專利名稱：一種可吸收醫(yī)用膜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可吸收醫(yī)用膜，用于醫(yī)學(xué)手術(shù)中肌腱的包裹、硬老膜的修復(fù)、神經(jīng)導(dǎo)管和術(shù)后防粘連，屬于醫(yī)用生物材料技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
可吸收醫(yī)用膜在外科手術(shù)中應(yīng)用相當(dāng)廣泛，尤其是在肌腱的包裹、硬老膜的修復(fù)、用做神經(jīng)導(dǎo)管和術(shù)后防粘連等手術(shù)應(yīng)用較廣。目前在臨床上應(yīng)用的有透明質(zhì)酸鈉、幾丁糖、殼聚糖膜、聚乳酸膜和聚乳酸-聚乙醇酸膜。由于應(yīng)用的手術(shù)種類不同，對材料的要求也有不同。不過對已在應(yīng)用的純聚乳酸膜和純聚乳酸-聚乙醇酸膜，雖然其強(qiáng)度符合使用要求，但是其柔韌性以及降解時(shí)間則難以控制，同時(shí)在降解的過程中容易產(chǎn)生一些膜的碎片，這些碎片容易轉(zhuǎn)變成肉牙，不利于身體健康。由于有了這些不利因素，使用過程中就無法達(dá)到要求，因而限制了其在外科手術(shù)中的廣泛應(yīng)用。針對這種情況，有些解決膜的柔韌性和降解的辦法是加入增塑劑和調(diào)節(jié)劑，然而這些增塑劑和調(diào)節(jié)劑主要是一些小分子的物質(zhì)，比較通用的是加入一些可醫(yī)用的檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙?；鶛幟仕崛□?、油酸乙酯、聚乙二醇、油酸、硬脂酸、癸酸等。這些物質(zhì)的加入雖然能起到一定的作用，能夠在一定程度上解決膜的柔韌性和調(diào)節(jié)膜的體內(nèi)降解時(shí)間。但是加入這些小分子的膜，在人體內(nèi)小分子物質(zhì)很快容易溶解出來，使膜在體內(nèi)埋植一段時(shí)間后變硬，不能維持長期增塑的作用；同時(shí)由于這些小分子物質(zhì)快速的從膜中溶解出來，使得膜在人體內(nèi)的降解過程中很容易產(chǎn)生碎片，從而形成肉芽種。膜若采用環(huán)氧乙烷消毒滅菌，則容易引起加入在膜中的這些小分子與環(huán)氧乙烷相作用而滲出于膜的表面，從而部分失去了加入這些小分子的作用，同時(shí)膜的表面也發(fā)生變化，其機(jī)械強(qiáng)度也受到影響。若采用輻照滅菌的方式，容易引起這些小分子與膜的基體材料發(fā)生反應(yīng)，促使基體材料加速降解，從而影響膜的質(zhì)量和使用。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)上述這些弊端，我們設(shè)計(jì)出分子量比基體材料低一些的高分子聚酯，這是一種聚合型增塑劑，是FDA許可的可吸收的醫(yī)用材料。這些高分子聚酯與基體材料具有相似的結(jié)構(gòu)，在混合的時(shí)候可以達(dá)到“相似相溶”的目的，同時(shí)又將起增塑作用的連段引入到這種高分子聚酯結(jié)構(gòu)的分子中，從而起到增塑的作用。由于這些聚合型增塑劑的分子量比基體材料小，因而比基體材料更容易降解，這樣聚合型增塑劑的降解也就帶動(dòng)和促進(jìn)了基體材料的降解，從而起到調(diào)節(jié)基體材料降解時(shí)間的作用。此外，由于聚合型增塑劑與基體材料能混合均勻，膜在體內(nèi)降解的過程均勻，不容易產(chǎn)生碎片，最后幾乎都是以泥漿狀的形態(tài)轉(zhuǎn)變。這些助劑的加入對膜的強(qiáng)度影響也不會很大；在產(chǎn)品消毒滅菌的時(shí)候，也克服了增塑劑滲出和交聯(lián)。同時(shí)根據(jù)手術(shù)部位對膜的強(qiáng)度、柔韌性、降解時(shí)間以及膜厚度的要求，可以選取不同分子量范圍的聚乳酸和聚乳酸-聚乙醇酸作為基體材料，在加入一定量的特定要求的聚合型增塑劑調(diào)配，使之達(dá)到應(yīng)用要求。
本發(fā)明的可吸收醫(yī)用膜含有的主要成份是聚乳酸和醫(yī)用聚合型增塑劑或者是聚乳酸-聚乙醇酸共聚物和醫(yī)用聚合型增塑劑，所占的重量比為聚乳酸50％～100％，醫(yī)用聚合型增塑劑0～50％。
聚乳酸-聚乙醇酸共聚物50％～100％，其中聚乳酸50％～100(摩爾百分比)％，聚乙醇酸0～50％(摩爾百分比)；醫(yī)用聚合型增塑劑0～50％。其中所加入的醫(yī)用聚合型增塑劑為高分子聚酯。分子量為500～100000，這些聚酯是乙醇酸或者乙交酯、乳酸或者丙交酯、己內(nèi)酯、二噁烷酮(1.3-二噁烷酮或者1.4-二噁烷酮)、3-甲基乙交酯的均聚物或者是其中兩個(gè)以及二個(gè)以上的共聚而生成的高分子聚酯以及聚乙二醇與這些單體中的一個(gè)或者多個(gè)的共聚物聚酯。所使用的基體材料為聚乳酸或者為聚乳酸-聚乙醇酸共聚物，其分子量為5～100萬。當(dāng)基體材料為聚乳酸-聚乙醇酸共聚物時(shí)，其組分含量為聚乳酸50％～100％，聚乙醇酸占0～50％(按摩爾百分比計(jì))。
本發(fā)明采用通用的方法成膜，如流延、壓延、吹塑等。當(dāng)用壓延、吹塑等方法時(shí)，基體材料和聚合型增塑劑采用溶劑溶解混勻后干燥而得膜材料。溶劑可以用丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等。
聚乳酸以及聚乳酸-聚乙醇酸共聚物的分子量為粘均分子量(Mn)，先用烏氏粘度計(jì)在四氫呋喃中30℃測得聚合物的特性粘度([η])，再用以下公式計(jì)算得到粘均分子量[η]＝1.04×10-4Mn0.75聚合型增塑劑的分子量采用凝膠色譜(GPC)測定。
下面結(jié)合實(shí)施例更加詳細(xì)的了解本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1.
