作為hdac6抑制劑和用作抗腫瘤劑的雜環(huán)酰胺化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明描述了式I化合物，包含該化合物的藥物組合物以及用該化合物治療癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、寄生蟲感染、炎癥或自身免疫性疾病的方法。
【專利說明】作為HDAC6抑制劑和用作抗腫瘤劑的雜環(huán)酰胺化合物
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年11月29日提交的美國臨時(shí)專利申請61/629，827的優(yōu)先權(quán)，其說明書通過引用納入本申請。
【背景技術(shù)】
[0003](a)領(lǐng)域
[0004]本發(fā)明涉及新的酰胺化合物及其作為抗腫瘤劑和促凋亡劑的用途。本發(fā)明包括此類化合物在涉及癌癥、炎性疾病、神經(jīng)性疾病、寄生蟲感染(例如，瘧原蟲感染)，以及對抑制HDAC6有反應(yīng)的其他疾病的醫(yī)藥中的應(yīng)用，以及含有此類化合物的藥物組合物。
[0005](b)相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)
[0006]組蛋白脫乙酰酶是醫(yī)學(xué)上感興趣的生物靶標(biāo)(參見美國專利7，250，504，美國專利6，777，217，美國公開申請2005/0287629)。通過賴氨酸殘基的乙?；兔撘阴；M(jìn)行蛋白的翻譯后修飾在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能中具有關(guān)鍵作用。HDAC是通過組蛋白的N-乙酰基賴氨酸殘基的脫乙 ?；推渌D(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑來調(diào)芐基因表達(dá)的鋅水解酶。HDAC參與控制細(xì)胞形狀和分化的細(xì)胞途徑。
[0007]伏立諾他(Vorinostat)，最初被稱為SAHA (異羥肟酸)，是第一類小分子異羥肟酸衍生物HDACi，已被FDA批準(zhǔn)用于治療一種罕見癌癥，皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。SAHA是一種強(qiáng)效的非選擇性HDACi，抑制類I和II，是目前臨床試驗(yàn)中的絕大多數(shù)HDAC抑制劑。
[0008]在患有晚期和復(fù)發(fā)性肺癌、膀胱癌或前列腺癌的病人中，已經(jīng)進(jìn)行了一些涉及組合療法的臨床試驗(yàn)來評估廣譜HDACi與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物(例如，多西他賽和伏立諾他)聯(lián)用的療效。
[0009]越來越多的證據(jù)表明，HDAC6在癌細(xì)胞中有作用，可能是藥物開發(fā)的目標(biāo)。HDAC6的獨(dú)特特征在于具有兩個(gè)功能性催化脫乙酰基酶結(jié)構(gòu)域和一個(gè)羧基末端結(jié)合泛素鋅指結(jié)構(gòu)域。靶向抑制HDAC6弓丨起HSP90的乙酰化和破壞其與客體蛋白(client protein) BCR-ABL的伴侶功能，從而導(dǎo)致抗轉(zhuǎn)移和抗血管生成作用。HDAC6也可能參與源自乳腺癌的轉(zhuǎn)移灶的產(chǎn)生。也有報(bào)道HDAC6抑制參與神經(jīng)保護(hù)作用。
[0010]綜上所述，大量證據(jù)證明HDAC6抑制劑有可能治療多種病癥和疾病，如癌癥和CNS疾病和退行性病癥。
[0011]本發(fā)明公開了一系列新型雜環(huán)化合物作為有效的HDAC6抑制劑，以及它們作為治療劑的潛在應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]在一優(yōu)選例中，提供了式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0013]
【權(quán)利要求】
1.式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，

2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，M為-ΝΗ0Η。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，
4.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中
5.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，^
