基于shk的醫(yī)藥組合物以及其制備和使用方法
【專利摘要】本發(fā)明揭示具有序列Arg-Ser-Cys-Ile-Asp-Thr-Ile-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Xaa-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys(SEQ?ID?NO：1)的醫(yī)藥組合物。所揭示的組合物可以在SEQ?ID?NO：1的C端包括酸或酰胺，且多肽可以連接到帶陰離子電荷的有機(jī)或無機(jī)化學(xué)實(shí)體。所述多肽可以可檢測(cè)的方式加以標(biāo)記以用于診斷目的。本發(fā)明還揭示了制備和使用所述醫(yī)藥化合物的方法。
【專利說明】基于SHK的醫(yī)藥組合物以及其制備和使用方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)案的交叉參考
[0002]本申請(qǐng)案主張?jiān)?011年6月6日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案第61/493，868號(hào)及在2012年4月17日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案第61/625，578號(hào)的優(yōu)先權(quán)，所述兩篇申請(qǐng)案均以全文引用的方式并入本文中。
【技術(shù)領(lǐng)域】[0003]文中揭示的組合物及方法大體上是關(guān)于以ShK為主的醫(yī)藥組合物治療、預(yù)防和/或緩解與其中記憶T細(xì)胞發(fā)揮作用的疾病和失調(diào)(包括自身免疫疾病及代謝失調(diào))有關(guān)的癥狀的用途。
[0004]政府權(quán)益的聲明
[0005]依據(jù)過敏及傳染病健康國(guó)家研究所(National Institutes of Health NationalInstitute of Allergy and Infectious Diseases)授權(quán)R43A1085691 及NIH R01NS48252,美國(guó)政府擁有本發(fā)明中的權(quán)利。
【背景技術(shù)】
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]許多免疫相關(guān)的人類疾病及代謝失調(diào)是由記憶T細(xì)胞的作用所引起的。此類免疫相關(guān)疾病包括自身免疫疾病，例如多發(fā)性硬化、I型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及牛皮癬等。代謝失調(diào)的實(shí)例包括肥胖、2型糖尿病、高膽固醇血癥、冠狀動(dòng)脈病、代謝綜合癥、代謝綜合癥X、胰島素抗性、高脂血癥、脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、血脂異常、高三酸甘油酯血癥、葡萄糖耐受不良以及高血壓。
[0007]已知兩類記憶T細(xì)胞:中樞記憶T細(xì)胞(Tcm)和效應(yīng)記憶T細(xì)胞(Tem)。一經(jīng)活化，Tem細(xì)胞向上調(diào)節(jié)Kvl.3K+離子通道?？乖?qū)動(dòng)的Tem細(xì)胞增殖對(duì)Kvl.3K+離子通道阻斷劑敏感(伍爾夫(Wulff)等人，《臨床研究雜志(J.Clin.1nvest.)))111:1703-1713，2003)，且最初從加勒比海?？?Stichodactyla helianthus)分離的多肽ShK可以充當(dāng)此類阻斷劑。通過阻斷Kvl.3通道，ShK在皮莫耳濃度下抑制Tem細(xì)胞的增殖。
[0008]文中揭示的一個(gè)實(shí)施例包括一種醫(yī)藥組合物,其包含具有序列Arg-Ser-Cys-1le-Asp-Thr-1le-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Xaa-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys (SEQ ID NO:1，其中 Xaa 為 Met 或Nle)的ShK多肽。
[0009]另一個(gè)實(shí)施例包括一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式Arg-Ser-Cys-1le-Asp-Thr-1le-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Met-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys-NH2 的 ShK 多肽。
