新抗體藥物綴合物(adc)及其用途
【專利摘要】本申請涉及針對靶標FGFR2的N，N-二烷基耳他汀的新抗體-藥物綴合物(ADC)，涉及所述ADC的藥物代謝物，涉及用于制備所述ADC的方法，涉及所述ADC用于治療和/或預防疾病的用途，以及涉及所述ADC用于生產藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預防疾病，更具體地是過度增生性疾病和/或血管生成性疾病，例如，癌病。此類治療可以作為單一療法或者與其它藥物或進一步治療性措施聯(lián)用來實施。
【專利說明】新抗體藥物綴合物（ADC)及其用途
[0001] 本申請涉及針對靶標成纖維細胞生長因子受體2(FGFR2)的N，N-二烷基耳他汀 (auristatin)的新的結合劑-藥物綴合物（ADC)，涉及這些ADC的活性代謝物，涉及用于制 備這些ADC的方法，涉及這些ADC用于治療和/或預防疾病的用途，以及涉及這些ADC用于 生產藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預防疾病，更具體地是過度增生性疾病和/或血 管生成性疾病，例如，癌性疾病。此類治療可以作為單一療法或者與其它藥物或進一步治療 性措施聯(lián)用來實施。
[0002] 癌性疾病是很多種組織中不受控制的細胞生長的結果。在很多情況下，新細胞穿 透現(xiàn)有組織（侵襲性生長），或者它們轉移至遠端器官。癌性疾病發(fā)生在很多種器官中，并 且該疾病通常以組織特異性方式發(fā)展。因此，作為通用術語的名稱"癌性疾病"描述一大群 不同器官、組織和細胞類型的定義的疾病。
[0003] 早期腫瘤可能能夠通過手術和放療措施除去。轉移的腫瘤通常僅可通過化療劑施 用姑息性治療。在該情況下目標是實現(xiàn)改善生命質量和延長剩余壽命的最佳組合。
[0004] 例如，目前胃腸外施用的大部分化療劑通常不是針對腫瘤組織或腫瘤細胞目標導 向的，由于其全身性施用，而是在體內非特定分布，因此包括在不希望接觸該藥物的位置， 例如健康細胞、組織和器官。這可能導致不希望的副作用，以及甚至導致一般毒性的嚴重影 響，然后該毒性通常極大限制了藥物治療有用的劑量的范圍，或必須完全停止用藥。
[0005] 因此，一方面，這些化療劑在腫瘤細胞或立即包圍組織中的改進的且選擇性的可 用性和相關的效果提高，以及另一方面，毒性副作用的最小化，已成為多年來新化療劑的發(fā) 展中的焦點。至今人們已作出很多嘗試以發(fā)展將藥物引入靶細胞的有效方法。但是，例如 優(yōu)化藥物和細胞內目標的關聯(lián)以及使相鄰細胞的藥物細胞間分布最小化仍然構成棘手的 問題。
[0006] 例如，單克隆抗體適用于腫瘤組織和腫瘤細胞的靶向定位。近年來，已看到此類 用于臨床治療癌性疾病的抗體的重要性顯著普遍提高，這是基于此類的試劑的活性，所述 試劑例如曲妥珠單抗(赫賽汀'*)、利妥昔單抗(Rituxan%西妥昔單抗(愛必妥*+)和貝 伐珠單抗<阿伐他亥試劑后來已被批準用于治療單獨的具體腫瘤疾病[參見例如 G. P. Adams 和 L. M. Weiner，Nat. BiotechnoL.益，1147-1157 (2005)]。因此，對所謂的免疫 綴合物（例如，前述ADC)的興趣也已顯著增加，其中針對腫瘤相關抗原的內化抗體通過連 接單元（"接頭"）與細胞毒性劑共價結合。在將ADC引入至腫瘤細胞中并隨后切割綴合 物之后，細胞毒性劑本身或另一種由細胞毒性劑形成的具有細胞毒性活性的代謝物在腫瘤 細胞內釋放，在腫瘤細胞中能夠直接地且選擇性地發(fā)揮其作用。與癌性疾病的常規(guī)化療相 t匕，以該方式可以將對正常組織的破壞保持在極大接近極限內[參見例如J. M. Lambert， Curr. Opin. Pharmacol. 5,543-549 (2005) ；A. M. ffu and P. D. Senter, Nat. Biotechnol. 23, 1137-1146(2005) ；P. D. Senter, Curr. Opin. Chem. Biol. 13,235-244 (2009) ；L. Ducry and B. Stump, Bioconjugate Chem. 21，5-13(2010) ]〇
[0007] 除了抗體，例如小分子藥物領域的結合劑也可以用作選擇性地與具體目標位 置（"祀標"）（例如受體）結合的結合劑[參見例如E. Ruoslahti等人，Science279, 377-380(1998) ;D.Karkan等人，PLoS ONE 3(6)，e2469(2008年6 月 25 日）]。還已知細胞毒 性藥物和定位配體（addressing ligand)的綴合物在配體和藥物之間存在確定的切割點用 于藥物的釋放。例如，在肽鏈中可能存在這種類型的"預定的斷裂點"，該肽鏈可在特定位點 通過位于作用位置的特異性酶而選擇性地被切割[參見例如R. A. Firestone和L. A. Telan, 美國專利申請US 2002/0147138]。
[0008] 在不同類型的癌癥中證實了單克隆抗體的活性。因此，赫賽打?)和分 別被成功地用于治療HER2-陽性的乳腺癌和EGFR-陽性的結直腸癌。
[0009] 細胞毒性的化合物與抗體的偶聯(lián)會形成擴大的進一步改善癌癥治療的可能性，因 為這些綴合物允許腫瘤-特異性的毒性基團積累，并同時減少全身性毒性。就活性和耐受 性而言，Brentuximab vedotin在霍奇金淋巴瘤中和曲妥珠單抗-DM1在乳腺癌中的臨床研 究已經產生了非常有前途的結果，這支持了針對其它腫瘤抗原的新抗體和新ADC的開發(fā)。 [0010] 證實了基于抗體的治療可非常有效地治療多種癌，包括實體瘤。因而，例如 赫賽^丁#已經被成功地用于治療乳腺癌，Ritiixan?在與B細胞有關的癌形式中是強效 的。針對優(yōu)選地在腫瘤細胞上表達的細胞表面蛋白的抗體的分離，是開發(fā)成功的基于抗體 的治療的焦點。
[0011] 成纖維細胞生長因子受體是酪氨酸受體激酶（RTK)，在哺乳動物中已知其中的4 種（FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4)。已經鑒別出22種人成纖維細胞生長因子（FGF)作為配 體（Eswarakumar和 Schlessinger，Cytokine&Growth Factor Reviews 2005,16:139-149; Shimada 等人，Proc.Natl.Acad. Sci. USA 2001,98:6500-6505)。所述 FGFR 由 3 個細胞外 免疫球蛋白（Ig)_樣結構域（即D1-D3,其中結構域2和3是配體結合所必需的）以及單個 跨膜結構域和細胞質結構域（其含有蛋白酪氨酸激酶的催化中心）組成（示意圖給出在圖 1中）。
[0012] FGFR2的結構的示意圖.將a (SEQ ID NO :1)和β (SEQ ID NO :2)剪接變體彼此 對比。附圖顯示了 3個Ig-樣結構域（Dl、D2和D3)、跨膜結構域（TM)和細胞內激酶結構 域。同樣標記了肝素結合位點（HBS)、酸性盒（AB)和替代性的Illb/IIIc結構域。氨基端 用N標記，竣基端用C標記。
[0013] 細胞外組分額外帶有酸性盒（AB)和肝素結合位點（HBS)(參見圖1)。FGFR家族的 RTK的一個重要特征是，存在不同的交替剪接的變體。將全長FGFR鑒別為FGFRat(SEQ ID NO :1)，而將缺失D1的異形體鑒別為FGFR β (SEQ ID NO :2)(圖1)。在結構域3中的選擇性 剪接會產生2種不同的變體，S卩FGFR2 Illb (其由外顯子7和8編碼）和FGFR2 IIIc (其 由外顯子7和9編碼）（圖1)。后一種剪接會影響配體結合，從而導致特異性模式。FGFR2 IIIc主要由間充質細胞表達，F(xiàn)GFR2 Illb基本上由上皮細胞表達。FGF7也被稱作角質形 成細胞生長因子（KGF)，并且僅結合FGFR2 Illb，因此也被稱為KGFR。當FGF結合它們的 受體時，存在FGFR的隨后二聚化和磷酸化以及經由FRS-GRB2船塢蛋白復合物向RAS-MAPK 信號轉導級聯(lián)和the PI3K-AKT信號轉導級聯(lián)的下游信號傳遞。前一個信號轉導級聯(lián)涉入 細胞生長和細胞分化，而后一個涉入細胞的存活和細胞命運的確定（Katoh和Katoh，Int. J. Oncol. 2006,29 :163-168)。