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，
7.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，
8.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Ra和1^各自獨(dú)立地選自:氫、C1-C6烷基、C1-C6環(huán)烷基、CF3、SF5和鹵素。
9.如權(quán)利要求2所述的化合物，選自: ?N-羥基-4-(2-甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[l，6-a]吲哚_5_基硫基)苯甲酰胺， ?4-(2，7-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[1，6_a]吲哚_5_基硫基)-N-羥基苯甲酰胺， ?4-(2，8-二甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[1，6_a]吲哚_5_基硫基)-N-羥基苯甲酰胺， ?4-(8-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[1，6_a]吲哚-5-基硫基)-N_羥基苯甲酰胺， ?4-(8-氟-2-甲基_1，2，3，4-四氫嘧啶并[l，6-a]吲哚_5_基硫基)-N-羥基苯甲酰胺， ?4-(7-氯-2-甲基_1，2，3，4-四氫嘧啶并[l，6-a]吲哚_5_基硫基)-N-羥基苯甲酰胺， ?4-(7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[1，6_a]吲哚-5-基硫基)-N-羥基苯甲酰胺， ?N-羥基-4-(2-甲基-7-(三氟甲基)-1,2，3，4-四氫嘧啶并[1，6_a]吲哚_5_基硫基)苯甲酰胺， ?N-羥基-4-(2-甲基-8-(三氟甲基)-1,2，3，4-四氫嘧啶并[1，6_a]吲哚_5_基硫基)苯甲酰胺， ?N-羥基-4-[(8-甲基-6，7，8，9-四氫吡啶并[3’，2’:4，5]吡咯[1，2_c]嘧啶_5_基)磺?；鵠苯甲酰胺， ?N-羥基-4-[(7-甲基-6，7，8，9-四氫吡啶并[3’，2’:4，5]吡咯[1，2_a]吡嗪_5_基)磺?；鵠苯甲酰胺， ?N-羥基-4-[(7-甲基-6-氧-6，7，8，9-四氫吡啶并[3’，2’:4，5]吡咯[1，2_a]吡嗪-5-基)磺?；鵠苯甲酰胺， ?N-羥基-4-(2-甲基-1，2，3，4-四氫吡嗪并[l，2-a]吲哚-10-基硫基)苯甲酰胺， ?4-(8-氯-2-甲基-1,2，3，4-四氫吡嗪并[l，2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羥基苯甲酰胺， ?4-(8-氟-2-甲基-1,2，3，4-四氫吡嗪并[l，2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羥基苯甲酰胺， ?4-(2，8-二甲基-1,2，3，4-四氫吡嗪并[l，2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羥基苯甲酰胺， ?4-(6-氟-2-甲基-1,2，3，4-四氫吡嗪并[l，2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羥基苯甲酰胺， ?4-(6-氯-8-氟-2-甲基-1,2，3，4-四氫吡嗪并[1，2_a]吲哚-10-基硫基)-N-羥基苯甲酰胺， ?4-(6，8-二氟-2-甲基-1,2，3，4-四氫吡嗪并[1，2_a]吲哚-10-基硫基)-N-羥基苯甲酰胺， ?4-(6, 8-二氟-2-甲基-1-氧-1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2_a]吲哚-10-基硫基)-N-羥基苯甲酰胺，?4-(8-氯-6-氟-2-甲基-1-氧-1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2_a]吲哚-10-基硫基)-N-羥基苯甲酰胺， ?4-(8-氯-2-甲基-1-氧-1,2，3，4-四氫吡嗪并[1，2_a]吲哚-10-基硫基)-N-羥基苯甲酰胺， ?4-(8-氟-2-甲基-1-氧-1,2，3，4-四氫吡嗪并[1，2_a]吲哚-10-基硫基)-N-羥基苯甲酰胺， ?N-羥基-4-(2-甲基-1-氧_1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2_a]吲哚-10-基硫基)苯甲酰胺， ?N-羥基-4-((2-甲基-1-氧-1,2，3，4-四氫吡嗪并[1，2_a]吲哚-10-基)甲基)苯甲酰胺， ?4-((8-氟-2-甲基-1-氧-1,2，3，4-四氫吡嗪并[1，2_a] Π引哚-10-基)甲基)_N_羥基苯甲酰胺， ?4-((6,8-二氟-2-甲基-1-氧-1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2_a]吲哚-10-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺， ?4-((6，8-二氟 -2-甲基-1,2，3，4-四氫吡嗪并[1，2_a]吲哚-10-基)甲基)_N_羥基苯甲酰胺， ?N-羥基-4-((2-甲基-1，2，3，4-四氫吡嗪并[l，2-a] Π引哚-10-基)甲基)苯甲酰胺， ?N-羥基-4-((2-甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[l，6-a]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺， ?4-((7-氟-2-甲基-1,2，3，4-四氫嘧啶并[l，6-a] 口引哚_5_基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺， ?4-((7-氯-2-甲基-1,2，3，4-四氫嘧啶并[l，6-a]吲哚_5_基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺， ?4-((7-氯-9-氟-2-甲基_1，2，3，4-四氫嘧啶并[1，6_a]吲哚_5_基)甲基)_N_羥基苯甲酰胺， ?4-((7，9-二氟-2-甲基-1,2，3，4-四氫嘧啶并[1，6_a] 口引哚-5-基)甲基)_N_羥基苯甲酰胺， ?4-(7，9-二氟-2-甲基-1,2，3，4-四氫嘧啶并[1，6_a]吲哚-5-羰基)-N-羥基苯甲酰胺， ?N-羥基-4-(2-甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶并[l，6-a]吲哚_5_羰基)苯甲酰胺， ?N-羥基-4-[(7-甲基-6-氧-6，7，8，9-四氫吡啶并[3’，2’:4，5]吡咯[1，2_a]吡嗪-5-基)甲基]苯甲酰胺， ?N-羥基-4-[(7-甲基-6，7，8，9-四氫吡啶并[3’，2’:4，5]吡咯[1，2_a]吡嗪_5_基)甲基]苯甲酰胺， ?N-羥基-4-[(8-甲基-6，7，8，9-四氫吡啶并[3’，2’:4，5]吡咯[1，2_c]嘧啶_5_基)甲基]苯甲酰胺， ?N-羥基-4-[(6-甲基-5，6，7，8-四氫噻吩并[2’，3’:4，5]吡咯[1，2_c]嘧啶_9_基)甲基]苯甲酰胺， ?4-[(2，6-二甲基-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，，3，:4，5]吡咯[I, 2-c]嘧啶 _9_ 基)甲基]-N-羥基苯甲酰胺， ?4-[(2，6-二甲基-5，6，7,8-四氫噻吩并[2’，3’:4，5]吡咯[1，2_c]嘧啶 _9_ 基)磺?；鵠-N-羥基苯甲酰胺， ?4-[(2，7-二甲基-5，6，7,8-四氫噻吩并[2’，3’:4，5]吡咯[1，2_a]吡嗪 _9_ 基)磺?；鵠-N-羥基苯甲酰胺， ?4-[(2，7- 二甲基-8-氧-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，，3’:4，5]吡咯[I, 2_a]吡嗪-9-基)磺?；鵠-N-羥基苯甲酰胺， ?N-羥基-4-[(7-甲基-8-氧-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，，3，:4，5]吡咯[1，2_a]吡嗪-9-基)磺?；鵠苯甲酰胺， ?N-羥基-4-[(7-甲基-5，6，7，8-四氫噻吩并[2’，3’:4，5]吡咯[1，2_a]吡嗪_9_基)甲基]苯甲酰胺， ?N-羥基-4-[(7-甲基-8-氧-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，，3，:4，5]吡咯[1，2_a]吡嗪-9-基)甲基]苯甲酰胺， ?4-[(2，7- 二甲基-8-氧-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，，3’:4，5]吡咯[I, 2_a]吡嗪-9-基)甲基]-N-羥基苯甲酰胺， ?4-(2，8-二甲基-1-氧-1,2，3，4-四氫吡嗪并[1，2_a]吲哚-10-基硫基)-N-羥基苯甲酰胺， ?N-羥基-4- [ (7-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2’，3’: 4，5]吡咯[3，2-c]吡啶-4-基)甲基]苯甲酰胺， ?4-[(2，7-二甲基-5，6，7，8-四氫-4!1-噻吩并[2’，3’:4，5]吡咯[3，2-c]吡啶 _4_ 基)甲基]-N-羥基苯甲酰胺， ?4-[ (2，7-二甲基-6-氧-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，，3，:4，5]吡咯[3, 