常出現(xiàn)不能用常用的止血方法(如直接按壓、縫合、夾住或燒灼）止 血的軟組織中的局部出血。通過有效止血可以明顯減少手術(shù)處置中所需輸血次數(shù)并改善手 術(shù)處置位置的可視性并減少手術(shù)時(shí)間。此外，通過有效止血可降低手術(shù)處置期間和之后患 者的死亡率和發(fā)病率。因此，膠原、纖維素和/或明膠制成的海綿、薄膜、紗布和粉末已經(jīng)開 發(fā)為局部被動(dòng)止血?jiǎng)?br> [0003] 尤其在粉末形式的情況中不利的是，它們通常會(huì)因靜電作用而附著保留在進(jìn)行手 術(shù)的醫(yī)生的手套和儀器上并因此難以操作。這種海綿以及薄膜和紗布的止血效果取決于 在制成這些材料的蛋白質(zhì)或纖維素的表面上的血小板聚集。由此能夠形成血栓并有效地 閉塞損傷。在膠原止血?jiǎng)┑那闆r中，需要考慮的是總?cè)丝诘?%至4%對(duì)牛膠原過敏[A. K. Lynn, I. V. Yannas, ff. Bonfield ；Antigenicity and immunogenicity of collagen ； J Biomed Mater Res B Appl Biomater· 2004; 71(2) ;343-354]。纖維素基產(chǎn)品含有再 生的氧化纖維素。在文獻(xiàn)中表明，這些材料的吸收不如膠原和明膠基產(chǎn)品那么好。一些案 例研究顯示，在再次手術(shù)中（bei erneuter Operation)能識(shí)別到氧化纖維素殘余物[Y. Tomizawa ；Clinical benefits and risk analysis of topical hemostats: a review ；J. Artif. Organs. 2005 ;8(3);137-142]。明膠的性質(zhì)允許其在形成不規(guī)則的傷口幾何形狀 的情況中使用。將這種止血?jiǎng)┕潭ㄔ诔鲅恢脮r(shí)，該材料適應(yīng)于傷口并溶脹，由此在限定的 空間中產(chǎn)生止血塞作用。溶脹的明膠減少了血液流動(dòng)，并形成穩(wěn)定基質(zhì)，在該基質(zhì)附近通過 接觸活化形成血栓?；旧?，明膠基產(chǎn)品存在來自牛和豬來源的。
[0004] 在手術(shù)處置期間在操作方面的缺點(diǎn)是浸透鮮血的產(chǎn)品對(duì)手術(shù)器械的高粘性[S. Srinath ；Topical hemostatic agents in surgery: A surgeon' s perspective ；Aorn Journal. 2008 ;88 (3) 2-11]。通常通過冷凍干燥并還通過特殊的發(fā)泡工藝來制造海綿。 但是，這是不利的，因?yàn)樵趥谟戏秶鷥?nèi)成纖維細(xì)胞僅能困難地或根本無法遷移到海綿 和溶脹的粉末中。通常，在這種基于膠原、明膠和特別是纖維素的純粹被動(dòng)止血?jiǎng)┑那闆r 中，在使用量過大時(shí)觀察到并發(fā)癥。產(chǎn)品殘余物會(huì)在使用位置處引發(fā)異物反應(yīng)、慢性炎癥 和/或感染，它們又有利于肉芽腫的形成，并阻止了最佳的愈合。在純粹被動(dòng)止血?jiǎng)┑那?況中，已經(jīng)在非常多的使用位置處觀察到肉芽腫[Η. E. Achneck，B. Sileshi，R. M. Jamiolkowski, D. A. Albala, M. L. Shapiro, J. H. Lawson ；A comprehensive review of topical hemostatic agents: Efficacy and recommendations for use ；Annals of Surgery. 2010 ;251 (2). 217-228]。
[0005] 血液凝固細(xì)分為初級(jí)止血和次級(jí)止血。初級(jí)止血的本質(zhì)步驟是血小板聚集，這導(dǎo) 致出血的初始閉塞。次級(jí)止血是復(fù)雜的級(jí)聯(lián)過程，在其結(jié)束時(shí)，通過蛋白酶凝血酶并從纖維 蛋白原中釋放纖維蛋白，其相互交聯(lián)形成穩(wěn)定的纖維蛋白網(wǎng)。次級(jí)止血尤其可以通過鈣離 子，第四因子來觸發(fā)。
