生物可吸收的內(nèi)假體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及可用于治療再狹窄的生物可吸收的可磁化內(nèi)假體。以及治療或預(yù)防再狹窄或冠狀動脈疾病的方法，包括給患者裝配本發(fā)明的內(nèi)假體，其在放置于身體前被磁化或在原位磁化，以及將能修復(fù)動脈的磁化細(xì)胞給予至患者。
【專利說明】生物可吸收的內(nèi)假體
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及內(nèi)假體，特別是冠脈支架，以及它們在預(yù)防和治療血管成形術(shù)后冠狀動脈疾病中的用途。
[0002]發(fā)明背景
[0003]在英國，心血管疾病是最大的死因。該病癥的特征為稱為動脈粥樣硬化的病程，其加厚并硬化供應(yīng)血液至心臟的冠狀動脈。這通常引起胸痛(血流的部分梗阻)或心臟病發(fā)作(血流的完全梗阻，其在50%的情形下是致命的)。可以通過‘膨脹’張開狹窄并插入不銹鋼支架(冠狀動脈支架，其也可以用于支撐體內(nèi)的其他‘導(dǎo)管’)以防止狹窄回復(fù)，從而緩解動脈粥樣硬化引起的梗阻性狹窄。該過程稱為經(jīng)皮血管成形術(shù)和支架插入，在局部麻醉下進(jìn)行，并被認(rèn)為是心臟病患者治療中常規(guī)使用的。
[0004]血管成形術(shù)和支架插入后，多達(dá)30%的人回復(fù)冠狀動脈狹窄。該過程即再狹窄，發(fā)生在支架自身內(nèi)。作為身體的天然愈合過程的一部分，功能性內(nèi)皮層形成于支架上。這可能是一個相對緩慢的過程，然而，并會使得瘢痕組織在支架上增長(再狹窄)。多種方法被用于嘗試減少該并發(fā)癥。藥物洗脫性支架(涂覆有抗癌劑)的出現(xiàn)極大地減少了支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。該治療通過阻止支架周圍的“瘢痕形成”過程干擾天然愈合反應(yīng)，從而延緩再狹窄。盡管比常規(guī)支架貴，對長期結(jié)果的改善使得一些患者總成本減少。然而，該愈合延緩還可導(dǎo)致在支架內(nèi)形成血栓。這可完全阻止血液供給并引起心臟病發(fā)作。
[0005]最近，循環(huán)性內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)的出現(xiàn)被確定為再內(nèi)皮化的關(guān)鍵因子。雖然延緩功能性內(nèi)皮層形成可以防止 再狹窄(因為瘢痕組織形成也被延緩)，血管損傷后功能性內(nèi)皮層的早期建立被證明有助于預(yù)防新生內(nèi)膜增殖(再狹窄過程)和血栓形成(血凝塊)。因為內(nèi)皮層快速形成而沒有時間在支架上形成明顯的瘢痕組織。
[0006]W003/065881公開了抗體涂覆的支架。其吸引EPC細(xì)胞并促進(jìn)功能性內(nèi)皮內(nèi)層的形成。然而，抗體不一定為特異性的，并且其可以與其他細(xì)胞及其環(huán)境起反應(yīng)?？梢杂^察到非特異性效應(yīng)，并且該系統(tǒng)的功效還不清楚。
[0007]Polyak et al.，PNAS2007, 105, 698-703，公開了將內(nèi)皮細(xì)胞靶向磁性支架的概念。支架必須有磁場存在以便被磁化(順磁性的)。一旦被磁化，支架便吸引促進(jìn)血管愈合的磁化牛大動脈內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入其插入的地方。