基體材料聚乳酸制備在2L的四口燒瓶中加入300克丙交酯；用高純氮?dú)庵脫Q，60℃真空干燥2小時(shí)后，在高純氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下加入300毫升經(jīng)過金屬鈉脫水的二甲苯；加熱攪拌溶解，溶液恒定到115℃時(shí)，加入2.5毫升1M三異丁基鋁二甲苯溶液，恒溫反應(yīng)4小時(shí)得到聚乳酸聚合物；將該聚合物溶解于丙酮中，在乙醇中沉淀，沉淀物在真空干燥器中40℃干燥48小時(shí)。產(chǎn)物的分子量為30萬。
實(shí)施例2.
基體材料聚乳酸-聚乙醇酸共聚物制備在2L的四口燒瓶中加入288克丙交酯和4.73克乙交酯；用高純氮?dú)庵脫Q，60℃真空干燥2小時(shí)后，在高純氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下加入300毫升經(jīng)過金屬鈉脫水的二甲苯；加熱攪拌溶解，溶液恒定到115℃時(shí)，加入2.3毫升1M三異丁基鋁二甲苯溶液，恒溫反應(yīng)4小時(shí)得到聚乳酸聚合物；將該聚合物溶解于丙酮中，在乙醇中沉淀，沉淀物在真空干燥器中40℃干燥48小時(shí)。產(chǎn)物的分子量為25萬。
實(shí)施例3.
聚合型增塑劑丙交酯和1.4-二噁烷酮共聚物制備將脫水純化處理的1.4-二噁烷酮40克和丙交酯60克置于500ml的反應(yīng)瓶中，再加入0.01％的辛酸亞錫催化劑，在真空條件下和150℃下反應(yīng)6小時(shí)，得到彈性的聚合物，將該聚合物溶解于丙酮中，在乙醇中沉淀，沉淀物在真空干燥器中干燥48小時(shí)即得到彈性體材料。產(chǎn)物的分子量為5萬。
實(shí)施例4.
聚合型增塑劑己內(nèi)酯和丙交酯共聚物制備將脫水純化處理的己內(nèi)酯60克和丙交酯40克置于500ml的反應(yīng)瓶中，再加入0.01％的辛酸亞錫催化劑，在真空條件下和150℃下反應(yīng)6小時(shí)，得到彈性的聚合物，將該聚合物溶解于丙酮中，在乙醇中沉淀，沉淀物在真空干燥器中干燥48小時(shí)即得到彈性體材料。產(chǎn)物的分子量為3萬。
實(shí)施例5～12.
聚合型增塑劑共聚物制備實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例3.，原料組分及投料比例以及所生成聚合型增塑劑共聚物分子量見下表1。
表1

實(shí)施例13基體材料聚乳酸-聚乙醇酸(其中聚乙醇酸以摩爾百分比計(jì)占2％)分子量為25萬 7克聚合型增塑劑共聚物丙交酯和1.4-二噁烷酮共聚物(其中1.4-二噁烷酮以重量計(jì)占40％)分子量為5萬 3克溶于200毫升乙酸乙酯中，倒入平板玻璃上成膜，真空干燥后，膜厚度為0.02mm，其斷裂伸長率為120％。
實(shí)施例14.
基體材料聚乳酸 分子量為30萬 6克聚合型增塑劑共聚物丙交酯和1.4-二噁烷酮共聚物(其中1.4-二噁烷酮以重量計(jì)占40％)分子量為5萬4克溶于200毫升乙酸乙酯中，倒入平板玻璃上成膜，真空干燥后，膜厚度為0.02mm，其斷裂伸長率為128％。
實(shí)施例15～18實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例13.，基體材料和聚合型增塑劑種類及成膜結(jié)果見下表2。
表2

實(shí)施例20.