[0006] 已經(jīng)提出了多種基于含有凝血酶的膠原海綿的活性止血?jiǎng)?，以在接觸血液時(shí)激活 由纖維蛋白原形成纖維蛋白。這種活性止血?jiǎng)╋@示出生物活性并直接介入復(fù)雜的級(jí)聯(lián)過程 后期，以在出血位置處引發(fā)血栓。意在由此實(shí)現(xiàn)快速止住出血。用凝血酶有效止血的前提 條件是在患者血液中存在纖維蛋白原，因此該方法對(duì)具有低纖維蛋白原血的患者無效。但 是，應(yīng)視為關(guān)鍵的是，尤其在使用人凝血酶時(shí)，必須對(duì)其進(jìn)行處理，以能安全地排除病毒如 HIV和HCV的傳染。此外，已經(jīng)觀察到牛和人凝血酶引發(fā)抗體的潛力（在多達(dá)94%的案例 中）[H. Seyedejad, M. Imani, T. Jamieson, A. M. Seifalian ；Topical haemostatic agents ;British Journal of Surgery ;2008;95;1197_1225]。盡管許多患者在抗體開發(fā)后 并未顯示出臨床異常，但在凝血試驗(yàn)中觀察到了異常，在特殊情況(過敏反應(yīng)，凝血功能障 礙）中甚至產(chǎn)生致命后果[Y. Wai, V. Tsui, Z. Peng, R. Richardson, D. Oreopoulos, S. M. Tarlo ；Anaphylaxis from topical bovine thrombin during haemodialysis and evaluation of sensitization among dialysis population ；Clin Exp Allergy ；2003 ； 33 ; 1730-1734 ;M. Pope, K. ff. Johnston ；Anaphylaxis after thrombin injection of a femoral pseudoaneurysm: recommendations for prevention ；J Vase Surg ；2000 ；32 ； 190-191 ;和 K. Tadokoro, T. Ohtoshi, S. Takafui ji, K. Nakajima, S. Suzuki, K. Yamamoto等人；Topical thrombin-induced IgE-mediated anaphylaxis: RAST analysis and skin-test studies ；J Allergy Clin Immunol 1991 ;88 ;620_629]。此外，在牛凝血 酶的情況中，在人體中使用時(shí)已經(jīng)觀察到嚴(yán)重的免疫防御反應(yīng)。
[0007] 在人體中存在蛋白酶纖維蛋白溶酶作為用于次級(jí)止血的拮抗劑。纖維蛋白溶酶將 纖維蛋白網(wǎng)裂解為小的碎片。該纖維蛋白溶解過程抵消了次級(jí)止血。
[0008] 迄今已知的止血非織造織物的缺點(diǎn)在于，在某些情況下止血不夠快速和有效。具 體而言，現(xiàn)有技術(shù)中的止血非織造織物的缺點(diǎn)在于次級(jí)止血效果被身體本身的蛋白酶纖維 蛋白溶酶降低，并由此限制了止血非織造織物的止血效果。
[0009] 本發(fā)明的目的因此是提供優(yōu)選克服前述的缺點(diǎn)的改善的可生物降解的非織造織 物。特別地，意在優(yōu)選提供具有比到目前為止的止血非織造織物更強(qiáng)的止血效果的可生物 降解的非織造織物。同時(shí)，該可生物降解的非織造織物應(yīng)易于使用并盡可能廉價(jià)地制造。 [0010] 具體地，要開發(fā)激活初級(jí)和次級(jí)止血的非織造織物，并且其中額外穩(wěn)定化所產(chǎn)生 的纖維蛋白網(wǎng)。此外，該非織造織物應(yīng)具有使得人成纖維細(xì)胞可以遷移到該非織造織物中， 以便可以在傷口愈合過程中形成結(jié)締組織的性質(zhì)。該非織造織物應(yīng)盡可能不含從人血液中 分離的蛋白質(zhì)，以避免感染性病原體特別是人病毒的傳染。
[0011] 另一目標(biāo)是優(yōu)選如此設(shè)計(jì)該非織造織物，使得該非織造織物的pH-值穩(wěn)定在生理 中性pH-范圍內(nèi)，以使得傷口愈合不會(huì)受到pH值變化的不利影響。
[0012] 此外，該非織造織物應(yīng)當(dāng)能夠用抗感染劑改性，由此可實(shí)現(xiàn)該非織造織物對(duì)微生 物定殖的局部防護(hù)。
[0013] 所述目的通過提供根據(jù)權(quán)利要求1所述的可生物降解的非織造織物得以實(shí)現(xiàn)。
[0014] 因此，本發(fā)明提供可生物降解的非織造織物，其含有（i)至少一種用于引發(fā)初級(jí)止 血的聚合物，（ii)至少一種非蛋白原低分子量水溶性的次級(jí)止血激活劑，和（iii)至少一種 非蛋白原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制劑。