[0008]生物可吸收的支架還被用于在血管成形術(shù)后修復(fù)動脈。生物可吸收支架的實例為由鎂合金或聚合物如聚乳酸制成的支架。生物可吸收的支架受到歡迎是因為它們克服了支架大小失配的問題，并能預(yù)防內(nèi)腔擴(kuò)張。生物可吸收支架的特征為它們使用X-射線難于成像。這可能造成支架放置困難。然而，這也意味著這些支架可以與MRI掃描一起使用。這為生物可吸收支架的獨特特征。
[0009]W02008/034030公開了磁化的可生物蝕解的內(nèi)假體。該內(nèi)假體(其為支架)具有幫助支架放置的磁化部分和用于藥物洗脫的單獨的可生物蝕解部分。該支架不能以其完整狀態(tài)被生物蝕解。
[0010]盡管可生物蝕解的支架有其用途，它們在預(yù)防再狹窄中不是非常有效，其能夠且就在支架已降解前發(fā)生效用。
[0011]發(fā)明概述
[0012]生物可吸收的內(nèi)假體在預(yù)防再狹窄中不是非常有效。本發(fā)明通過提供生物可吸收并且可磁化的內(nèi)假體克服了該問題。此類材料在先前認(rèn)為不存在。其允許內(nèi)假體吸引能修復(fù)動脈的可磁化細(xì)胞。
[0013]根據(jù)第一個方面，本發(fā)明為生物可吸收的可磁化內(nèi)假體。
[0014]根據(jù)第二個方面，涉及包含如上所定義的內(nèi)假體以及能修復(fù)動脈的可磁化細(xì)胞的試劑盒，優(yōu)選作為組合制劑，用于在治療中同時、連續(xù)或單獨給藥。
[0015]根據(jù)本發(fā)明的第三和第四個方面，涉及如上所定義的內(nèi)假體，其用于同時接受如上所定義的細(xì)胞的患者中的治療用途?？蛇x地，將此類細(xì)胞用于裝配此類內(nèi)假體的患者。
[0016]優(yōu)選實施方案的描述 [0017]所述內(nèi)假體可以為支架或類似的假體。優(yōu)選地，所述內(nèi)假體為支架。
[0018]本發(fā)明的內(nèi)假體為可磁化的，這允許其吸引可磁化細(xì)胞至其表面。
[0019]所述內(nèi)假體為生物可吸收的?？蓸?gòu)建內(nèi)假體的合適的生物可吸收材料為鎂合金、聚合物包括聚內(nèi)酯，以及鐵合金。優(yōu)選地，整個內(nèi)假體都為可磁化和/或生物可吸收的。可磁化并且生物可吸收的材料為鐵合金。可選地，所述內(nèi)假體包含單獨的生物可吸收部分和磁化部分。
[0020]在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，至少部分的內(nèi)假體可被身體吸收，從而在支架放置于身體后6至12個月支架的結(jié)構(gòu)完整性喪失。通過喪失結(jié)構(gòu)完整性，意味著支架的原始形狀喪失。支架到結(jié)構(gòu)完整性喪失時可能未被身體完全吸收。在優(yōu)選的實施方案中，在放置于身體后6至12個月至少30%的支架被吸收。更優(yōu)選地，該數(shù)字為至少40%、50%、60%、70%、80%或90%。據(jù)信這允許動脈的最佳再生。在被身體完全吸收前，所述內(nèi)假體的磁性特性允許其吸引某些細(xì)胞，以有助于功能性內(nèi)皮形成并防止再狹窄。
[0021]生物可吸收的內(nèi)假體為本領(lǐng)域已知?？梢愿鶕?jù)本文所述將已知的生物可吸收的內(nèi)假體磁化，以形成本發(fā)明的生物可吸收的可磁化支架。在優(yōu)選的實施方案中，支架在放置于身體后6至12個月被吸收。為了實現(xiàn)這一點，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠選擇合適的材料和/或合適厚度的材料。
[0022]可以用于本發(fā)明的生物可吸收支架的實例公開于US2012/0143318中，其通過引用并入本文。
[0023]在優(yōu)選的實施方案中，內(nèi)假體由金屬材料制成，其包含由至少96%w/w的鎂、至少l%w/w的猛和至少0.5%w/w的至少一種稀土金屬基團(tuán)組成的鎂合金。