[0014] 為了在胚胎發(fā)生過程中的正確器官發(fā)生，經由不同F(xiàn)GF對所有4種受體（FGFR1至 FGFR4)和它們的剪接變體的協(xié)同信號轉導是必需的（Ornitz等人，Genome Biol 2001，2 : 3005)。在FGFR2的情況下，所有FGFR2變體的缺失會導致胎盤和肢芽形成中的缺陷，并因此 導致在E10. 5階段的死亡。在小鼠中對FGFR2 Illb的特異性敲除同樣導致與肺、前葉、甲 狀腺、牙齒和肢體的發(fā)育不全有關的死亡（在P0)，而FGFR2 IIIc變體的破壞是可存活的， 發(fā)生延遲的骨化、成比例的侏儒癥和頭蓋骨基底的骨連結（Eswarakumar和Schlessinger, 2005)。胚跡中的FGFR2的活化突變會在胚胎發(fā)生過程中導致嚴重畸形，諸如在人類中在 阿佩爾綜合征的情況下或在斐弗綜合征的情況下的冠骨連結和顱骨連結（Robin等人， Gene Reviews，NCBI Bookshelf Washington，Pagon 等人編，1993)。在成年人中，F(xiàn)GFR2 信號轉導涉入傷口愈合、上皮修復以及皮膚和粘膜的細胞的保護（Braun等人，Phil. Trans. R.Soc.LoncLB 2004,359:753-757)和在肝損傷的情況下的再生（Steiling 等人， Oncogene 2003, 22 :4380-4388 ; B〇hm, ? dissertation, EidgCIlOSSische Technische Hochschule Ziirich，2009)。因此，正在討論FGFR2信號轉導在梗塞以后EPDC(賁門上部衍 生的細胞）向心臟遷移中的作用，因為在胚胎發(fā)生過程中，F(xiàn)GF10-FGFR2信號轉導是EPDC 向致密心肌中的遷移所必需的，所述遷移是心臟發(fā)育所必需的一個過程（Vega-Herndndez 等人，Development 2011 :3331-3340 ;Winter 和 De Groot，Cell Mol. Life Sci. 2007,64: 692-703)。FGFR2所起的所有這些作用在性質上是再生性的，由于組織體內穩(wěn)態(tài)的破壞而 顯然僅在非生理條件下具有根本的重要性。經由FGFR2而增加的肉體信號轉導涉入不同 的病理學狀況諸如痤瘡（Katoh，J. of Invest. Dermatol. 2009,129:1861-1867)、銀屑病 (Finch 等人，Am. J. Pathol. 1997,151 :1619-1628 ;Xu 等人，J. Invest. Dermatol. 2011 :131 : 1521-1529)和癌癥（參見下面）。
[0015] 已經公開的許多研究表明FGFR2表達與癌癥患者中的不利結果的強烈關聯(lián)：
[0016] FGFR2和/或KGF的過表達伴隨著胃癌的擴大生長和患者的更短存活期 (Matsunobu 等人，Int. J. Cancer 2006, 28 :307-314 ;Toyokawa 等人，Oncol. Reports 2009， 21 :875-880)。在所有檢查的胃癌樣品的31-36. 5%中，檢測到FGFR2的過表達（Matsunobu 等人，Int. J. Cancer 2006, 28 :307-314 ;Toyokawa 等人，Oncol. Reports 2009,21: 875-880)。另外，將腺癌（所有胃癌的70%)細分成2種不同的病理學類型，即腸型胃癌 和彌散型胃癌。令人感興趣的是，第一種低侵襲類型與活化的ErbB2信號途徑有關，而在后 一種更高侵襲類型的情況下，在FGFR2/P13K信號途徑中發(fā)生畸變（Yamashita等人，Surg. Today 2011,41 :24-38)。在所有彌散型胃癌樣品的53%中，發(fā)生FGFR2過表達（Yamashita 等人，Surg. Today 2011,41:24-38)?？偨Y所有數(shù)據，HER2表達和FGFR2表達似乎發(fā)生在 2個不同的患者群體中。在某種程度上，F(xiàn)GFR2的表達可能是基因擴增的結果，因為在所 有原發(fā)性胃癌的大約7-10%中發(fā)現(xiàn)了 FGFR2的擴增（Kunii等人，Cancer Res. 2008,68 : 23-40-2348)。此外，不僅已經在轉移灶中發(fā)現(xiàn)FGFR2表達，而且實際上在轉移灶中甚至比 在原發(fā)性腫瘤中更大（Yamashita 等人，Surg. Today 2011,41 :24-38)。
[0017] 在乳腺癌的情況下，在57%的腫瘤樣品中發(fā)現(xiàn)了 FGFR2 Illb表達，但是在健康 組織中根本沒有發(fā)現(xiàn)（Tamaru等人.2004,84 :1460-1471)。KGF(FGF7)發(fā)生在45%的隨 機樣品中，通常與FGFR2 Illb-起。通過與原發(fā)性乳腺癌（在其中既不表達FGF7也不表 達FGFR2 Illb)對比，F(xiàn)GF7和它的單一受體FGFR2 Illb的共表達與原發(fā)性腫瘤內的顯著 減少的細胞凋亡性細胞的數(shù)目有關（Tamaru等人.2004,84 :1460-1471)。如在胃癌的情況 下一樣，同樣發(fā)現(xiàn)了對于乳腺癌而言的基因擴增，以及在4%的三重陰性的乳腺癌（TNBC) 中（Turner等人，Oncogene 2010,29:2013-2023)。在乳腺癌中，已經鑒別出許多與增加的 乳腺癌風險有關的單核苷酸變化（單核苷酸多態(tài)性，SNP) (Hunter等人，Nature Genetics 2007,6 :870-874)。如果SNP局限在內含子2內，這會導致FGFR2的轉錄增量調節(jié)（Katoh， Expert Reviews 2010,10:1375-1379)。令人感興趣的是，在雌激素受體（ER)陽性的乳腺 癌的情況下優(yōu)先增量調節(jié)FGFR1。而在ER-陰性的乳腺癌的情況下增量調節(jié)FGFR2 (Katoh， Expert Reviews 2010,10 ： 1375-1379)〇
[0018] 在胰腺癌的情況下，F(xiàn)GFR2 Illb和/或FGF7的過表達腐敗入侵（venal invasion) 高度相關（Cho等人，Am. J. Pathol. 170 :1964-1974)，已經在腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)了 FGFR2和 FGF7的共表達，但是甚至在鄰近腫瘤細胞的基質細胞中更頻繁地發(fā)生（Ishiwata等人， Am. J. Pathol. 1998,153 :213-222)〇
[0019] 在上皮卵巢癌的情況下，80 %的病例表現(xiàn)出與正常組織相比的FGRF2增量調節(jié)， 且在70 %的病例中，在腹水液中存在FGF7 (Steele等人，Oncogene 20 :5878-5887)。
[0020] 在所有試驗的侵襲性宮頸癌中發(fā)現(xiàn)了 FGFR2蛋白，在腫瘤的侵襲前沿處具有強表 達（Kawase 等人，Int. J. Oncol. 2010,36 :331-340)。
[0021] 在肺腺癌的情況下，F(xiàn)GF7和FGFR2的共表達發(fā)生在51. 6%的病例中，且與較低 的分化程度、較高的增殖速率、淋巴結轉移和較短的5年存活期相關（Yamayoshi等人， J.Pathol. 2004,204 :110-118)。
[0022] 在子宮內膜癌的情況下，F(xiàn)GFR2活化突變發(fā)生在大約16%的病例中（Pollock等 人，Oncogene 2007,26:7158_7162)。
[0023] 在食道癌（0〇的情況下，在26%的患者中發(fā)現(xiàn)了？6?7和？6?1?2在癌細胞中的共 表達，并且所述共表達與向較短存活時間的趨勢有關（Yoshino等人，Int.J. Oncol. 2007， 31 :721-728)。
[0024] 在肝細胞癌的情況下，在低分化的腫瘤中更強烈地增量調節(jié)FGFR2的表達4. 7倍。 該表達與門靜脈侵入的發(fā)生和較低無病存活時間有關（Harimoto等人，Oncology 2010， 78 :361-368) 〇
[0025] 許多含有體外和體內實驗數(shù)據的出版物表明了改變的FGFR2信號轉導和腫瘤生 長之間的因果聯(lián)系。
[0026] 胃癌（Takeda 等人，Clin. Cancer Res. 2007 ; 13 :3051-3057 ;Kunii 等人，Cancer Res. 2008 ;68 :2340-2348)、乳腺癌（Turner 等人，Oncogene 2010, 29 :2013-2023)、卵巢癌 (Cole 等人，Cancer Biol. Ther. 2010,10 :495-504)和頭頸鱗狀癌（Marshall 等人，Clin. Cancer Res. 2011，17 :5016-5025)的細胞中FGFR2的擊昏或抑制會導致腫瘤細胞的減低的 增殖或增加的細胞凋亡。同樣，在腫瘤異種移植物中，觀察到過表達FGFR2的腫瘤細胞系中 的FGFR2的擊昏和FGFR2的抑制會造成胃癌細胞系（Takeda等人，Clin. Cancer Res. 2007 ; 13 :3051-3057)和卵巢癌細胞系（Cole 等人，Cancer Biol. Ther. 2010,10 :495-504)的生 長抑制。此外，排它地活化FGFR2的FGF7會增加胃癌細胞系（Shin等人，J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2002,128 :596-602)、乳腺癌細胞系（Zhang 等人，Anticancer Res. 1998,18 : 2541-2546)和卵巢癌細胞系（Cole 等人，Cancer Biol. Ther. 2010,10 :495-504)在體外 和在體內的增殖。此外，子宮內膜癌細胞系（其含有具有活化突變的FGFR2)中的FGFR2 擊昏同樣會導致細胞周期的停滯和細胞死亡的誘導（Byron等人，Cancer Res. 2008,68: 6902-6907)。