[0015] 此外，本發(fā)明提供制造這種可生物降解的非織造織物的方法，其中（i )將流化的纖 維原料任選與添加劑一起放置在容器中，（ii)旋轉(zhuǎn)該容器，（iii)使該流化的纖維原料通過 離心力由該容器中排出，由此形成纖維（1)或長(zhǎng)絲（1 )，和（iv)由纖維（1)或長(zhǎng)絲（1)形成 可生物降解的非織造織物。
[0016] 此外，本發(fā)明提供這種可生物降解的非織造織物作為局部止血?jiǎng)┑挠猛尽?br> [0017] 目前，將可生物降解材料理解為是指降解并在體內(nèi)被吸收的材料，特別是聚合物， 以及組分。該材料在此經(jīng)由天然代謝途徑消除。這可以通過降解產(chǎn)物的簡(jiǎn)單過濾方法或按 照其代謝進(jìn)行。
[0018] 該可生物降解的非織造織物含有（i)用于引發(fā)初級(jí)止血的聚合物。
[0019] 所述用于引發(fā)初級(jí)止血的聚合物優(yōu)選選自膠原、明膠、羧甲基纖維素、氧化纖維 素、羧甲基葡聚糖及其混合物。這些聚合物容易獲得，并特別適于構(gòu)造該止血非織造織物和 /或用于該止血非織造織物的纖維。該非織造織物含有至少一種非蛋白原低分子量水溶性 的次級(jí)止血激活劑。
[0020] 如果該止血激活劑不包含α -氨基酸、不包含肽和不包含寡肽，優(yōu)選根本不包含 肽，則該止血激活劑是非蛋白原的。
[0021] 如果該激活劑的摩爾質(zhì)量小于1，000克/摩爾，則該激活劑是低分子量的。優(yōu)選 地，該激活劑具有小于800克/摩爾、更優(yōu)選小于500克/摩爾和特別優(yōu)選小于200克/摩 爾的摩爾質(zhì)量。
[0022] 如果該次級(jí)止血激活劑在25°C的溫度下在水中的溶解度為至少100毫克/升、更 優(yōu)選至少500毫克/升、還更優(yōu)選至少1，000毫克/升且特別優(yōu)選至少2, 000毫克/升，則 該次級(jí)止血激活劑在水中優(yōu)選是可溶的。
[0023] 所述次級(jí)止血激活劑優(yōu)選起止血作用，即其非常適合醫(yī)療對(duì)抗患者出血。優(yōu)選地， 該次級(jí)止血激活劑促進(jìn)身體自身止血，以使其更快速地停止出血。
[0024] 根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，該次級(jí)止血激活劑是至少一種鈣鹽。所述至少一種鈣鹽 優(yōu)選具有在25°C的溫度下超過2克/升的在水中的溶解度。優(yōu)選地，該至少一種鈣鹽選自 氯化鈣、乙酸鈣、二水合硫酸鈣、乳酸鈣及其混合物。鈣鹽可以特別容易地用于構(gòu)造本發(fā)明 的非織造織物。此外，它們可以容易地為患者的有機(jī)體轉(zhuǎn)化。
[0025] 基于該非織造織物的重量計(jì)，所述次級(jí)止血激活劑的比例優(yōu)選在0. 1至20重量％ 的范圍、更優(yōu)選在0. 5至15重量％的范圍和還更優(yōu)選在1至10重量％的范圍。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明，該非織造織物含有非蛋白原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制 劑。
[0027] 如果該纖維蛋白溶解抑制劑不包含α-氨基酸、不包含肽和不包含寡肽，優(yōu)選根 本不包含肽，則該纖維蛋白溶解抑制劑是非蛋白原的。
[0028] 如果該纖維蛋白溶解抑制劑的摩爾質(zhì)量小于1，000克/摩爾，則該纖維蛋白溶解 抑制劑是低分子量的。優(yōu)選地，該纖維蛋白溶解抑制劑具有小于800克/摩爾、更優(yōu)選小于 500克/摩爾和特別優(yōu)選小于200克/摩爾的摩爾質(zhì)量。