[0024]優(yōu)選地，此背景下的稀土金屬為鈧、釔和鑭以及元素周期表鑭后的元素，即稱為鑭系的元素。這些元素具體為鋪、鐠、釹、钷、衫、銪、禮、鋪、鏑、欽、鉺、錢、鐿和镥，優(yōu)選鋪。
[0025]根據(jù)本發(fā)明，植入物的金屬材料可以由實體結(jié)構(gòu)、晶格結(jié)構(gòu)、金屬絲結(jié)構(gòu)或織物結(jié)構(gòu)，以及金屬泡沫或多孔金屬組成。
[0026]海綿狀或多孔結(jié)構(gòu)提供的優(yōu)勢為其允許較高的吸收速率，存在的孔有利于身體的自身組織的向內(nèi)生長。這允許使用鎂海綿體作為占位器，例如用于治療骨折和用于加強骨或身體的其他組織。
[0027]調(diào)整了用于本發(fā)明植入物的金屬材料的結(jié)構(gòu)和強度，以使其適合放置點和放置目的，例如就此而言，考慮了它們的機械性能和/或作為藥物遞送系統(tǒng)的應(yīng)用。
[0028]本發(fā)明提出的植入物可以完全或部分由此類可吸收金屬材料組成。除了本發(fā)明的可吸收金屬材料，此類材料還可以為其他可吸收或不可吸收的金屬或非金屬材料。此類其他的組分具體還可以為由可吸收物質(zhì)組成的塑料材料，例如聚交酯或聚乙交酯。
[0029]具有該特性的可吸收的塑料材料通常被用于涂覆支架的目的。此外，殼質(zhì)和殼聚糖生物聚合物也可以用于涂覆目的。涂覆物經(jīng)常用作醫(yī)療物質(zhì)用的基質(zhì)，其通過這種方式被緩慢釋放并擴(kuò)散至周圍區(qū)域。
[0030]優(yōu)選地，本發(fā)明的可吸收的鎂合金由96%-97.9%w/w的鎂、1.6%_2%w/w的錳和0.5%-2%w/w的稀土金屬組成。為了這一目的，釹或鈰優(yōu)選作為稀土金屬使用。特別地，優(yōu)選包含97.45%w/w的鎂、1.8%w/w的錳和0.75%w/w的鈰的組合物。
[0031]可以根據(jù)需要通過調(diào)整錳含量來控制生物可吸收時間，即錳含量越低，吸收速率越聞。
[0032]生物可吸收的內(nèi)假體構(gòu)建為本領(lǐng)域已知。在示例性的實施方案中，例如可以從由相關(guān)鎂合金以壓鑄工藝方法制成的導(dǎo)管來切割支架。
[0033]將支架切割為目標(biāo)大小后，可以通過本領(lǐng)域已知方法的手段將其夾壓在膨脹氣球上，并與所述氣球一起轉(zhuǎn)移至放置點。
[0034]本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以將本發(fā)明的內(nèi)假體涂覆上聚合物，以影響其溶解行為或從所述聚合物層分配醫(yī)療物質(zhì)。此類藥物洗脫支架(DES)早已為人們所知，并且在許多情形下與增殖抑制性藥劑一起提供。
[0035]在進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案中，在放置于身體后最大的磁效應(yīng)存在至少一周的時間(并且優(yōu)選約一周)。優(yōu)選地，可以通過身體之外或放置于食道內(nèi)的磁體將其他磁力施加于支架。
[0036]在特別優(yōu)選的實施方案中，所述支架根據(jù)US7691142構(gòu)建，其通過引用并入本文。其描述的支架具有高穩(wěn)定性，尤其是徑向強度，同時允許良好的材料利用。該公開中描述的支架具有管狀支持框架，其可從初始狀態(tài)膨脹至支撐狀態(tài)。該支持框架由環(huán)形片段組成，所述環(huán)形片段在水平支架軸上連續(xù)布置，并通過在所述支持框架的周向上以波浪式方式連續(xù)連接的支柱形成。鄰近的環(huán)形片段通過具有U形補償部分(compensating section)的不同長度的連接物連接。所有這些補償部分均指向相同的周向。不同長度的連接物在周向以及水平支架軸上依次交替。