[0027] FGFR2 信號轉導會促進胃癌細胞系（Shin 等人，J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2002， 128 :596-602)、乳腺癌細胞系（Zhang 等人，Anticancer Res. 1998,18 :2541-2546)和 體外胰腺癌細胞系（Nomura 等人，Br. J. Cancer 2008,99 :305-313 ;Niu 等人，上13;[01· Chem. 2007,282 :6601-6011)的遷移和侵入。
[0028] 在食道癌的情況下，F(xiàn)GFR2是在腫瘤相關的成纖維細胞中最高增量調節(jié)的基因。 分離的腫瘤相關的成纖維細胞會釋放出促進食道癌細胞增殖的可溶性因子（Zhang等人， hum. Cancer Biol. 2009,15 :4017-4022)，由此證實由基質細胞表達的FGFR2也能夠促進腫 瘤進展。
[0029] 僅存在少量關于抗-FGFR2抗體的報道。Fortin等人（J. Neurosci. 2005， 25 :7470-7479)描述 了阻斷性的抗-FGFR2 抗體。Wei 等人（Hybridoma 2006,25 : 115-124)已經證實了對FGFR2 Illb具有唯一特異性的抗體，其會抑制KGF誘導的細胞 增殖。W02007/144893描述了結合FGFR2和FGFR3的抑制性抗體。在W02010/054265和 Zhao 等人（Clin. Cancer Res. 2010,16 :5750-5758)中描述 了抑制 FGF 結合的抗體，包 括例如 GAL-FR21 和 GAL-FR22。Bai 等人（Cancer Res. 2010, 70 :7630-7639)描述了對 FGFR2IIIb具有特異性的抗體。R&D Systems在銷售抗-FGFR2抗體，其在生產商的測定 中具有活性中和效應。W02005/066211描述了針對不同細胞-表面FGFR(包括FGFR2) 的抗體。W02009/100105描述了可以與效應分子共價連接的異形體特異性的抗-FGFR2 抗體。W02007/134210描述了使用抗-FGFR2抗體或免疫綴合物治療結直腸癌的方法。 W02007/144893描述了對其它FGFR具有結合親和力的FGFR2抗體，所述抗體會阻斷配體依 賴性的和組成配體非依賴性的FGFR2受體活化。
[0030] 耳他汀E(AE)和單甲基耳他汀E(MMAE)是多拉司他汀的合成類似物，是線性假 肽的特定集合，所述線性假肽最初從海洋源分離并且其在某些情況下對于腫瘤細胞具有 極有效的細胞毒性活性[關于綜述，參見例如G. R. Pettit，Prog. Chem. Org. Nat. Prod扭， 1-79(1997) ;G.R. Pettit 等人，Anti-Cancer Drug Designl^，529-544 (1995) ;G.R. Pettit 等人，，Anti-Cancer Drug Designl3,243-277(1998)]。
[0031]
【權利要求】
1.通式（la)的結合劑-藥物綴合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物
其中 η是1-50的數(shù)字， ΑΚ是結合FGFR2的結合劑， 基團§-6-Ι>Β-§ §是接頭， 其中 §表示與基團ΑΚ的連接位點，且 § §表示與氮原子的連接位點， L2是直鏈（C2-Clcl)_烷二基或是下式的基團 其中
P是2-6的數(shù)字， ##3表示與基團B的連接位點， ##4表示與氮原子的連接位點， 其中（C2-C1(l)-烷二基可以被1-4個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自甲基、羥 基和芐基， 并且 其中所述烷二基鏈的彼此處于1，2_、1，3-或1，4-關系的2個碳原子（包括位于它們 之間的任意碳原子）可以橋連以形成（C3_C6)_環(huán)烷基環(huán)或苯基環(huán)， D是下式的基團 其中
#3表示與氮原子的連接位點， R1是氫或甲基， R2是異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、節(jié)基、1_輕基乙基、4-輕基節(jié)基、4 -輕 基-3-硝基芐基、4-羥基-3-氨基芐基、1-苯基乙基、二苯基甲基、1H-咪唑-4-基甲基或 1H-吲哚-3-基甲基， 或者 R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團 其中
#4表示與相鄰氮原子的連接位點， #5表示與羰基的連接位點， 在其中存在N-0部分的環(huán)A是下式的任選地被取代的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)
其中 #6表示與羰基的連接位點， R6是氫、羥基或芐氧基， R3是氫或甲基， R4是異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、節(jié)基、1_輕基乙基、4-輕基節(jié)基、4 -輕 基-3-硝基芐基、4-羥基-3-氨基芐基、1-苯基乙基、二苯基甲基、1H-咪唑-4-基甲基或 1H-吲哚-3-基甲基， 或者 R3和R4與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團
其中 #7表示與相鄰氮原子的連接位點， #8表示與基團T1的連接位點， T1 是式-c ( = 0) -OR7、-C ( = 0) -NR8R9、-C ( = 0) -NH-NH-R1CI 或-CH2-〇-Rn 的基團， 其中 R7是氧、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、節(jié)基或金剛燒基甲基， R8是氫或甲基， R9是氫、甲基、乙基、正丙基或芐基， 或者 R8和R9與它們所鍵合的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)， R1Q是苯甲?；? R11是芐基，其可以在苯基中被甲氧基羰基或羧基取代， R5是氫、甲基或下式的基團 其中
#9表示與-CHC(R26)-T2的連接位點， R12是苯基，其可以被甲氧基羰基、羧基或式-S(0)20H的基團取代， R13是苯基，其可以被甲氧基羰基或羧基取代， R26是氫或羥基， T2是苯基、芐基、1H-吲哚-3-基或1H-吲哚-3-基甲基， R35是甲基或羥基。
2.根據權利要求1所述的通式（la)的結合劑-藥物綴合物以及它們的鹽、溶劑合物和 所述鹽的溶劑合物，其中 η是1-50的數(shù)字， ΑΚ 是 ΑΙ 或 ΑΚ2 其中 ΑΙ是結合劑，其結合FGFR2并且經由所述結合劑的硫原子鍵合至基團G， AK2是結合劑，其結合FGFR2并且經由所述結合劑的氮原子鍵合至基團G， G在AK = AI時，是下式的基團 其中
--1表示與所述結合劑的硫原子的連接位點， #2表示與基團L1的連接位點， 或者 在AK = ΑΚ2時，是羰基， L1是鍵、直鏈（Ci-Cj-烷二基、下式的基團 其中
m是2-6的數(shù)字， S#1表示與基團G的連接位點， ##2表示與基團B的連接位點， L1A是直鏈（C2-C1(l)-烷二基， B1是下式的基團
其中 ##5表示與基團L1A的連接位點， ##6表示與基團L1B的連接位點， L5是鍵或（C2-C4)_烷二基， L6是鍵或下式的基團 其中
##7表示與羰基的連接位點， ##8表示與L1B的連接位點， R33是氫、（CfQ)-燒基撰基、叔丁氧撰基或節(jié)氧基撰基， R34是氫或甲基， R29是氫或（CfCj -燒基， R3°是氫或（CfCj -燒基， 或者 R29和R3°與它們所鍵合的原子一起形成5或6元雜環(huán)， R31是氫或（CfCj -燒基， R32是氫或（CfCj -燒基， 或者 R31和R32與它們所鍵合的原子一起形成5或6元雜環(huán)， L1B是直鏈（C2-C1(l)-烷二基， 并且 其中（Ci-Cj -烷二基可以被1-4個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自甲基、羥 基和芐基， 并且 其中所述烷二基鏈的彼此處于1，2_、1，3-或1，4-關系的2個碳原子（包括位于它們 之間的任意碳原子）可以橋連以形成（C3_C6)_環(huán)烷基環(huán)或苯基環(huán)， B是鍵或下式的基團
其中 *表示與L1的連接位點， * *表示與L2的連接位點， P是0或NH， L3是鍵或（C2-C4)_烷二基， L4是鍵或下式的基團 其中