[0010]另一個(gè)實(shí)施例包括一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式對(duì)磷酸基-Tyi'-AEEA-Ai'g-Sei'-Cys-1le-Asp-Thr-1le-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Met-Ly s-Tyr-Ar g-Leu-Ser-Phe-Cy s-Arg-Ly s-Thr-Cy s-Gly-Thr-Cy S-NH2 (ShK-186)的 ShK 多妝。
[0011]另一個(gè)實(shí)施例包括一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式L-半胱氨酰胺、4-膦?；?L-苯基丙氨酰基-2-[2-(2_氨基乙氧基)乙氧基]乙?；?L-精氨?；?L-絲氨酰基_L_半胱氨?；?L-異売氨?；?L- α -天冬氨?；?L-蘇氨?；?L-異売氨?；?L-脯氨酰基~L_尚氨?；?L-絲氨?；?L-精氨?；?L-半胱氨?；?L-蘇氨?；?L-丙氨?；?L-苯基丙氨?；?L-谷酰氨?；?L-半胱氨?；?L-尚氨?；?L-組氨?；?L-絲氨酰基-L-正亮氨?；?L-離氨?；?L-酪氨?；?L-精氨?；?L-亮氨酰基-L-絲氨?；?L-苯基丙氨?；?L-半胱氨酰基-L-精氨?；?L-尚氨?；?L-蘇氨酰基-L-半胱氨?；拾滨；?L-蘇氨酰基_，環(huán)狀(5 — 37)，(14 — 30)，(19 — 34)-三(二硫化物)(文中稱為ShK-192，CAS登記號(hào)1159528-26-3)的ShK多肽，其中所述ShK_192多肽連接到帶陰離子電荷的有機(jī)或無機(jī)化學(xué)實(shí)體，且C端為酸或酰胺。
[0012]另一個(gè)實(shí)施例包括一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式PpA-Phe-AEEA-Arg-Ser-Cys-1Ie-Asp-Thr-1le-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Met-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cy s-Arg-Ly s-Thr-Cy s-Gly-Thr-Cy S-NH2 (ShK-198)的 ShK 多妝。
[0013]在另一個(gè)實(shí)施例中，ShK多肽連接到帶陰離子電荷的有機(jī)或無機(jī)化學(xué)實(shí)體。在另一個(gè)實(shí)施例中，C端為酸或酰胺。在另一個(gè)實(shí)施例中，ShK多肽連接到帶陰離子電荷的有機(jī)或無機(jī)化學(xué)實(shí)體，且C端為酸或酰胺。
[0014]在另一個(gè)實(shí)施例中，一種或一種以上化學(xué)實(shí)體連接到ShK多肽的N端。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述化學(xué)實(shí)體可以通過連接分子或連接基團(tuán)連接到ShK多肽的N端。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述化學(xué)實(shí)體是通過氨基乙氧基乙氧基-乙?；B接子連接到ShK多肽的N端。
[0015]在另一個(gè)實(shí)施例中，化學(xué)實(shí)體是選自由以下組成的群組:L-Pmp (OH2)；D-Pmp (OH2) ;D_Pmp (OHEt) ；L-Pmp (Et2) ；D-Pmp (Et2) ；L-Tyr ；L-Tyr (PO3H2) ；L-Phe (p-NH2)；L-Phe (P-CO2H) ；L-天冬氨酸鹽；D_天冬氨酸鹽；L_谷氨酸鹽以及D-谷氨酸鹽。
[0016]在另一個(gè)實(shí)施例中，化學(xué)實(shí)體/連接子組合是選自由以下組成的群組:AEEAc-L-Pmp (OH2) ;AEEAc-D_Pmp (OH2) ;AEEAc-D_Pmp (OHEt) ;AEEAc-L_Pmp (Et2)；AEEAc-D-Pmp (Et2) ;AEEAc-L-Tyr ;AEEAc-L-Tyr (PO3H2) ;AEEAc-L_Phe (p_NH2)；AEEAc-L-Phe(P-CO2H) ;AEEAc_L-天冬氨酸鹽；AEEAc_D-天冬氨酸鹽；AEEAc_L-谷氨酸鹽以及AEEAc-D-谷氨酸鹽。
[0017]在另一個(gè)實(shí)施例中，所述ShK多肽在醫(yī)藥組合物中以其醫(yī)藥上可接受的鹽提供。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述醫(yī)藥上可接受的鹽為乙酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述醫(yī)藥上可接受的鹽為乙酸鉀或乙酸鈉。
[0018]在另一個(gè)實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物提供在水性載劑中。