[0037]描述于US7691142中的支架的設(shè)計以這樣的方式配置，固定的支柱(分別以其末端在用作無摩擦接合點的節(jié)點聚集)建立起一類自穩(wěn)定框架結(jié)構(gòu)。從外作用以加載至支架的徑向力在節(jié)點上被吸收，并在那里偏轉(zhuǎn)至各個支柱方向。
[0038]為了本說明書的目的，術(shù)語“磁性的”包括“可磁化的”，例如，其特性能在原位被影響的支架。所述支架可以為順磁性的或超順磁性的。
[0039]如本文所用，可磁化的優(yōu)選為“磁性的”。例如，能磁化的(magnetiseabIe)支架為能原位磁化的支架。磁性支架為已被磁化的支架。
[0040]在優(yōu)選的實施方案中，所述內(nèi)假體包含生物可降解的聚合物。優(yōu)選地，所述生物可降解的聚合物為聚(乳酸-共-羥基乙酸)(PLGA)?？梢詫⒃摼酆衔锿扛仓辽锟晌盏闹Ъ芷脚_即鎂合金支架上。所述生物可降解的聚合物可以包含可磁化粒子，其在下文有更為詳細(xì)的描述。
[0041]在優(yōu)選的實施方案中，所述內(nèi)假體包含鎂金屬或合金。鎂內(nèi)假體可以允許醫(yī)療裝置在體內(nèi)受控降解，將鎂釋放至該裝置的血液-接觸表面。
[0042]在優(yōu)選的實施方案中，所述內(nèi)假體包含生物可吸收的基質(zhì)，磁性粒子嵌入該基質(zhì)內(nèi)，或位于該基質(zhì)上，或位于該基質(zhì)表面。
[0043]適合用于本發(fā)明的磁性粒子可以包含任何磁性粒子，其中許多為已知的，具體為超順磁性氧化鐵離子(SPIO) jBMRI造影劑、磁珠或基于磁鐵礦的粒子。在優(yōu)選的實施方案中，所述內(nèi)假體為支架，其優(yōu)選包含嵌入生物可降解基質(zhì)內(nèi)的磁性鐵納米粒子。
[0044]優(yōu)選地，所述磁性粒子為磁鐵礦，其為鐵淦氧磁礦物，化學(xué)式為Fe304。
[0045]在優(yōu)選的實施方案中，所述磁性粒子，例如磁鐵礦，被裝載于聚合物優(yōu)選PLGA上。所述聚合物可以形成納米粒子。所述聚合物隨后可以噴灑在生物可吸收的支架上，或嵌入生物可吸收的支架內(nèi)。
[0046]所述內(nèi)假體還可以為藥物洗脫性的?？梢酝ㄟ^此類支架洗脫的藥物的實例包括抗增殖藥，如西羅莫司或紫杉醇。
[0047]可以按多種方式構(gòu)建體現(xiàn)本發(fā)明的磁性生物可吸收的支架。在一個實施方案中，支架可以涂覆有高濃度的基于聚合物的生物可降解的金屬/可磁化涂層。這將賦予足以吸引磁化細(xì)胞至支架的磁力。所述支架可以為高機械強度的基于Mg的生物可吸收的支架，或基于聚合物的化合物，例如聚乙醇酸、聚-L-乳酸、聚-D，L-丙交酯/乙交酯共聚物、聚原酸酯或聚己內(nèi)酯.[0048] 支架可以包含含有可磁化材料的聚合物。提供的可磁化材料可以涂覆在聚合物上，或在聚合體內(nèi)?？梢酝ㄟ^應(yīng)用磁場或電流磁化所述可磁化材料。所述可磁化材料優(yōu)選包含如上所定義的磁性粒子。
[0049]另外，如果單獨的支架不足以提供所需的磁性效應(yīng)，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)涂覆方法，支架可涂覆有基于氧化鐵的生物可降解聚合物，或類似的可磁化涂層?？梢灾苽鋯螌踊蚨鄬酉到y(tǒng)(例如，底涂層、藥物涂層或頂涂層或條紋)。
[0050]在優(yōu)選的實施方案中，磁鐵礦被用作磁性材料以涂覆或包含在支架內(nèi)。磁鐵礦為鐵磁性礦物，化學(xué)式為Fe304。
[0051]優(yōu)選地，所述內(nèi)假體包含X-射線產(chǎn)生物，如碳化鎢。
[0052]在優(yōu)選的實施方案中，所述內(nèi)假體包含用于基因治療的遞送系統(tǒng)。利用例如封裝的病毒粒子，例如，病毒基因轉(zhuǎn)移產(chǎn)物可以在涂層例如聚合物涂層內(nèi)，或者其可以存在于支架表面上。