* * *表示與羰基的連接位點， * * * *表示與L2的連接位點， R25是氫或甲基， R28是氫、（CfQ)-燒基撰基、叔丁氧撰基或節(jié)氧基撰基， Q1是4-7元雜環(huán)， Q2是3-7元碳環(huán)或4-7元雜環(huán)， R14是氫或（CfCj-燒基， R15是氫或（CfCj-燒基， 或者 R14和R15與它們所鍵合的原子一起形成5或6元雜環(huán)， R16是氫或（CfCj-燒基， R17是氫或（CfCj-燒基， 或者 R16和R17與它們所鍵合的原子一起形成5或6元雜環(huán)， R18是氫或（CfCj-燒基， R19是氫或者天然α-氨基酸或其同系物或異構體的側基， R2°是氫或（CfCj -燒基， 或者 R19和R2°與它們所鍵合的原子一起形成吡咯烷基環(huán)， R21是氫或（CfCj -燒基， R22是氫或（CfCj -燒基， 或者 R21和R22與它們所鍵合的原子一起形成3-7元碳環(huán)， R23 是（CfC4)-燒基， R24是氫或（CfCj -燒基， R27是氫或（CfCj -燒基， R36是氫、（CfQ)-燒基撰基、叔丁氧撰基或節(jié)氧基撰基， R37是氫或甲基， 或者 R36和R37與它們所鍵合的原子一起形成吡咯烷環(huán)， L2是直鏈（C2-Clcl)_烷二基或是下式的基團 其中
P是2-6的數(shù)字， ##3表示與基團B的連接位點， ##4表示與氮原子的連接位點， 其中（C2-C1(l)-烷二基可以被1-4個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自甲基、羥 基和芐基， 并且 其中所述烷二基鏈的彼此處于1，2_、1，3-或1，4-關系的2個碳原子（包括位于它們 之間的任意碳原子）可以橋連以形成（C3_C6)_環(huán)烷基環(huán)或苯基環(huán)， D是下式的基團 其中
#3表示與氮原子的連接位點， R1是氫或甲基， R2是異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、節(jié)基、1_輕基乙基、4-輕基節(jié)基、4 -輕 基-3-硝基芐基、4-羥基-3-氨基芐基、1-苯基乙基、二苯基甲基、1H-咪唑-4-基甲基或 1H-吲哚-3-基甲基， 或者 R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團 其中
#4表示與相鄰氮原子的連接位點， #5表示與羰基的連接位點， 在其中存在N-0部分的環(huán)A是下式的任選地被取代的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán) 其中
#6表示與羰基的連接位點， R6是氫、羥基或芐氧基， R3是氫或甲基， R4是異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、節(jié)基、1_輕基乙基、4-輕基節(jié)基、4 -輕 基-3-硝基芐基、4-羥基-3-氨基芐基、1-苯基乙基、二苯基甲基、1H-咪唑-4-基甲基或 1H-吲哚-3-基甲基， 或者 R3和R4與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團 其中
#7表示與相鄰氮原子的連接位點， #8表示與基團T1的連接位點， T1 是式-c ( = 0) -OR7、-C ( = 0) -NR8R9、-C ( = 0) -NH-NH-R1CI 或-CH2-〇-Rn 的基團， 其中 R7是氧、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、節(jié)基或金剛燒基甲基， R8是氫或甲基， R9是氫、甲基、乙基、正丙基或芐基， 或者 R8和R9與它們所鍵合的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)， R1Q是苯甲?；?， R11是芐基，其可以在苯基中被甲氧基羰基或羧基取代， R5是氫、甲基或下式的基團 其中
#9表示與-CHC(R26)-T2的連接位點， R12是苯基，其可以被甲氧基羰基、羧基或式-S(0)20H的基團取代， R13是苯基，其可以被甲氧基羰基或羧基取代， R26是氫或羥基， T2是苯基、芐基、1H-吲哚-3-基或1H-吲哚-3-基甲基， R35是甲基或羥基。
3.根據權利要求1或2所述的通式（la)的結合劑-藥物綴合物以及它們的鹽、溶劑合 物和所述鹽的溶劑合物，其中 η是1-20的數(shù)字， ΑΚ 是 ΑΙ 或 ΑΚ2 其中 ΑΙ是結合劑，其結合FGFR2并且經由所述結合劑的半胱氨酸殘基的硫原子鍵合至基團 G, AK2是結合劑，其結合FGFR2并且經由所述結合劑的賴氨酸殘基的NH側基鍵合至基團 G, G在AK = AI時，是下式的基團 其中
--1表示與所述結合劑的半胱氨酸殘基的連接位點， #2表示與基團L1的連接位點， 或者 在AK = ΑΚ2時，是羰基， L1是鍵、直鏈烷二基、下式的基團 其中
m是2-6的數(shù)字， S#1表示與基團G的連接位點， ##2表示與基團B的連接位點， L1A是直鏈（C2-C6)_烷二基， B1是下式的基團 其中
##5表示與基團L1A的連接位點， ##6表示與基團L1B的連接位點， L5是鍵， L6是鍵或下式的基團 其中
表示與羰基的連接位點， ##8表示與L1B的連接位點， R33是氫、甲基羰基或叔丁基氧基羰基， R34是氫或甲基， R29是氫， R3°是氫， R31是氫或甲基， R32是氫或甲基， L1B是直鏈（C2-C6)_烷二基， 并且 其中（C2-C6)_烷二基可以被1或2個甲基取代基取代， B是鍵或下式的基團
其中 *表示與L1的連接位點， * *表示與L2的連接位點， L3是鍵或乙烷-1，2-二基， L4是鍵或下式的基團
其中 * * *表示與羰基的連接位點， * * * *表示與L2的連接位點， R25是氫或甲基， R28是氫、甲基羰基或叔丁基氧基羰基， Q1是4-7元雜環(huán)， R14是氫， R15是氫， R16是氫或甲基， R17是氫或甲基， 或者 R16和R17與它們所鍵合的原子一起形成哌嗪基環(huán)， R18是氫， R19是氫！、甲基、丙燒_2_基、2-甲基丙燒-1-基或1_甲基丙燒-1-基， R2°是氫或甲基， 或者 R19和R2°與它們所鍵合的原子一起形成吡咯烷基環(huán)， R21是氫或甲基， R22是氫或甲基， 或者 R21和R22與它們所鍵合的原子一起形成環(huán)丙基環(huán)， R23是甲基， R24是氫或甲基， R27是氫， R36是氫、甲基羰基或叔丁基氧基羰基， R37是氫或甲基， 或者 R36和R37與它們所鍵合的原子一起形成吡咯烷環(huán)， L2是直鏈（C2-C6)_烷二基或是下式的基團 其中
P是2-6的數(shù)字， ##3表示與基團B的連接位點， ##4表示與氮原子的連接位點， 其中（C2-Clcl)_烷二基可以被1或2個甲基取代基取代， D是下式的基團 其中
#3表示與氮原子的連接位點， R1是氫， R2是1_輕基乙基、節(jié)基、4-輕基節(jié)基、I-苯基乙基或1H - Π 引噪基甲基， 或者 R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團 其中
#4表示與相鄰氮原子的連接位點， #5表示與羰基的連接位點， 在其中存在N-0部分的環(huán)A是下式的任選地被取代的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán) 其中
#6表示與羰基的連接位點， R6是氫、羥基或芐氧基， R3是氫， R4是1_輕基乙基、節(jié)基、4-輕基節(jié)基、I-苯基乙基或1H - Π 引噪基甲基， 或者 R3和R4與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團
其中 #7表示與相鄰氮原子的連接位點， #8表示與基團T1的連接位點， T1 是式-c ( = 0) -OR7、-C ( = 0) -NR8R9、-C ( = 0) -NH-NH-R1CI 或-CH2-〇-Rn 的基團， 其中 R7是氧、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、節(jié)基或金剛燒基甲基， R8是氫或甲基， R9是氫、甲基、乙基、正丙基或芐基， 或者 R8和R9與它們所鍵合的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)， R1Q是苯甲酰基， R11是芐基，其可以在苯基中被甲氧基羰基或羧基取代， R5是氫、甲基或下式的基團 其中
#9表示與-CHC(R26)-T2的連接位點， R12是苯基，其可以被甲氧基羰基、羧基或式-S(0)20H的基團取代， R13是苯基，其可以被甲氧基羰基或羧基取代， R26是氫或羥基， T2是苯基、芐基、1H-吲哚-3-基或1H-吲哚-3-基甲基， R35是甲基或羥基。