[0029] 如果該纖維蛋白溶解抑制劑在25 °C的溫度下在水中的溶解度為至少100毫克/ 升、更優(yōu)選至少500毫克/升、還更優(yōu)選至少1，000毫克/升且特別優(yōu)選至少2, 000毫克/ 升，則該纖維蛋白溶解抑制劑在水中優(yōu)選是可溶的。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，該非蛋白原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑 制劑是賴氨酸類似物。優(yōu)選地，該非蛋白原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制劑是兩性 氨基羧酸。優(yōu)選地，該非蛋白原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制劑是α-氨基羧酸。 根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，該α -氨基羧酸的氨基和羧基之間具有至少五個(gè)碳原子和更優(yōu)選 恰好五個(gè)碳原子。該至少一種非蛋白原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制劑優(yōu)選選自 6_氨基己酸、4-氨基甲基苯甲酸、反式-4-氨基甲基環(huán)己基甲酸及其混合物。所述物質(zhì)已 經(jīng)證實(shí)特別適合于制造該止血非織造織物和/或用于制造用于該止血非織造織物的纖維。 此外，所述物質(zhì)從醫(yī)學(xué)角度來看對(duì)患者是無害的，因此可用于醫(yī)療設(shè)備。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明還可以提供，如此選擇非蛋白原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制 劑的量，使其在可生物降解的非織造織物的表面范圍內(nèi)具有穩(wěn)定pH-值的緩沖效果，由此 該抑制劑優(yōu)選緩沖該pH值在6至8之間的范圍內(nèi)。
[0032] 通過纖維蛋白溶解抑制劑產(chǎn)生的緩沖作用是特別有利的，因?yàn)檫@樣就不必向該可 生物降解的非織造織物中引入額外的物質(zhì)作為緩沖劑。
[0033] 基于該非織造織物的重量計(jì)，纖維蛋白溶解抑制劑的比例優(yōu)選在0. 1至20重量％ 的范圍、更優(yōu)選在0.5至15重量％的范圍和還更優(yōu)選在1至10重量％的范圍。在纖維蛋 白溶解抑制劑的該比例下足夠抑制纖維蛋白溶解并將pH值保持在對(duì)止血而言優(yōu)選的范圍 內(nèi)。
[0034] 根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，該可生物降解的非織造織物的纖維包含（i)用于引發(fā)初 級(jí)止血的聚合物，（ii)非蛋白原低分子量水溶性的次級(jí)止血激活劑，和/或（iii)非蛋白原 低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制劑。在此優(yōu)選的是（i)用于引發(fā)初級(jí)止血的聚合物， (ii)非蛋白原低分子量水溶性的次級(jí)止血激活劑，和/或（iii)非蛋白原低分子量水溶性 的纖維蛋白溶解抑制劑均勻分布在該非織造織物的纖維中。
[0035] 該纖維可特別優(yōu)選已用次級(jí)止血激活劑和纖維蛋白溶解抑制劑來制造。由此節(jié)約 了構(gòu)建該非織造織物時(shí)的成本，并獲得易于構(gòu)建的均勻止血非織造織物。
[0036] 此外可提供，該止血非織造織物具有至少一種抗感染活性物質(zhì)。
[0037] 優(yōu)選地，所述至少一種抗感染活性物質(zhì)是抗生素。
[0038] 優(yōu)選地，所述至少一種抗感染活性物質(zhì)存在于該可生物降解的非織造織物的纖維 中。在此也可將所述至少一種抗感染活性物質(zhì)布置在該非織造織物表面上。
[0039] 優(yōu)選地，所述至少一種抗感染活性物質(zhì)可溶于水。如果該至少一種抗感染活性物 質(zhì)在25°C的溫度下在水中的溶解度優(yōu)選為至少100毫克/升、更優(yōu)選至少500毫克/升、還 更優(yōu)選至少1，〇〇〇毫克/升且特別優(yōu)選至少2, 000毫克/升，則優(yōu)選該抗感染活性物質(zhì)在 水中是可溶的。
[0040] 優(yōu)選地，所述至少一種抗感染活性物質(zhì)以藥學(xué)有效量存在于該非織造織物中。
[0041] 如果所述至少一種抗感染活性物質(zhì)在該可生物降解的非織造織物的制造過程中 共同并入到該非織造織物中是特別有利的。例如，該至少一種抗感染活性物質(zhì)在這種情況 下可以被吸收到用于制造該可生物降解的非織造織物的纖維材料中。這種非織造織物額外 起到消炎作用并對(duì)抗患者感染。
[0042] 根據(jù)本發(fā)明還可以提供，該可生物降解的非織造織物包含在水中溶解度小的緩沖 物質(zhì)。所述緩沖物質(zhì)可以例如含于該非織造織物的纖維中，并在那里任選均勻分布。