[0019]在另一個(gè)實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物的pH介于5與7之間。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物的pH為6.0。
[0020]在另一個(gè)實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含在水性載劑中有效溶解ShK多肽的量的表面活性劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述表面活性劑為聚山梨醇酯20。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述表面活性劑為0.05w/v%的聚山梨醇酯20。
[0021]在另一個(gè)實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含IOmM磷酸鈉。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含150mM NaCl。[0022]在另一個(gè)實(shí)施例中，所述ShK多肽以0.01mg/ml到500mg/ml的量存在。在其它實(shí)施例中，所述 ShK 多肽可以 0.01,0.1,0.5,0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、
16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、
41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、150、200、250、300、350、400、450 或 500mg/ml 的量提供。
[0023]在另一個(gè)實(shí)施例中，所述ShK多肽是從天然來源獲得的。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述ShK多肽是合成的。在另 一個(gè)實(shí)施例中，所述ShK多肽包括天然與合成ShK多肽的混合物。
[0024]文中描述的實(shí)施例還包括以文中所述組合物開始制造的凍干醫(yī)藥組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，所述凍干醫(yī)藥組合物包含8重量％到12重量％的乙酸鹽含量。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述凍干醫(yī)藥組合物包含10重量％到11重量％的乙酸鹽含量。
[0025]在凍干醫(yī)藥組合物的另一個(gè)實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物的含水量小于5%。在凍干醫(yī)藥組合物的另一個(gè)實(shí)施例中，含水量小于4.0%。在凍干醫(yī)藥組合物的另一個(gè)實(shí)施例中，含水量小于3.5%。
[0026]在另一個(gè)實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物提供于包裝材料中。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物經(jīng)調(diào)配以供長(zhǎng)期存儲(chǔ)。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物包含在無菌玻璃小瓶中且按指示在_70°C下存儲(chǔ)。
[0027]在另一個(gè)實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物經(jīng)調(diào)配以供皮下投藥。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物包含在無菌注射器中。
[0028]一個(gè)實(shí)施例包括一種醫(yī)藥組合物，其包括具有序列Arg-Ser-Cys-1le-Asp-Thr-1le-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Xaa-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys (SEQ ID NO: 1，其中 Xaa 為 Met 或 Nle)的 ShK 多肽的醫(yī)藥上可接受的鹽、IOmM磷酸鈉、150mM NaCl以及0.05w/v%的聚山梨醇酯20，其中所述ShK多肽連接到帶陰離子電荷的有機(jī)或無機(jī)化學(xué)實(shí)體，C端為酸或酰胺并且所述組合物的pH為6.0。