2-c]吡啶-4-基)甲基]-N-羥基苯甲酰胺， ?4-[ (2，7-二甲基-8-氧-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2’，3’:4,5]吡咯[3，2_c]吡啶-4-基)甲基]-N-羥基苯甲酰胺， ?N-羥基-4-K6-甲基-5-氧-5，6，7,8-四氫-9H-吡啶并[3’，4’:4，5]吡咯[2，3_b]吡啶-9-基)甲基]苯甲酰胺， ?N-羥基-4- [ (6-甲基-5，6，7，8-四氫-9H-吡啶并[3’，4’: 4，5]吡咯[2，3_b]吡啶-9-基)甲基]苯甲酰胺， ?N-羥基-4-K6-甲基-7-氧-5，6，7,8-四氫-9H-吡啶并[3’，4’:4，5]吡咯[2，3_b]吡啶-9-基)甲基]苯甲酰胺， ?N-羥基-4- [ (7-甲基-5，6，7，8-四氫-9H-吡啶并[4’，3’: 4，5]吡咯[2，3_b]吡啶-9-基)甲基]苯甲酰胺， ?N-羥基-4-[(7-甲基-6-氧-5，6，7,8-四氫-9H-吡啶并[4’，3’:4，5]吡咯[2，3_b]吡啶-9-基)甲基]苯甲酰胺， ?N-羥基-4-[(6-甲基-7-氧-5，6，7,8-四氫-4H-噻吩并[2’，3’:4，5]吡咯[2，3_c]吡啶-4-基)甲基]苯甲酰胺， ?4-[ (2，6-二甲基-7-氧-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2’，3’:4，5]吡咯[2，3_c]吡啶-4-基)甲基]-N-羥基苯甲酰胺，?4-[(2，6-二甲基-5，6，7，8-四氫-4!1-噻吩并[2’，3’:4, 5]吡咯[2，3-c]吡啶 _4_基)甲基]-N-羥基苯甲酰胺， ?4-[ (2，6-二甲基-5-氧-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2’，3’:4，5]吡咯[2，3_c]吡啶-4-基)甲基]-N-羥基苯甲酰胺， ?N-羥基-4-((2-甲基-3-氧-3，4-二氫-1H-吡啶并[3，4_b]吲哚_9(2Η)_基)甲基)苯甲酰胺， ?N-羥基-4-((2-甲基-1-氧_3，4-二氫-1H-吡啶并[3，4_b]吲哚_9(2Η)_基)甲基)苯甲酰胺， ?N-羥基-4-((2-甲基-3-氧-3，4- 二氫-1H-吡啶并[4，3_b]吲哚_5(2Η)_基)甲基)苯甲酰胺， ?N-羥基-4-((2-甲基-1,3-二氧-3，4-二氫-1H-吡啶并[4，3_b]吲哚 _5(2Η)_ 基)甲基)苯甲酰胺，和 ?N-羥基-4-((2-甲基-1-氧_3，4-二氫-1H-吡啶并[4，3_b]吲哚_5(2Η)_基)甲基)苯甲酰胺。
10.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物和選自細(xì)胞毒性劑、抗有絲分裂劑、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、單克隆抗體、激酶抑制劑的第二抗癌藥物的組合和藥學(xué)上可接受的載體。
11.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
12.—種治療疾病或病癥的方法，包括對需要的個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物。
13.一種治療疾病或病癥的方法，包括對需要的個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物和放療。
14.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其中，所述疾病或病癥為癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、寄生蟲感染、炎癥或自身免疫性疾病。
15.一種權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求10或11所述的組合物在治療疾病或病癥中的用途。
16.一種權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求10或11所述的組合物在制備用于治療疾病或病癥的藥物中的用途。
17.如權(quán)利要求15或16所述的用途，其中，所述疾病或病癥為癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、炎癥、自身免疫性疾病或寄生蟲感染。
【文檔編號】A61P35/00GK103974956SQ201280058930
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2012年11月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月29日
【發(fā)明者】王召印, 李連海 申請人:南京奧昭生物科技有限公司