[0053]在本發(fā)明的一個方面，提供了如上所定義的內(nèi)假體和能修復(fù)動脈的可磁化細(xì)胞的組合。此類細(xì)胞為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知并且包括單核細(xì)胞、專能干細(xì)胞和多能干細(xì)胞和祖細(xì)胞。在優(yōu)選的實施方案中，所述細(xì)胞為內(nèi)皮祖細(xì)胞。
[0054]用于磁化(或使得可磁化)此類細(xì)胞的方法為本領(lǐng)域已知，并且包括將鐵納米粒子整合到細(xì)胞內(nèi)。
[0055]在本發(fā)明的一個方面，提供了試劑盒，其包含生物可吸收的可磁化內(nèi)假體和能修復(fù)動脈的可磁化細(xì)胞。
[0056]所述內(nèi)假體可以用于預(yù)防或治療冠狀動脈疾病。其可以用于血管成形術(shù)后冠狀動脈的修復(fù)或再生，例如用于預(yù)防或治療再狹窄。所述支架還可以用于其他血管的修復(fù)或再生。本發(fā)明的內(nèi)假體/試劑盒可以用于治療支架血栓形成。
[0057]在一種應(yīng)用方法中，所述內(nèi)假體為可磁化支架，其置入冠狀動脈中作為部分的血管成形術(shù)過程。從患者移取干細(xì)胞(優(yōu)選內(nèi)皮祖細(xì)胞)，用磁性粒子(如磁鐵納米粒子)標(biāo)記，或以另一種方式磁化并通過例如注射回輸至身體。例如，所述干細(xì)胞可以具有經(jīng)細(xì)胞內(nèi)提供的或通過抗體附著于其表面的金屬粒子。隨后支架會將磁性干細(xì)胞吸引至支架/動脈壁界面，在那里它們可以促進(jìn)功能性內(nèi)皮內(nèi)層的形成。血管成形術(shù)后該內(nèi)層的快速形成可以用于預(yù)防再狹窄。
[0058]在本發(fā)明的一個方面，治療或預(yù)防血管再狹窄或血管疾病的方法包括給患者裝配本發(fā)明的內(nèi)假體，并給予磁化的干細(xì) 胞。本發(fā)明的內(nèi)假體可能已被磁化，在這種情況下無需其他的介入來產(chǎn)生治療?？蛇x地，如果該支架在放置于身體前未磁化，根據(jù)本發(fā)明可以將其原位磁化以產(chǎn)生治療。
[0059]可以捕獲的其他細(xì)胞包括患者自身的細(xì)胞，取自其身體并用表達(dá)有利基因例如VEGF的病毒或非病毒載體轉(zhuǎn)染。當(dāng)如此操作的細(xì)胞被磁化的支架捕獲時，其能在動脈內(nèi)局部地表達(dá)其有利的蛋白。
[0060]以下實施例闡述本發(fā)明。
實施例
[0061]按如下構(gòu)建適用于本發(fā)明的磁性粒子，并載入至PLGA以形成納米粒子。將生成的納米粒子噴灑于生物可吸收的支架(由包含96%-97.9%w/w的鎂、1.6%-2%w/w的錳和
0.5%-2%w/w的稀土金屬的鎂合金構(gòu)建而來)，以形成本發(fā)明的生物可吸收的可磁化支架。設(shè)計的生物吸收時間-框架通過相應(yīng)地調(diào)整支架的厚度來實現(xiàn)。
[0062]磁鐵礦的合成:將乙酰丙酮酸鐵(Fe (acac) 3) (0.396g, 1.56mmol)、油酸(1.47mL, 4.64mmol)、油酸胺(1.02mL, 3.09mmol)、1，2-十六燒二醇(2.005g, 7.76mmol)和芐醚(IOmL)加入至裝有磁力攪拌棒和冷凝器的單頸圓底燒瓶中，并去氧I小時。以3°C /min將反應(yīng)物緩慢加熱至200°C，并在該溫度下保持3小時，然后允許其冷卻至室溫。最終觀察到黑色溶液。將反應(yīng)混合物在乙醇中沉淀并離心兩次。倒出乙醇，并通過氮氣吹掃干燥產(chǎn)物，剩下黑色粉末。