[0029]另一個(gè)實(shí)施例包括一種醫(yī)藥組合物,其包含具有式Arg-Ser-Cys-1le-Asp-Thr-1le-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Met-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys-NH2 (SEQ ID NO:1，其中 Xaa 為 Met)的 ShK 多肽的醫(yī)藥上可接受的鹽、IOmM磷酸鈉、150mM NaCl以及0.05w/v%的聚山梨醇酯20，其中所述ShK多肽連接到帶陰離子電荷的有機(jī)或無機(jī)化學(xué)實(shí)體并且所述組合物的pH為6.0。
[0030]另一個(gè)實(shí)施例包括一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式對(duì)磷酸基-Tyr-AEEA-Arg-Ser-Cys-1le-Asp-Thr-1le-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Met-Ly s-Tyr-Ar g-Leu-Ser-Phe-Cy s-Arg-Ly s-Thr-Cy s-Gly-Thr-Cy S-NH2 (ShK-186)的 ShK 多妝的醫(yī)藥上可接受的鹽、IOmM磷酸鈉、150mM NaCl以及0.05w/v%的聚山梨醇酯20，其中所述組合物的pH為6.0。
[0031]另一個(gè)實(shí)施例包括一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式Tyr-AEEA-Arg-Ser-Cys-1le-Asp-Thr-1Ie-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Met-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cy s-Arg-Ly s-Thr-Cy s-Gly-Thr-Cy S-NH2 (ShK-198)的 ShK 多妝、IOmM 憐酸鈉、150mM NaCl以及0.05w/v%的聚山梨醇酯20，其中所述組合物的pH為6.0。
[0032]文中揭示的實(shí)施例還包括用于醫(yī)藥用途的制造單元。所述制造單元的一個(gè)實(shí)施例包含至少一個(gè)在無菌條件下制備的包含文中所述的醫(yī)藥組合物的玻璃小瓶。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述玻璃小瓶?jī)?nèi)的醫(yī)藥組合物在-70°C下保持穩(wěn)定達(dá)至少6個(gè)月。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述制造單元進(jìn)一步包含稀釋和制備醫(yī)藥組合物以向人類投藥的說明書。
[0033]在另一個(gè)實(shí)施例中，用于醫(yī)藥用途的制造單元包含至少一個(gè)含有文中所述醫(yī)藥組合物的無菌注射器。在另一個(gè)實(shí)施例中，所述制造單元進(jìn)一步包含將醫(yī)藥組合物向人類投藥的說明書。
[0034]文中揭示的實(shí)施例還包括制造所述醫(yī)藥組合物的方法。一個(gè)此類實(shí)施例包括一種制造醫(yī)藥組合物的工藝，包含:(a)以預(yù)定濃度制備0.05%聚山梨醇酯20含于水性載劑中的溶液；(b)將預(yù)定含量的具有SEQ ID NO:1的多肽或其醫(yī)藥上可接受的鹽加入到步驟
(a)的溶液中，其中C端為酸或酰胺，且其中所述多肽連接到帶陰離子電荷的有機(jī)或無機(jī)化學(xué)實(shí)體；(c)調(diào)整步驟(b)的溶液的pH直到多肽溶于所述溶液中；及(d)如果有需要，調(diào)整步驟(c)的溶液的pH到5到7的pH，從而制備所述醫(yī)藥組合物。
[0035]文中揭示的實(shí)施例還包括預(yù)防、治療或緩解自身免疫或代謝失調(diào)的癥狀的方法。一個(gè)實(shí)施例包括以有效預(yù)防、治療或緩解癥狀的量將文中所述醫(yī)藥組合物投向需要此類預(yù)防、治療或緩解自身免疫或代謝失調(diào)的人。 [0036]在另一個(gè)實(shí)施例中，所述失調(diào)是選自由以下組成的群組的自身免疫失調(diào):多發(fā)性硬化、I型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸病、接觸介導(dǎo)性皮炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、哮喘、過敏、再狹窄、全身性硬化、纖維化、硬皮病、血管球性腎炎、舍格倫綜合癥(Sjogrensyndrome)、炎性骨吸收、移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病以及紅斑性狼瘡。
[0037]在另一個(gè)實(shí)施例中，所述失調(diào)是選自由以下組成的群組的代謝失調(diào):肥胖、2型糖尿病、高膽固醇血癥、冠狀動(dòng)脈病、代謝綜合癥、代謝綜合癥X、胰島素抗性、高脂血癥、脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、血脂異常、高三酸甘油酯血癥、葡萄糖耐受不良、高血壓、超重以及能量代謝失調(diào)。