[0043] 優(yōu)選地，如果該緩沖物質(zhì)在25°C的溫度下在水中的溶解度為小于10克且更優(yōu)選 小于5克，則緩沖物質(zhì)在水中溶解度小。該緩沖物質(zhì)在25°C的溫度下在水中的溶解度優(yōu)選 在1暈克/升至1克/升的范圍，更優(yōu)選在5暈克/升至500暈克/升的范圍。
[0044] 根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，該緩沖物質(zhì)選自碳酸鈣、碳酸鎂、堿式碳酸鎂及其混合 物。
[0045] 額外的緩沖物質(zhì)有助于在緊鄰放入傷口中的可生物降解的非織造織物的患者血 液中調(diào)節(jié)適于止血的pH值。
[0046] 本發(fā)明的另一實(shí)施方式可以提供，該可生物降解的非織造織物包含pH-指示劑。 在這種情況下，特別是該非織造織物的纖維可以包含pH-指示劑。
[0047] 所述pH-指示劑優(yōu)選具有在小于pH 7. 4的pH值下的轉(zhuǎn)變點(diǎn)。該pH-指示劑優(yōu)選 是溴甲酚紫或溴百里酚藍(lán)。
[0048] 該pH-指示劑可目視檢查傷口位置處的狀況如何或是否應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的治療措 施以實(shí)現(xiàn)快速止血。
[0049] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式，干燥的非織造織物的纖維之間的平均網(wǎng) 眼寬度為至少50微米。在干燥的非織造織物的纖維之間的平均網(wǎng)眼寬度優(yōu)選在50微米至 500微米的范圍，和更優(yōu)選在100微米至200微米的范圍。
[0050] 通過該范圍內(nèi)的網(wǎng)眼寬度使得成纖維細(xì)胞的向內(nèi)生長(zhǎng)變得容易。這導(dǎo)致在使用本 發(fā)明的可生物降解的非織造織物時(shí)更快的傷口愈合。
[0051] 根據(jù)本發(fā)明還可以提供，該可生物降解的非織造織物的纖維具有在0.5微米至 500微米范圍的、優(yōu)選在2微米至300微米范圍的且更優(yōu)選在5微米至200微米范圍的平均 纖維直徑。
[0052] 該纖維直徑足夠牢固，以防止單根纖維斷裂并提供足夠的可生物降解的非織造織 物的表面積，以分配足夠濃度的活性物質(zhì)。
[0053] 根據(jù)本發(fā)明的可生物降解的非織造織物可以例如用作局部止血?jiǎng)?br> [0054] 本發(fā)明部分基于以下令人驚訝的結(jié)果：通過將次級(jí)止血激活劑與纖維蛋白溶解抑 制劑結(jié)合成為可生物降解的非織造織物的水溶性組分改善了止血效果。
[0055] 如上所述，人的機(jī)體中存在將纖維蛋白裂解為小碎片的蛋白酶纖維蛋白溶酶作為 次級(jí)止血拮抗劑。
[0056] 纖維蛋白溶解過程因此抵消了次級(jí)止血。纖維蛋白溶酶的形成是由纖維蛋白溶酶 原激活劑誘導(dǎo)的。
[0057] 纖維蛋白溶酶可以被氨基酸L-賴氨酸類似物抑制（K. Aktories，U. Forstermann, W. Forth ；Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie ； Elsevier，Urban&Fischer Verlag，第 9 版，2006;547)。對(duì)此尤其已知的是 a-氨基 羧酸，其中氨基和羧基之間必須具有五個(gè)碳原子。市售的含有抗纖溶物質(zhì)抑肽酶的抗止血 制劑具有重大缺點(diǎn)。牛抑肽酶會(huì)觸發(fā)過敏反應(yīng)[R. N. Kaddoum，E. J. Chidiac，Μ. M. Zestos，S. D. Rajan，A. Baraka ；An anaphylactic reaction after primary exposure to an aprotinin test dose in a child with a severe milk allergy ；J. Cardiothorac. ￥&80.八1^8讓.；2007;21;243-244]。0.9%至2.6%之間的用牛抑肽酶治療的患者在重復(fù)暴 露時(shí)表現(xiàn)出超敏反應(yīng)[W. Dietrich，A. Ebell，R. Busley，A. Boulesteix ;Aprotinin and anaphylaxis: analysis of 12403 exposures to aprotinin in cardiac surgery ； Ann. Thorac. Surg. ;2007;84;1144_1150]。
