一種熱增強型有機-無機復合脂質納米液態(tài)氟碳類超聲造影劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種熱增強型有機-無機復合脂質納米液態(tài)氟碳類超聲造影劑及其制備方法。包括：（1）將1重量份的有機-無機復合脂質充分溶解于1~2體積份的有機溶劑中；（2）將20體積份的超純水和8～80重量份的氟碳液體加入血清瓶中，在水浴超聲條件下逐滴加入上述有機-無機復合脂質有機溶液，得到預乳液；（3）采用超聲細胞粉碎儀超聲粉碎，形成乳白色乳液即得。本發(fā)明負載液態(tài)氟碳的有機-無機復合脂質顯像膠束為納米級，粒徑分布較窄。在水中性能穩(wěn)定，無溶血反應，加熱后可形成大的微泡，實現(xiàn)液-氣相轉變，從而實現(xiàn)更好的超聲顯像效果。在動物皮下顯像明顯，可望進一步應用于體內及其它組織器官，在診斷領域有重大的研究價值和應用前景。
【專利說明】一種熱增強型有機-無機復合脂質納米液態(tài)氟碳類超聲造影劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)學材料領域，具體地說，涉及一種負載液態(tài)氟碳的有機-無機復合脂質納米超聲造影劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002]超聲造影劑是一類能夠顯著增強血液超聲散射信號的診斷試劑，在醫(yī)學影像診斷方面具有良好的應用前景。腫瘤是超聲診斷的主要適應癥，腫瘤良惡性的鑒別也一直是困擾超聲醫(yī)學的一個重要難題。目前，國內臨床上常用的超聲造影劑是聲諾維(SonoVue)，粒徑是2~8 μ m。盡管以聲諾維為代表的微米級超聲造影劑在臨床上獲得了成功的應用，但由于它們粒徑大，不易穿過血管內皮細胞到達靶細胞，因此僅局限于血池顯影，不易實現(xiàn)對其血管外疾病的診斷與治療；另一方面，聲諾維由于包膜材料為脂質，脂質性質不夠穩(wěn)定，在體內持續(xù)時間不長，造影持續(xù)時間短，所以要利用微泡造影劑實現(xiàn)腫瘤的分子成像還存在一定的困難。因此，尋找小型化、穿透力強的聲學造影劑便成為超聲影像領域重要的研究方向，也成為臨床診斷和疾病治療的迫切需要。
[0003]要實現(xiàn)腫瘤細胞的分子成像，首先，造影劑的直徑要足夠小，以便能穿過腫瘤新生血管內皮細胞間隙(多為380~780nm);其次，造影劑的性質要足夠穩(wěn)定，在體內有較長的持續(xù)時間以利于更多的造影劑到達靶細胞；最后，注射到體內后的造影劑能取得良好的顯影效果。
[0004]近年來出現(xiàn)的一種液態(tài)氟碳納米微球為解決這一難題應運而生。與氣態(tài)氟碳類造影劑相比，納米液態(tài)氟碳類造影劑在體內顯像方面存在更多優(yōu)勢，具有以下優(yōu)點:粒徑在幾十納米至幾百納米之間，這樣大小的微?？纱┻^血管內皮細胞到達血管外靶標，大大增強了其穿透力；穩(wěn)定性更強，在血管內存留時間長，在體內的循環(huán)半衰期可達數小時，延長了診斷時間；它的聚集顯影特點可大大提高分辯準確性，有利于提高診斷的準確性；有望成為一種多功能造影劑，有關研究報道了液態(tài)氟碳造影劑可用作靶向顯影與治療以及在計算機斷層掃描(CO、核磁共振(MRI)中的使用情況，所以液態(tài)氟碳納米粒還具備成為一種理想的多模態(tài)、多功能分子成像造影劑的潛能。但納米液態(tài)氟碳類造影劑有其致命的缺點，其增強超聲作用的原理為聚集顯影，僅僅依靠聚集顯像的納米超聲造影劑在成像效果上與微泡有著顯著的差距。與微泡增強超聲的諧波顯影方式相比，其顯影信號對比度較差，導致其不能很好地增強超聲顯影。近年來，新型的、以液態(tài)氟碳相轉變?yōu)樘攸c的納米超聲造影劑則有望解決這一問題。
[0005]在某些確定的環(huán)境條件或外界作用下，納米粒子內包裹的液態(tài)氟碳將氣化膨脹至微米級，形成微泡，從而明顯提高自身的造影能力。因此，選用沸點更低的液態(tài)氟碳作為內核制備納米級造影劑，通過靜脈注射后，既能穿透血管內皮組織，又能通過液-氣相變產生微泡，達到類似普通微泡增強超聲顯影的效果，這樣無疑解決了超聲分子影像學中的關鍵問題。[0006]目前，國內外研究人員研究的納米液態(tài)氟碳相變超聲造影劑包膜材料主要有兩類:脂質和高分子聚合物納米液態(tài)氟碳乳劑。但這兩種材料仍然存在很多不足，如脂質液態(tài)氟碳乳劑穩(wěn)定性較差、包裹的氟碳液體很容易泄漏，回聲增強效果有限和持續(xù)顯影時間較短等。高分子聚合物液態(tài)氟碳乳劑外殼材料通常較硬，且需較高的聲學輸出，才能產生增強的對比，成像時容易造成肺出血、毛細血管破裂等。

【發(fā)明內容】

[0007]本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有超聲顯像試劑存在的不足，提供一種熱增強型負載液態(tài)氟碳的有機-無機復合脂質納米超聲造影劑及其制備方法。
[0008]為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案:
[0009]一種熱增強型負載液態(tài)氟碳的有機-無機復合脂質納米超聲顯像膠束的制備方法，包括如下步驟:
[0010](I)將I重量份的有機-無機復合脂質充分溶解于I~2體積份的有機溶劑中；
[0011](2)將20體積份的超純水和8~80重量份的氟碳液體加入血清瓶中，在水浴超聲條件下逐滴加入上述有機-無機復合脂質有機溶液，得到預乳液；
[0012](3)采用超聲細胞粉碎儀超聲粉碎，形成乳白色乳液，即得到包裹液態(tài)氟碳的納米有機-無機復合脂質造影劑，所述重量份是指毫克，所述體積份是指毫升。
[0013]在上述制備方法中，步驟(1)所述的有機-無機復合脂質的結構為以下兩種: [0014]有機-無機復 合脂質1:
[0015]
【權利要求】
1.一種有機-無機復合脂質納米液態(tài)氟碳類超聲造影劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)將I重量份的有機-無機復合脂質充分溶解于I~2體積份的有機溶劑中； (2)將20體積份的超純水和8~80重量份的氟碳液體加入血清瓶中，在水浴超聲條件下逐滴加入上述有機-無機復合脂質有機溶液，得到預乳液； (3)采用超聲細胞粉碎儀超聲粉碎，形成乳白色乳液，即得到包裹液態(tài)氟碳的納米有機-無機復合脂質造影劑；所述重量份是指毫克，所述體積份是指毫升。
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的有機-無機復合脂質的結構為以下兩種: 有機-無機復合脂質1:
3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的有機溶劑為ρΗ=3的酸性乙醇或二氯甲烷。
4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的氟碳液體為全氟戊烷、全氟己烷或五氟丁烷。
5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的超聲的時間是4~lOmin，超聲功率為100W，工作3s停3s。
【文檔編號】A61K49/18GK103480008SQ201310413651
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年9月11日 優(yōu)先權日:2013年9月11日
【發(fā)明者】曹眾, 朱文健, 蔣慶 申請人:中山大學