4.根據權利要求1-3中的任一項所述的通式（la)的結合劑-藥物綴合物以及它們的 鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中 η是1-10的數(shù)字， ΑΚ 是 ΑΙ 或 ΑΚ2 其中 ΑΙ是結合FGFR2的結合劑，并且經由所述結合劑的半胱氨酸殘基的硫原子鍵合至基團 G, AK2是結合FGFR2的結合劑，并且經由所述結合劑的賴氨酸殘基的NH側基鍵合至基團 G, G在AK = AI時，是下式的基團
其中 S1表示與所述結合劑的半胱氨酸殘基的連接位點， #2表示與基團L1的連接位點， 或者 在AK = ΑΚ2時，是羰基， L1是鍵、直鏈（C2-C6)_烷二基、下式的基團 其中 m是數(shù)字2或3，
S#1表示與基團G的連接位點， ##2表示與基團B的連接位點， 其中（C2-C6)_烷二基可以被1或2個甲基取代基取代， B是鍵或下式的基團 其中
*表示與L1的連接位點， * *表示與L2的連接位點， L3是鍵或乙烷-1，2-二基， L4是鍵或下式的基團 其中
* * *表示與羰基的連接位點， * * * *表示與L2的連接位點， R25是甲基， R28是氫、甲基羰基或叔丁基氧基羰基， Q1是脈陡_1，4-二基， R16是氫或甲基， R17是氫或甲基， 或者 R16和R17與它們所鍵合的原子一起形成哌嗪基環(huán)， R21是氫或甲基， R22是氫或甲基， 或者 R21和R22與它們所鍵合的原子一起形成環(huán)丙基環(huán)， R23是甲基， R24是氫， L2是直鏈（C2-C6)_烷二基或是下式的基團 其中
P是2-6的數(shù)字， ##3表示與基團B的連接位點， ##4表示與氮原子的連接位點， D是下式的基團 其中
#3表示與氮原子的連接位點， R1是氫， R2是1_輕基乙基、節(jié)基、4-輕基節(jié)基、I-苯基乙基或1H - Π 引噪基甲基， 或者 R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團
其中 #4表示與相鄰氮原子的連接位點， #5表示與羰基的連接位點， 在其中存在N-0部分的環(huán)A是下式的任選地被取代的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán) 其中
#6表示與羰基的連接位點， R6是氫、羥基或芐氧基， R3是氫， R4是芐基、1-羥基芐基、1-苯基乙基或1H-吲哚-3-基甲基， 或者 R3和R4與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團
其中 #7表示與相鄰氮原子的連接位點， #8表示與基團T1的連接位點， T1 是式 _C( = 0)-0R7、-C( = 0)-NR8R9 或-CH2-〇-Rn 的基團， 其中 R7是氧、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、節(jié)基或金剛燒基甲基， R8是氫或甲基， R9是氫、甲基、乙基、正丙基或芐基， R11是芐基，其可以在苯基中被甲氧基羰基或羧基取代， R5是氫、甲基或下式的基團
其中 #9表示與-CHCH2苯基的連接位點， R12是苯基，其可以被甲氧基羰基、羧基或式-S(0)20H的基團取代， R13是苯基，其可以被甲氧基羰基或羧基取代， R35是甲基或羥基。
5.根據權利要求1-4中的任一項所述的通式（la)的結合劑-藥物綴合物以及它們的 鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中 η是1-10的數(shù)字， ΑΚ 是 ΑΚ2 其中 ΑΚ2是結合FGFR2的結合劑，并且經由所述結合劑的賴氨酸殘基的ΝΗ側基鍵合至基團 G, G是羰基， L1是鍵， Β是鍵， L2是直鏈（C3-C6)_烷二基或是下式的基團 其中
P是數(shù)字2或3， ##3表示與基團B的連接位點， ##4表示與氮原子的連接位點， D是下式的基團 其中
#3表示與氮原子的連接位點， R1是氫， R2是節(jié)基或1H-卩引噪基甲基， 或者 R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R)-2-苯基環(huán)丙烷-1，1-2 -基
基團 其中 #4表示與相鄰氮原子的連接位點， #5表示與羰基的連接位點， 在其中存在N-0部分的環(huán)A是下式的任選地被取代的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)
其中 #6表示與羰基的連接位點， R3是氫， R4是芐基、4-羥基芐基或1H-吲哚-3-基甲基， 或者 R3和R4與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團
其中 #7表示與相鄰氮原子的連接位點， #8表示與基團T1的連接位點， T1 是式-C ( = 0) -OR7 或-C ( = 0) -NR8R9 的基團 其中 R7是氧、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、節(jié)基或金剛燒基甲基， R8是氫， R9是氫或芐基， R35是甲基。
6.根據權利要求1-5中的任一項所述的通式（la)的結合劑-藥物綴合物以及它們的 鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中 η是1-10的數(shù)字， ΑΚ 是 Α& 其中 AI是結合FGFR2的結合劑，并且經由所述結合劑的半胱氨酸殘基的硫原子鍵合至基團 G, G是下式的基團
其中 S1表示與所述結合劑的半胱氨酸殘基的連接位點， #2表示與基團L1的連接位點， L1是鍵、直鏈（C3-C5)_烷二基或下式的基團
其中 m是數(shù)字2或3， S#1表示與基團G的連接位點， ##2表示與基團B的連接位點， 其中（C3-C5)_烷二基可以被1或2個甲基取代基取代， B是鍵或下式的基團 其中
*表示與L1的連接位點， * *表示與L2的連接位點， L3是鍵或乙烷-1，2-二基， L4是鍵或下式的基團
其中 * * *表示與羰基的連接位點， * * * *表示與L2的連接位點， R25是甲基， R28是氫、甲基羰基或叔丁基氧基羰基， R16是氫或甲基， R17是氫或甲基， 或者 R16和R17與它們所鍵合的原子一起形成哌嗪基環(huán)， L2是直鏈（C3-C5)_烷二基或是下式的基團
其中 P是數(shù)字2或3， ##3表示與基團B的連接位點， ##4表示與氮原子的連接位點， D是下式的基團
其中 #3表示與氮原子的連接位點， R1是氫， R2是節(jié)基或1H-卩引噪基甲基， 或者 R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團
其中 #4表示與相鄰氮原子的連接位點， #5表示與羰基的連接位點， 在其中存在N-0部分的環(huán)A是下式的任選地被取代的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán) 其中
#6表示與羰基的連接位點， R3是氫， R4是芐基、4-羥基芐基或1H-吲哚-3-基甲基， 或者 R3和R4與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團 其中
#7表示與相鄰氮原子的連接位點， #8表示與基團T1的連接位點， T1 是式-C ( = 0) -OR7 或-C ( = 0) -NR8R9 的基團， 其中 R7是氧、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、節(jié)基或金剛燒基甲基， R8是氫， R9是氫或芐基， R35是甲基。
7.通式（la)的結合劑-藥物綴合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物
其中 η是1-50的數(shù)字， ΑΚ是結合FGFR2的結合劑， 基團§-6-Ι>Β-§ §是接頭， 其中 §表示與基團ΑΚ的連接位點，且 § §表示與氮原子的連接位點， L2是直鏈（C2-Clcl)_烷二基或是下式的基團 其中
P是2-6的數(shù)字， ##3表示與基團B的連接位點， ##4表示與氮原子的連接位點， 其中（C2-C1(l)-烷二基可以被1-4個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自甲基、羥 基和芐基， 并且 其中所述烷二基鏈的彼此處于1，2_、1，3-或1，4-關系的2個碳原子（包括位于它們 之間的任意碳原子）可以橋連以形成（C3_C6)_環(huán)烷基環(huán)或苯基環(huán)， D是下式的基團，其中*是與氮原子的連接位點
8. 下式的化合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物
其中AK是結合FGFR2的結合劑，且η是1-10的數(shù)字。
9. 下式的化合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物