[0058] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白溶解抑制劑，如賴氨酸類似物 可以用作止血非織造織物的水溶性（由此可溶于血液）組分以改善該非織造織物的止血效 果。
[0059] 本發(fā)明還部分基于令人驚訝的效果，即作為低分子量纖維蛋白溶解抑制劑的賴 氨酸類似物在以合適量并入非織造織物的情況下將該非織造織物表面及其緊鄰位置的 pH-值緩沖至近中性的生理pH-范圍。
[0060] 現(xiàn)有技術(shù)中不存在除了誘導(dǎo)初級(jí)和次級(jí)止血而外同時(shí)抑制形成的纖維蛋白網(wǎng)的 纖維蛋白溶解的海綿、機(jī)織織物或非織造織物形式的局部止血材料。
[0061] 通過本發(fā)明提供激活初級(jí)與次級(jí)止血并且其中通過抑制纖維蛋白溶解額外穩(wěn)定 所產(chǎn)生的纖維蛋白網(wǎng)的可生物降解的非織造織物。
[0062] 在現(xiàn)有技術(shù)中也不存在針對(duì)性地通過添加緩沖液將止血材料緊鄰位置的pH值調(diào) 節(jié)至中性范圍并且也因此通過這種措施促進(jìn)止血的局部止血材料。
[0063] 傷口滲出液的pH值影響傷口愈合過程。對(duì)于最佳傷口愈合而言，中性pH值是 有利的（J. Dissemond;Die Bedeutung des pH-Wertes fiir die Wundheilung;HARTMANN wundForum 1/2006;15-19)。因此，根據(jù)本發(fā)明將pH調(diào)節(jié)在所需范圍內(nèi)在使用本發(fā)明的非 織造織物時(shí)也是有利的。為此目的，將可溶性緩沖物質(zhì)施加到該非織造織物。如果作為緩 沖物質(zhì)使用本來使用的低分子量纖維蛋白溶解抑制劑，則是特別有利的并實(shí)現(xiàn)了特別的組 合效果。為此，僅需將足夠量的抑制劑施加到該非織造織物表面上，以使得穩(wěn)定pH-值的緩 沖效果在緊鄰該非織造織物表面的區(qū)域中起作用。
[0064] 本發(fā)明的可生物降解的非織造織物可以優(yōu)選通過如本文中所述的制造可生物降 解的非織造織物的方法來制得。
[0065] 在所述方法中，（i)將流化的纖維原料任選與添加劑一起放置在容器中，（ii)旋 轉(zhuǎn)該容器，（iii)使該流化纖維原料通過離心力由該容器中排出，由此形成纖維（1)或長(zhǎng)絲 (1 )，和（iv)由纖維（1)或長(zhǎng)絲（1)形成可生物降解的非織造織物。優(yōu)選地，所述流化的纖 維原料任選與添加劑放置于其中的容器是旋轉(zhuǎn)紡紗機(jī)（Spinnrotor )。
[0066] 該制造方法可以特別容易和廉價(jià)地實(shí)現(xiàn)。
[0067] 在此可提供，將離開所述旋轉(zhuǎn)的容器的制成的纖維和長(zhǎng)絲收集為平面材料，其中 在該平面材料的大量區(qū)域中形成兩根或多根纖維之間的連接位點(diǎn)。
[0068] 這一措施也用于令該制造方法簡(jiǎn)單和廉價(jià)。
[0069] 此外可提供，該非織造織物，特別是該平面材料，在至少一個(gè)后處理步驟中用至少 一種液體介質(zhì)浸透和/或涂覆，其中作為液體介質(zhì)尤其使用生物可降解聚合物材料和/或 蠟狀材料。
[0070] 本發(fā)明的可生物降解的非織造織物可以使用旋轉(zhuǎn)紡絲法，例如根據(jù)DE 10 2007 011 606 A1、W0 2011/116848 和 DE 10 2007 044 648 A1 以簡(jiǎn)單和廉價(jià)的方式制造。
[0071] 由旋轉(zhuǎn)紡紗機(jī)制得的纖維和/或長(zhǎng)絲可以通過其中在該平面材料的大量區(qū)域中 形成兩根或多根纖維之間的連接位點(diǎn)。
[0072] 在任選的后處理步驟中，本發(fā)明的平面材料可以以多種性質(zhì)適應(yīng)于特定的應(yīng)用。
[0073] 通過該材料的交聯(lián)，可以對(duì)該可生物降解的非織造織物的機(jī)械性質(zhì)和特別是化學(xué) 性質(zhì)進(jìn)行改性。例如，可以通過該材料的交聯(lián)程度預(yù)先確定用于醫(yī)療應(yīng)用目的的吸收性。
[0074] 本發(fā)明的平面材料可以在后處理步驟中用液體介質(zhì)浸透和/或涂覆。為此目的， 特別是但是非排它地，可以考慮其它可生物降解的聚合物材料或蠟狀材料。