[0063]載入有磁鐵礦的PLGA的制備:將PLGA溶于氯仿(2mL)中，然后逐滴加入至渦旋的5%聚-乙烯醇(PVA)溶液(4mL)中，并將生成的混合物在38%的振幅(TEKMAR VCW400W)下進(jìn)行聲處理IOs共3次處理。然后將混合物逐滴加入至IOOmL的0.2%PVA中，并攪拌3h以蒸發(fā)掉溶劑。通過于4°C在12，000RPM下離心10min收集顆粒，然后用去離子水洗滌3次。將顆粒凍干并儲存在_20°C備用。以相同的方式，將親和素-棕櫚酸酯摻入到5%PVA溶液中來制備表面用親和素功能化的顆粒。利用水-油-水技術(shù)的改性雙乳劑變型制備包封有C-6并用親和素功能化的納米粒子。利用單一乳劑制備包封有磁鐵礦和MTX (溶于DMS0)的納米粒子。以類似的方式，利用雙乳劑、水-油-水技術(shù)制備包封有磁鐵礦和Clod的納米粒子。
【權(quán)利要求】
1.生物可吸收的可磁化內(nèi)假體。
2.如權(quán)利要求1所述的內(nèi)假體,其為支架。
3.如權(quán)利要求1或2所述的內(nèi)假體，其中部分的所述內(nèi)假體可以被身體吸收，從而在放置于身體后6至12個月所述支架的結(jié)構(gòu)完整性喪失。
4.如前述權(quán)利要求中任一項所述的內(nèi)假體，其包含在生物可吸收材料中的磁性粒子。
5.內(nèi)假體，其由生物可吸收并且可磁化材料構(gòu)成。
6.如權(quán)利要求4所述的內(nèi)假體，其中所述磁性粒子包含鐵。
7.如前述權(quán)利要求中任一項所述的內(nèi)假體，其中所述生物可吸收材料包含鎂或鐵，或它們的合金。
8.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的內(nèi)假體，其中所述生物可吸收材料包含生物可吸收的聚合物。
9.試劑盒，其包含前述權(quán)利要求中任一項所述的內(nèi)假體以及能修復(fù)動脈的可磁化細(xì)胞。
10.如權(quán)利要求9所述的試劑盒，其中所述細(xì)胞為祖細(xì)胞，優(yōu)選為內(nèi)皮祖細(xì)胞。
11.如權(quán)利要求9-1 0中任一項所述的試劑盒，其中所述細(xì)胞包含鐵。
12.如權(quán)利要求9-11中任一項所述的試劑盒，其作為治療中同時、單獨或連續(xù)應(yīng)用的組合制劑。
13.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的內(nèi)假體，其用于治療。
14.如權(quán)利要求13所述的內(nèi)假體，其中所述治療至少部分通過使支架可磁化的方式產(chǎn)生。
15.如權(quán)利要求9-14中任一項所述的試劑盒或內(nèi)假體，其中所述治療為血管疾病或支架血栓形成疾病的治療。
16.如權(quán)利要求9-15中任一項所述的試劑盒或內(nèi)假體，其中所述治療為再狹窄的治療。
17.如權(quán)利要求9-16中任一項所述的試劑盒或內(nèi)假體，其用于血管成形術(shù)后的血管修復(fù)或再生。
18.治療或預(yù)防再狹窄、支架血栓形成或冠狀動脈疾病的方法，包括給患者裝配權(quán)利要求1-8中任一項所述的內(nèi)假體，其在放置于身體前被磁化或在原位磁化，以及將能修復(fù)動脈的磁化細(xì)胞給予至所述患者。
【文檔編號】A61L31/14GK104023758SQ201280048165
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2012年10月1日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月30日
【發(fā)明者】約翰·弗朗西斯·馬丁, 安東尼·麥瑟 申請人:瑪格努斯支架Ic公司