其中AK是結合FGFR2的抗體或抗體片段，且η是1-10的數(shù)字。
10. 下式的化合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物
其中 ΑΚ2Α 是 M048-D01-hIgGl，且 η 是 1-10 的數(shù)字。
11. 下式的化合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物
其中 ΑΚ2Β 是 M048-D01-hIgGl-b，且 η 是 1-10 的數(shù)字。
12. 式（XXXa)的化合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物
其中 Cys是半胱氨酸殘基，其經由側鏈的硫原子鍵合至琥珀酰亞胺的碳原子， L1是鍵、直鏈（Ci-Cj-烷二基、下式的基團 其中
m是2-6的數(shù)字， S#1表示與基團G的連接位點， ##2表示與基團B的連接位點， L1A是直鏈（C2-C1(l)-烷二基， B1是下式的基團
其中 ##5表示與基團L1A的連接位點， ##6表示與基團L1B的連接位點， L5是鍵或（C2-C4)_烷二基， L6是鍵， R29是氫或（CfCj -燒基， R3°是氫或（CfCj -燒基， 或者 R29和R3°與它們所鍵合的原子一起形成5或6元雜環(huán)， R31是氫或（CfCj -燒基， R32是氫或（CfCj -燒基， 或者 R31和R32與它們所鍵合的原子一起形成5或6元雜環(huán)， L1B是直鏈（C2-C1(l)-烷二基， 并且 其中（Ci-Cj -烷二基可以被1-4個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自甲基、羥 基和芐基， 并且 其中所述烷二基鏈的彼此處于1，2_、1，3-或1，4-關系的2個碳原子（包括位于它們 之間的任意碳原子）可以橋連以形成（C3_C6)_環(huán)烷基環(huán)或苯基環(huán)， B是鍵或下式的基團
其中 *表示與L1的連接位點， * *表示與L2的連接位點， P是0或NH， L3是鍵或（C2-C4)_烷二基， L4是鍵， Q1是4-7元雜環(huán)， Q2是3-7元碳環(huán)或4-7元雜環(huán)， R14是氫或（CfCj-燒基， R15是氫或（CfCj-燒基， 或者 R14和R15與它們所鍵合的原子一起形成5或6元雜環(huán)， R16是氫或（CfCj-燒基， R17是氫或（CfCj-燒基， 或者 R16和R17與它們所鍵合的原子一起形成5或6元雜環(huán)， R18是氫或（CfCj-燒基， R19是氫或者天然α-氨基酸或其同系物或異構體的側基， R2°是氫或（CfCj -燒基， 或者 R19和R2°與它們所鍵合的原子一起形成吡咯烷基環(huán)， R21是氫或（CfCj -燒基， R22是氫或（CfCj -燒基， 或者 R21和R22與它們所鍵合的原子一起形成3-7元碳環(huán)， R23 是（CfC4)-燒基， R24是氫或（CfCj -燒基， R27是氫或（CfCj -燒基， L2是直鏈（C2-Clcl)_烷二基或是下式的基團 其中
P是2-6的數(shù)字， ##3表示與基團B的連接位點， ##4表示與氮原子的連接位點， 其中（C2-C1(l)-烷二基可以被1-4個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自甲基、羥 基和芐基， 并且 其中所述烷二基鏈的彼此處于1，2_、1，3-或1，4-關系的2個碳原子（包括位于它們 之間的任意碳原子）可以橋連以形成（C3_C6)_環(huán)烷基環(huán)或苯基環(huán)， D是下式的基團
其中 #3表示與氮原子的連接位點， R1是氫或甲基， R2是異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、節(jié)基、1_輕基乙基、4-輕基節(jié)基、4 -輕 基-3-硝基芐基、4-羥基-3-氨基芐基、1-苯基乙基、二苯基甲基、1H-咪唑-4-基甲基或 1H-吲哚-3-基甲基， 或者 R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團
其中 #4表示與相鄰氮原子的連接位點， #5表示與羰基的連接位點， 在其中存在N-0部分的環(huán)A是下式的任選地被取代的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán) 其中
#6表示與羰基的連接位點， R6是氫、羥基或芐氧基， R3是氫或甲基， R4是異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、節(jié)基、1_輕基乙基、4-輕基節(jié)基、4 -輕 基-3-硝基芐基、4-羥基-3-氨基芐基、1-苯基乙基、二苯基甲基、1H-咪唑-4-基甲基或 1H-吲哚-3-基甲基， 或者 R3和R4與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團
其中 #7表示與相鄰氮原子的連接位點， #8表示與基團T1的連接位點， T1 是式-c ( = 0) -OR7、-C ( = 0) -NR8R9、-C ( = 0) -NH-NH-R1CI 或-CH2-〇-Rn 的基團， 其中 R7是氧、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、節(jié)基或金剛燒基甲基， R8是氫或甲基， R9是氫、甲基、乙基、正丙基或芐基， 或者 R8和R9與它們所鍵合的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)， R1Q是苯甲酰基， R11是芐基，其可以在苯基中被甲氧基羰基或羧基取代， R5是氫、甲基或下式的基團 其中
#9表示與-CHC(R26)-T2的連接位點， R12是苯基，其可以被甲氧基羰基、羧基或式-S(0)20H的基團取代， R13是苯基，其可以被甲氧基羰基或羧基取代， R26是氫或羥基， T2是苯基、芐基、1H-吲哚-3-基或1H-吲哚-3-基甲基， R35是甲基或羥基。
13.根據權利要求12所述的式（XXXa)的化合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶 劑合物，其中 Cys是半胱氨酸殘基，其經由側鏈的硫原子鍵合至琥珀酰亞胺的碳原子， L1是鍵、直鏈（C2-C6)_烷二基、下式的基團 其中
m是數(shù)字2或3， S#1表示與基團G的連接位點， ##2表示與基團B的連接位點， L1A是直鏈（C2-C6)_烷二基， B1是下式的基團
其中 ##5表示與基團L1A的連接位點， ##6表示與基團L1B的連接位點， L5是鍵， L6是鍵， R29是氫， R3°是氫， R31是氫或甲基， R32是氫或甲基， L1B是直鏈（C2-C6)_烷二基， 并且 其中（C2-C6)_烷二基可以被1或2個甲基取代基取代， B是鍵或下式的基團 其中
*表示與L1的連接位點， * *表示與L2的連接位點， L3是鍵或乙烷-1，2-二基， L4是鍵， R14是氫， R15是氫， R16是氫或甲基， R17是氫或甲基， 或者 R16和R17與它們所鍵合的原子一起形成哌嗪基環(huán)， R23是甲基， R24是氫或甲基， L2是直鏈（C2-C6)_烷二基或是下式的基團 其中
P是數(shù)字2或3， ##3表示與基團B的連接位點， ##4表示與氮原子的連接位點， D是下式的基團
其中 #3表示與氮原子的連接位點， R1是氫， R2是1_輕基乙基、節(jié)基、4-輕基節(jié)基、I-苯基乙基或1H - Π 引噪基甲基， 或者 R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團
其中 #4表示與相鄰氮原子的連接位點， #5表示與羰基的連接位點， 在其中存在N-0部分的環(huán)A是下式的任選地被取代的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)
其中 #6表示與羰基的連接位點， R6是氫、羥基或芐氧基， R3是氫， R4是1_輕基乙基、節(jié)基、4-輕基節(jié)基、I-苯基乙基或1H - Π 引噪基甲基， 或者 R3和R4與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團
其中 #7表示與相鄰氮原子的連接位點， #8表示與基團T1的連接位點， T1 是式-c ( = 0) -OR7、-C ( = 0) -NR8R9、-C ( = 0) -NH-NH-R1CI 或-CH2-〇-Rn 的基團， 其中 R7是氧、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、節(jié)基或金剛燒基甲基， R8是氫或甲基， R9是氫、甲基、乙基、正丙基或芐基， 或者 R8和R9與它們所鍵合的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)， R1Q是苯甲?；?， R11是芐基，其可以在苯基中被甲氧基羰基或羧基取代， R5是氫、甲基或下式的基團 其中