[0075] 借助上述本發(fā)明的方法可以以簡(jiǎn)單的方式制造用于本發(fā)明的可生物降解的非織 造織物的纖維-平面材料，所述可生物降解的非織造織物的纖維具有〇. 5微米至500微米 的平均纖維厚度。
[0076] 為了制造在纖維中部分交聯(lián)的材料，優(yōu)選向紡絲溶液中添加交聯(lián)劑。但是，對(duì)已經(jīng) 紡成的纖維也可以和附加地可以通過使其與氣體形式或溶液形式的交聯(lián)劑接觸來交聯(lián)。 [0077] 根據(jù)本發(fā)明，在已經(jīng)制成存在的無定向稀松布上可以施以進(jìn)一步交聯(lián)，隨后確定 平面材料中的纖維的最終交聯(lián)度，并由此確定其生物降解率。
[0078] 可提供各種方法用于交聯(lián)，其中酶促法、使用絡(luò)合劑或化學(xué)方法是優(yōu)選的。
[0079] 在化學(xué)交聯(lián)中，借助一種或多種反應(yīng)物來進(jìn)行交聯(lián)，特別是使用選自甲醛和二醛 的醛類、異氰酸酯、二異氰酸酯、碳二亞胺類、烷基二鹵化物。此外，可以使用親水性二-和 三-環(huán)氧乙烷如1，4- 丁二醇二縮水甘油醚、甘油三縮水甘油醚和聚乙二醇衍生物。在這 種情況下，使用聚乙二醇二縮水甘油醚是特別優(yōu)選的。除交聯(lián)之外，聚乙二醇衍生物表現(xiàn) 出防止不合意的粘連的有益性質(zhì)，例如在心臟手術(shù)情況中的心包粘連[W. F. Konertz, M. Kostelka, F. ff. Mohr 等人；Reducing the incidence and severity of pericardial adhesions with a sprayable polymeric matrix ；Ann. Thorac. Surg. ；2003 ；76 ； 1270-1274]。
[0080] 特別是對(duì)于醫(yī)療應(yīng)用，推薦在交聯(lián)后從該平面材料和/或無定向稀松布中除去過 量的交聯(lián)劑。
[0081] 如上所述，優(yōu)選已經(jīng)向紡絲溶液中添加交聯(lián)劑并隨后對(duì)制成的平面材料，所謂的 在第二階段中，進(jìn)行進(jìn)一步交聯(lián)直到達(dá)到所需交聯(lián)度。
[0082] 本發(fā)明可以提供通過下式給出或計(jì)算可生物降解的非織造織物的孔隙率ε :
【權(quán)利要求】
1. 可生物降解的非織造織物，其含有： (i) 至少一種用于引發(fā)初級(jí)止血的聚合物； (ii) 至少一種非蛋白原低分子量水溶性的次級(jí)止血激活劑；和 (iii) 至少一種非蛋白原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的可生物降解的非織造織物，其特征在于所述非織造織物具有 至少一種抗感染活性物質(zhì)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的可生物降解的非織造織物，其特征在于所述非織造織物 具有纖維（1 )，其中所述非織造織物的纖維（1)包含（i )至少一種用于引發(fā)初級(jí)止血的聚合 物，（ii)非蛋白原低分子量水溶性的次級(jí)止血激活劑，（iii)非蛋白原低分子量水溶性的纖 維蛋白溶解抑制劑，和/或任選至少一種抗感染活性物質(zhì)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的可生物降解的非織造織物，其特征在于所述非織 造織物是干燥的，并且在干燥的所述非織造織物的纖維（1)之間的平均網(wǎng)眼寬度為至少50 微米，且優(yōu)選在50微米至500微米的范圍，和更優(yōu)選在100微米至200微米的范圍。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的可生物降解的非織造織物，其特征在于所述誘導(dǎo) 初級(jí)止血的聚合物選自膠原、明膠、羧甲基纖維素、氧化纖維素、羧甲基葡聚糖及其混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的可生物降解的非織造織物，其特征在于所述次級(jí) 止血激活劑是至少一種鈣鹽，優(yōu)選具有在25°C的溫度下超過2克/升的在水中的溶解度的 至少一種鈣鹽，其中所述至少一種鈣鹽特別優(yōu)選地選自氯化鈣、乙酸鈣、二水合硫酸鈣、乳 酸鈣及其混合物。