基體材料聚乳酸分子量為30萬7克聚合型增塑劑共聚物3-甲基乙交酯、1.4-二噁烷酮和己內(nèi)酯共聚物(其中以重量計(jì)3-甲基乙交酯80％、己內(nèi)酯10％、1.4-二噁烷酮10％)分子量為7.5萬3克將以上物料用溶液法混合均勻后干燥，用螺桿擠出機(jī)在150℃擠出物料后經(jīng)滾筒熱壓成型，膜厚度為0.08mm，其斷裂伸長率為108％。
實(shí)施例21.
基體材料聚乳酸-聚乙醇酸(其中聚乙醇酸以重量計(jì)占2％)分子量為25萬7克聚合型增塑劑共聚物3-甲基乙交酯、1.3-二噁烷酮和己內(nèi)酯共聚物(其中以重量計(jì)3-甲基乙交酯85％、己內(nèi)酯5％、1.3-二噁烷酮10％)分子量為4.5萬 3克操作同實(shí)施例20，膜厚度為0.08mm，其斷裂伸長率為160％。
實(shí)施利22.
基體材料聚乳酸分子量為30萬8克聚合型增塑劑共聚物聚乙二醇(分子量為2000)、3-甲基乙交酯、1.4-二噁烷酮共聚物(其中以重量計(jì)聚乙二醇30％、3-甲基乙交酯50％、1.4-二噁烷酮20％)分子量為3萬 2克操作同實(shí)施例20，膜厚度為0.08mm，其斷裂伸長率為0.08mm，其斷裂伸長率為58％。
權(quán)利要求
1.一種可吸收醫(yī)用膜，用于醫(yī)學(xué)手術(shù)中肌腱的包裹、硬老膜的修復(fù)、神經(jīng)導(dǎo)管和術(shù)后防粘連，其特征在于該醫(yī)用膜含有以下主要成份，所占的份額以重量百分比計(jì)聚乳酸50％～100％，醫(yī)用聚合型增塑劑0～50％；聚乳酸-聚乙醇酸共聚物50％～100％，醫(yī)用聚合型增塑劑0～50％。
2.按照權(quán)利要求1所述的可吸收醫(yī)用膜，其特征在于其中所述的醫(yī)用聚合型增塑劑為高分子聚酯類增塑劑。
3.按照權(quán)利要求2所述的可吸收醫(yī)用膜，其特征在于其中所述的高分子聚酯類增塑劑是分子量為500～100000的聚酯。
4.按照權(quán)利要求3所述的可吸收醫(yī)用膜，其特征在于其中所述的用做聚合型增塑劑的聚酯是乙交酯或者乙醇酸、丙交酯或者乳酸、己內(nèi)酯、二噁烷酮(1.3-二噁烷酮或者1.4-二噁烷酮)、3-甲基乙交酯的均聚或者是其中兩個(gè)以及二個(gè)以上共聚而生成的高分子聚酯，以及聚乙二醇與這些單體中的一個(gè)或者多個(gè)共聚的聚酯，其中聚乙二醇的分子量為200～20000。
5.按照權(quán)利要求1所述的可吸收醫(yī)用膜，其特征在于其中所述的聚乳酸是分子量為5～100萬的聚DL乳酸或者是聚L乳酸。
6.按照權(quán)利要求1所述的可吸收醫(yī)用膜，其特征在于其中所述的聚乳酸-聚乙醇酸是分子量為5～100萬的乳酸和乙醇酸或者是丙交酯和乙交酯的共聚物。
7.按照權(quán)利要求6所述的可吸收醫(yī)用膜，其特征在于其中所述的聚乳酸-聚乙醇酸共聚物中(按摩爾百分比計(jì))聚乳酸50％～100％，聚乙醇酸0～50％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可吸收醫(yī)用膜，用于醫(yī)學(xué)手術(shù)中肌腱的包裹、硬老膜的修復(fù)、神經(jīng)導(dǎo)管和術(shù)后防粘連。含有的主要成份是聚乳酸和醫(yī)用聚合型增塑劑或者是聚乳酸－聚乙醇酸共聚物和醫(yī)用聚合型增塑劑，所占的重量比為聚乳酸50％～100％，醫(yī)用聚合型增塑劑0～50％。聚乳酸－聚乙醇酸共聚物50％～100％，其中聚乳酸90％～100％(摩爾百分比)，聚乙醇酸0～10％(摩爾百分比)；醫(yī)用聚合型增塑劑0～50％。通過加入不同量的乙醇酸和醫(yī)用聚合型增塑劑制得不同降解速率和不同柔性的可吸收醫(yī)用膜產(chǎn)品，以適用各種不同外科手術(shù)需求。
文檔編號A61K47/34GK1857235SQ200610020499
公開日2006年11月8日 申請日期2006年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月17日
發(fā)明者陳棟梁, 李慶, 熊成東 申請人:中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司