#9表示與-CHCH2苯基的連接位點， R12是苯基，其可以被甲氧基羰基、羧基或式-S(0)20H的基團取代， R13是苯基，其可以被甲氧基羰基或羧基取代， R35是甲基或羥基。
14.根據權利要求12或13中的任一項所述的式（XXXa)的化合物以及它們的鹽、溶劑 合物和所述鹽的溶劑合物，其中 Cys是半胱氨酸殘基，其經由側鏈的硫原子鍵合至琥珀酰亞胺的碳原子， L1是鍵或直鏈（C2-C6)_烷二基，
B是鍵或下式的基團 其中 *表示與L1的連接位點， * *表示與L2的連接位點， L3是鍵， L4是鍵， R16是氫或甲基， R17是氫或甲基， L2是直鏈（C2-C6)_烷二基或是下式的基團 其中
P是數(shù)字2或3， ##3表示與基團B的連接位點， ##4表示與氮原子的連接位點， D是下式的基團 其中
#3表示與氮原子的連接位點， R1是氫， R2是節(jié)基或1H-卩引噪基甲基， 或者
R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團 其中 #4表示與相鄰氮原子的連接位點， #5表示與羰基的連接位點， 在其中存在N-0部分的環(huán)A是下式的任選地被取代的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)
其中 #6表示與羰基的連接位點， R3是氫， R4是芐基、4-羥基芐基或1H-吲哚-3-基甲基， 或者 R3和R4與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團 其中
#7表示與相鄰氮原子的連接位點， #8表示與基團T1的連接位點， T1 是式-C ( = 0) -OR7 或-C ( = 0) -NR8R9 的基團， 其中 R7是氫， R8是氫， R9是氫， R35是甲基。
15.式（XXXI)的化合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物
其中 L1是鍵、直鏈（Ci-Cj-烷二基、下式的基團 其中
m是2-6的數(shù)字， S#1表示與基團G的連接位點， ##2表示與基團B的連接位點， L1A是直鏈（C2-C1(l)-烷二基， B1是下式的基團 其中
##5表示與基團L1A的連接位點， ##6表示與基團L1B的連接位點， L5是鍵或（C2-C4)_烷二基， L6是鍵， R29是氫或（CfCj -燒基， R3°是氫或（CfCj -燒基， 或者 R29和R3°與它們所鍵合的原子一起形成5或6元雜環(huán)， R31是氫或（CfCj -燒基， R32是氫或（CfCj -燒基， 或者 R31和R32與它們所鍵合的原子一起形成5或6元雜環(huán)， L1B是直鏈（C2-C1(l)-烷二基， 并且 其中（Ci-Cj -烷二基可以被1-4個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自甲基、羥 基和芐基， 并且 其中所述烷二基鏈的彼此處于1，2_、1，3-或1，4-關系的2個碳原子（包括位于它們 之間的任意碳原子）可以橋連以形成（C3_C6)_環(huán)烷基環(huán)或苯基環(huán)， B是鍵或下式的基團
其中 *表示與L1的連接位點， * *表示與L2的連接位點， P是0或NH， Q1是4-7元雜環(huán)， Q2是3-7元碳環(huán)或4-7元雜環(huán)， R18是氫或（CfCj-燒基， R19是氫或者天然α-氨基酸或其同系物或異構體的側基， R2°是氫或（CfCj -燒基， 或者 R19和R2°與它們所鍵合的原子一起形成吡咯烷基環(huán)， R21是氫或（CfCj -燒基， R22是氫或（CfCj -燒基， 或者 R21和R22與它們所鍵合的原子一起形成3-7元碳環(huán)， R27是氫或（CfCj -燒基， L2是直鏈（C2-Clcl)_烷二基或是下式的基團 其中
P是2-6的數(shù)字， ##3表示與基團B的連接位點， ##4表示與氮原子的連接位點， 其中（C2-C1(l)-烷二基可以被1-4個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自甲基、羥 基和芐基， 并且 其中所述烷二基鏈的彼此處于1，2_、1，3-或1，4-關系的2個碳原子（包括位于它們 之間的任意碳原子）可以橋連以形成（C3_C6)_環(huán)烷基環(huán)或苯基環(huán)， D是下式的基團 其中
#3表示與氮原子的連接位點， R1是氫或甲基， R2是異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、節(jié)基、1_輕基乙基、4-輕基節(jié)基、4 -輕 基-3-硝基芐基、4-羥基-3-氨基芐基、1-苯基乙基、二苯基甲基、1H-咪唑-4-基甲基或 1H-吲哚-3-基甲基， 或者 R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團 其中
#4表示與相鄰氮原子的連接位點， #5表示與羰基的連接位點， 在其中存在N-0部分的環(huán)A是下式的任選地被取代的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)
其中 #6表示與羰基的連接位點， R6是氫、羥基或芐氧基， R3是氫或甲基， R4是異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、節(jié)基、1_輕基乙基、4-輕基節(jié)基、4 -輕 基-3-硝基芐基、4-羥基-3-氨基芐基、1-苯基乙基、二苯基甲基、1H-咪唑-4-基甲基或 1H-吲哚-3-基甲基， 或者 R3和R4與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團 其中
#7表示與相鄰氮原子的連接位點， #8表示與基團T1的連接位點， T1 是式-c ( = 0) -OR7、-C ( = 0) -NR8R9、-C ( = 0) -NH-NH-R1CI 或-CH2-〇-Rn 的基團， 其中 R7是氧、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、節(jié)基或金剛燒基甲基， R8是氫或甲基， R9是氫、甲基、乙基、正丙基或芐基， 或者 R8和R9與它們所鍵合的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)， R1Q是苯甲?；? R11是芐基，其可以在苯基中被甲氧基羰基或羧基取代， R5是氫、甲基或下式的基團
#9表示與-CHC(R26)-T2的連接位點， R12是苯基，其可以被甲氧基羰基、羧基或式-S(0)20H的基團取代， R13是苯基，其可以被甲氧基羰基或羧基取代， R26是氫或羥基， T2是苯基、芐基、1H-吲哚-3-基或1H-吲哚-3-基甲基， R35是甲基或羥基。
16.根據權利要求15所述的式（XXXI)的化合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶 劑合物，其中 L1是鍵、直鏈（C2-C6)_烷二基或下式的基團
其中 m是數(shù)字2或3， S#1表示與基團G的連接位點， ##2表示與基團B的連接位點， 其中（C2-C6)_烷二基可以被1或2個甲基取代基取代， B是鍵或下式的基團 其中
*表示與L1的連接位點， * *表示與L2的連接位點， R18是氫， R19是甲基、丙燒-2-基、2_甲基丙燒-1-基或1_甲基丙燒-1-基， R2°是氫或（CfCj -燒基， 或者 R19和R2°與它們所鍵合的原子一起形成吡咯烷基環(huán)， R21是氫或甲基， R22是氫或甲基， 或者 R21和R22與它們所鍵合的原子一起形成環(huán)丙基環(huán)， R27是氫或甲基， L2是直鏈（C2-C6)_烷二基或是下式的基團
其中 P是數(shù)字2或3， ##3表示與基團B的連接位點， ##4表示與氮原子的連接位點， 其中（C2-Clcl)_烷二基可以被1或2個甲基取代基取代， 并且 其中烷二基鏈的彼此處于1，4關系的2個碳原子（包括位于它們之間的任意碳原子） 可以橋連以形成苯基環(huán)， D是下式的基團 其中
#3表示與氮原子的連接位點， R1是氫， R2是1_輕基乙基、節(jié)基、4-輕基節(jié)基、I-苯基乙基或1H - Π 引噪基甲基， 或者
R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團 其中 #4表示與相鄰氮原子的連接位點， #5表示與羰基的連接位點， 在其中存在N-0部分的環(huán)A是下式的任選地被取代的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)