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的可生物降解的非織造織物，其特征在于所述非蛋白 原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制劑是賴氨酸類似物，其優(yōu)選選自兩性氨基羧酸，且 更優(yōu)選選自6-氨基己酸、4-氨基甲基苯甲酸和反式-4-氨基甲基環(huán)己基甲酸。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的可生物降解的非織造織物，其特征在于基于所述非 織造織物的重量計(jì)，所述纖維蛋白溶解抑制劑的比例在〇. 1至20重量％的范圍、優(yōu)選在0. 5 至15重量％的范圍和更優(yōu)選在1至10重量％的范圍。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的可生物降解的非織造織物，其特征在于所述非織造 織物包含至少一種難溶于水的緩沖物質(zhì)，所述緩沖物質(zhì)具有在25°C的溫度下小于10克/L 水且優(yōu)選小于5克/L水的溶解度，其中所述緩沖物質(zhì)特別優(yōu)選地選自碳酸鈣、碳酸鎂、堿式 碳酸鎂及其混合物。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的可生物降解的非織造織物，其特征在于所述非織 造織物包含pH-指示劑，所述pH-指示劑優(yōu)選具有在小于pH 7. 4的pH-值下的轉(zhuǎn)變點(diǎn)，其 中所述pH-指示劑特別優(yōu)選地選自溴甲酚紫或溴百里酚藍(lán)。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的可生物降解的非織造織物，其特征在于至少一種 抗感染活性物質(zhì)，優(yōu)選至少一種抗生素布置在所述非織造織物的表面，其中所述至少一種 抗感染活性物質(zhì)優(yōu)選是可溶于水的。
12. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的可生物降解的非織造織物，其特征在于所述非織 造織物具有纖維（1 )，并且所述非織造織物的纖維（1)具有在〇. 5微米至500微米范圍的、 優(yōu)選在2微米至300微米范圍的且更優(yōu)選在5微米至200微米范圍的平均纖維直徑。
13. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的可生物降解的非織造織物，其特征在于如此選擇 所述非蛋白原低分子量水溶性的纖維蛋白溶解抑制劑的量，使所述抑制劑在所述非織造織 物表面的范圍內(nèi)具有穩(wěn)定pH-值的緩沖作用，其中所述抑制劑優(yōu)選在6至8之間的范圍內(nèi) 緩沖pH-值。
14. 制造根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的可生物降解的非織造織物的方法，其特征在 于， (i) 將流化的纖維原料任選與添加劑一起放置在容器中； (ii) 旋轉(zhuǎn)所述容器； (iii) 使所述流化的纖維原料通過離心力由所述容器中排出，由此形成纖維（1)或長(zhǎng)絲 (1);和 (iv) 由纖維（1)或長(zhǎng)絲（1)形成可生物降解的非織造織物。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于將離開所述旋轉(zhuǎn)容器的制成的纖維（1) 或長(zhǎng)絲（1)收集為平面材料，其中在所述平面材料的大量區(qū)域中形成兩根或多根纖維（1) 之間的連接位點(diǎn)。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的方法，其特征在于所述非織造織物，特別是所述平面 材料，在至少一個(gè)后處理步驟中用至少一種液體介質(zhì)浸透和/或涂覆，其中作為液體介質(zhì) 尤其使用生物可降解的聚合物材料和/或蠟狀材料。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的可生物降解的非織造織物作為局部止血?jiǎng)┑挠?途。
【文檔編號(hào)】A61L15/32GK104220101SQ201380008221
【公開日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2013年1月23日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月7日
【發(fā)明者】S.福格特, E.科帕納基, D.格拉法倫德, D.賴貝爾, D.諾伊米勒 申請(qǐng)人:赫羅伊斯醫(yī)療有限責(zé)任公司, 卡爾.弗羅伊登伯格公司