其中 #6表示與羰基的連接位點， R6是氫、羥基或芐氧基， R3是氫， R4是1_輕基乙基、節(jié)基、4-輕基節(jié)基、I-苯基乙基或1H - Π 引噪基甲基， 或者 R3和R4與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團 其中
#7表示與相鄰氮原子的連接位點， #8表示與基團T1的連接位點， T1 是式-c ( = 0) -OR7、-C ( = 0) -NR8R9、-C ( = 0) -NH-NH-R1CI 或-CH2-〇-Rn 的基團， 其中 R7是氧、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、節(jié)基或金剛燒基甲基， R8是氫或甲基， R9是氫、甲基、乙基、正丙基或芐基， 或者 R8和R9與它們所鍵合的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)， R1Q是苯甲酰基， R11是芐基，其可以在苯基中被甲氧基羰基或羧基取代， R5是氫、甲基或下式的基團
其中 #9表示與-CHCH2苯基的連接位點， R12是苯基，其可以被甲氧基羰基、羧基或式-S(0)20H的基團取代， R13是苯基，其可以被甲氧基羰基或羧基取代， R35是甲基或輕基。
17.根據權利要求15或16中的任一項所述的式（XXXI)的化合物以及它們的鹽、溶劑 合物和所述鹽的溶劑合物，其中 L1是鍵， B是鍵， L2是直鏈（C2-C6)_烷二基或是下式的基團 其中 P是數(shù)字2或3，
##3表示與基團B的連接位點， ##4表示與氮原子的連接位點， D是下式的基團 其中
#3表示與氮原子的連接位點， R1是氫， R2是節(jié)基或1H-卩引噪基甲基， 或者
R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團 其中 #4表示與相鄰氮原子的連接位點， #5表示與羰基的連接位點， 在其中存在N-0部分的環(huán)A是下式的任選地被取代的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)
其中 #6表示與羰基的連接位點， R6是氫、羥基或芐氧基， R3是氫， R4是芐基、4-羥基芐基或1H-吲哚-3-基甲基， 或者 R3和R4與它們所鍵合的碳原子一起形成下式的（1S，2R) -2-苯基環(huán)丙烷-1，1-二基基 團 其中
#7表示與相鄰氮原子的連接位點， #8表示與基團T1的連接位點， T1 是式-c ( = 0) -OR7 或-C ( = 0) -NR8R9 的基團， 其中 R7是氫， R8是氫， R9是氫， R35是甲基。
18.用于制備根據權利要求1-11中的任一項所述的具有通式（la)的本發(fā)明化合物的 方法，其特征在于，使所述結合劑在緩沖液中的溶液 [A] 與合適的還原劑例如二硫蘇糖醇或三（2-羧基乙基）膦鹽酸鹽混合，隨后與式 (II)的化合物反應
其中0、?ΛΒ、Ρ和R35各自具有在權利要求1-11中指出的定義，以得到式（Ι-A)的化 合物
其中n、AKpD、!；、B、L2和R35各自具有在權利要求1-11中指出的定義， 或者 [B] 與式（III)的化合物反應
其中0、?ΛΒ、Ρ和R35各自具有在權利要求1-11中指出的定義，以得到式（I-B)的化 合物
其中1141(2、0、1；、8、1^和1?35各自具有在權利要求1-11中指出的定義。
19. 通過權利要求18所述的方法制備的化合物以及它們的鹽、溶劑合物和所述鹽 的溶劑合物，其中AKi和ΑΚ2是包含抗體M048-D01-hIgGl或M048-D01-hIgGl-b的6個 CDR序列、抗體M048-D01-hIgGl或M048-D01-hIgGl-b的可變輕鏈和可變重鏈、或抗體 M048-D01-hIgGl 或 M048-D01-hIgGl-b 的輕鏈和重鏈的抗體。
20. 根據前述權利要求中的任一項所述的結合劑-藥物綴合物，其中所述結合劑特異 性地結合FGFR2。
21. 根據前述權利要求中的任一項所述的結合劑-藥物綴合物，其中所述結合劑結合 FGFR2的細胞外結構域。
22. 根據前述權利要求中的任一項所述的結合劑-藥物綴合物，其中FGFR2是FGFR2 α 和 / 或 FGFR2 β。
23. 根據前述權利要求中的任一項所述的結合劑-藥物綴合物，其中所述結合劑結合 FGFR2 的細胞外 Ν-端表位 ^RPSFSLVEDTTLEPE15)。
24. 根據前述權利要求中的任一項所述的結合劑-藥物綴合物，其中所述結合劑以及 人FGFR2也結合鼠 FGFR2。
25. 根據前述權利要求中的任一項所述的結合劑-藥物綴合物，其中所述結合劑在結 合靶細胞上的FGFR2以后，通過所述靶細胞的結合而被內化。
26. 根據前述權利要求中的任一項所述的結合劑-藥物綴合物，其中所述結合劑是結 合蛋白。
27. 根據前述權利要求中的任一項所述的結合劑-藥物綴合物，其中所述結合劑是抗 體或其結合抗原的抗體片段。
28. 根據前述權利要求中的任一項所述的結合劑-藥物綴合物，其中所述結合劑是單 克隆抗體或其結合抗原的抗體片段。
29. 根據前述權利要求中的任一項所述的結合劑-藥物綴合物，其中所述結合劑是人 抗體、人源化抗體或嵌合抗體或其結合抗原的抗體片段。
30. 根據前述權利要求中的任一項所述的結合劑-藥物綴合物，其中所述結合劑是IgG 抗體或其結合抗原的抗體片段。
31. 根據前述權利要求中的任一項所述的結合劑-藥物綴合物，其中所述結合劑是 IgGl抗體或其結合抗原的抗體片段。
32. 根據前述權利要求中的任一項所述的結合劑-藥物綴合物，其中所述結合劑與 GAL-FR2UGAL-FR22或M048-D01-hIgGl抗體競爭對癌癥靶分子FGFR2的結合。
33. 根據前述權利要求中的任一項所述的結合劑-藥物綴合物，其中所述結合劑包 含：在 SEQ ID N0:15(H-CDR1)、SEQ ID NO:16(H-CDR2)、SEQ ID NO:17(H-CDR3)、SEQ ID N0:18(L-CDR1)、SEQ ID NO:19(L-CDR2)和 SEQ ID N0:20(L-CDR3)中表示的抗體 M048-D01-hIgGl的可變輕鏈和重鏈的⑶R序列的氨基酸序列， 在 SEQ ID N0:12(V1)和 SEQ ID NO:ll(Vh)中表示的抗體 M048-D01-hIgGl 的可變輕 鏈和重鏈的氨基酸序列， 在 SEQ ID N0:14(V1)和 SEQ ID NO:13(Vh)中表示的抗體 M048-D01-hIgGl-b 的可變 輕鏈和重鏈的氨基酸序列， 在SEQ ID NO:9(輕鏈）和SEQ ID N0:10(重鏈）中表示的抗體M048-D01-hIgGl-b的 輕鏈和重鏈的氨基酸序列， 在SEQ ID NO :7 (輕鏈）和SEQ ID NO :8 (重鏈）中表示的抗體M048-D01-hIgGl的輕 鏈和重鏈的氨基酸序列，或 抗體GAL-FR21或GAL-FR22的可變輕鏈和重鏈的氨基酸序列。
34. 根據前述權利要求中的任一項所述的結合劑-藥物綴合物，其中所述結合劑包含 在 SEQ ID N0:14(V1)和 SEQ ID N0:13(Vh)中表示的抗體 M048-D01-hIgGl-b 的可變輕鏈 和重鏈的氨基酸序列， 在SEQ ID N0:9(輕鏈）和SEQ ID N0:10(重鏈）中表示的抗體M048-D01-hIgGl-b的 輕鏈和重鏈的氨基酸序列。
35. 用于治療和/或預防疾病的根據權利要求1-34中的任一項所述的結合劑-藥物綴 合物或化合物。
36. 用在治療和/或預防過度增生性疾病和/或血管生成性疾病的方法中的根據權利 要求1-34中的任一項所述的結合劑-藥物綴合物或化合物。
37. 用于制備藥物的根據權利要求1-34中的任一項所述的結合劑-藥物綴合物，所述 藥物用于治療和/或預防過度增生性疾病和/或血管生成性疾病。
38. 藥物，其包含與惰性的、無毒的、藥學上合適的賦形劑相組合的根據權利要求1-34 中的任一項所述的結合劑-藥物綴合物或化合物。
39. 藥物，其包含與一種或多種抗過度增生性的、細胞生長抑制性的或細胞毒性的物質 相組合的根據權利要求1-34中的任一項所述的結合劑-藥物綴合物或化合物。
40. 用于治療和/或預防過度增生性疾病和/或血管生成性疾病的根據權利要求38或 39所述的藥物。
41.用于治療和/或預防人類和動物的過度增生性疾病和/或血管生成性疾病的方法， 所述方法使用有效量的至少一種根據權利要求1-34中的任一項所述的結合劑-藥物綴合 物或化合物或在權利要求39和40中的任一項中所述的藥物。
【文檔編號】A61K47/48GK104254342SQ201280069771
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2012年12月12日 優(yōu)先權日:2011年12月14日
【發(fā)明者】H-G.勒爾申, S.哈默, A.哈倫加, C.C.科皮茨, C.F.尼興, A.索默, B.斯特爾特-路德維希, C.馬勒特, J.舒馬赫, S.戈菲爾, S.格雷文, S.布魯?shù)? 申請人:西雅圖基因公司