[0038]在另一個(gè)實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物每天、每周、每月、每?jī)蓚€(gè)月、每三個(gè)月或每六個(gè)月投藥一次。
[0039]在另一個(gè)實(shí)施例中，所述醫(yī)藥組合物經(jīng)皮下投藥。
[0040]在另一個(gè)實(shí)施例中，所述ShK多肽經(jīng)放射性標(biāo)記。
[0041]在一個(gè)實(shí)施例中，所述ShK多肽以111In標(biāo)記。
[0042]在另一個(gè)實(shí)施例中，所述ShK多肽是經(jīng)111In標(biāo)記的ShK_221。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0043]圖1說明經(jīng)放射性標(biāo)記的ShK在大鼠及松鼠猴中的生物分布研究。將經(jīng)111In標(biāo)記的ShK-221通過到每一只動(dòng)物的肩胛區(qū)的單次皮下注射的形式投與史泊格多利(SpragueDawley)大鼠(100 μ g/kg ;0.7mCi)和松鼠猴(35 μ g/kg ;0.84mCi)。在第 I 個(gè)小時(shí)期間(4X 15m間隔)以及在給藥后第4、8、24、48、72、120及160小時(shí)持續(xù)收集SPECT和CT掃描。針對(duì)猴子(A)在第4、24、72及160小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)以及針對(duì)大鼠(C)在第1、8及24小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)顯示3D重構(gòu)的平面化2D圖。兩種動(dòng)物均顯示藥物從注射部位的緩慢吸收以及到腎臟和較小程度的到肝臟的明顯早期且持續(xù)分布。大鼠圖像顯示在第I小時(shí)在膀胱中、在第4和8小時(shí)在十二指腸和小腸中以及在第8和24小時(shí)在腎上腺中具有明顯的放射性。兩種動(dòng)物中與腎臟相關(guān)的放射性主要在皮質(zhì)中識(shí)別(B及D)。在猴子(頂部)和大鼠(底部)中注射部位處mIn-ShK-221的定量顯示雙相性衰退，其中初始半衰期為約I到1.5小時(shí)且最終半衰期> 48小時(shí)(E)。在猴子(頂部)和大鼠(底部)全血中的藥物濃度遵循類似的雙相性衰退，其中初始半衰期為約1.5小時(shí)且最終半衰期> 64小時(shí)(F)。在整個(gè)研究期間，Kvl.3的血濃度保持超過Kd且在最開始的120小時(shí)內(nèi)超過80%的飽和濃度(233pM)，這與在整個(gè)研究期間從注射部位的緩慢、持續(xù)分布相一致。
[0044]圖2說明經(jīng)放射性標(biāo)記的ShK-186類似物的形成。通過經(jīng)由連接子將DOTA固相偶聯(lián)到ShK-198的氨基端以形成ShK-221 (A)來進(jìn)行ShK-186的放射性標(biāo)記。通過在95°C下、PH 5的乙酸鈉中培養(yǎng)來將銦并入到DOTA環(huán)中。通過離子交換色譜法，經(jīng)銦標(biāo)記的ShK-221產(chǎn)生獨(dú)特的遷移圖，其中所產(chǎn)生的螯合物具有預(yù)期的質(zhì)量(C)。
[0045]圖3顯示ShK-186和兩種經(jīng)標(biāo)記的類似物(ShK-221-釓(ShK-221-Gd)和ShK-221-銦(ShK-221-1n))的Kvl.3通道阻斷效力的比較:(A)在不存在和存在ShK-221-Gd 下的代表性全細(xì)胞 Kvl.3 電流，(B)顯示 ShK-186、ShK_221-Gd 以及 ShK_221_In對(duì)Kvl.3電流的影響的劑量-反應(yīng)曲線。所述研究使用穩(wěn)定的Kvl.3-轉(zhuǎn)染細(xì)胞系(比頓(Beeton)等人《分子藥理學(xué)(Mol Pharmacol)》67:1369-1381 (2005)，以引用的方式將相關(guān)傳授內(nèi)容并入本文)。通過如所述的膜片鉗技術(shù)的全細(xì)胞配置進(jìn)行電生理記錄(比頓等人2005和伍爾夫H等人，《美國(guó)科學(xué)院院刊(Proc.Natl.Acad.Sc1.U S A.))) 97:8151-6(2000)，以引用的方式將相關(guān)傳授內(nèi)容并入本文)。外部溶液為林格鈉(sodiumRinger),吸管溶液為KF (300m0sm)。通過從_80mV到40mV的鉗制電位的200_ms去極化脈沖，引發(fā)Kvl.3電流。ShK-186、ShK-221-Gd以及ShK_221_In各自在若干個(gè)濃度下進(jìn)行測(cè)試。使用原點(diǎn)(Origin)軟件(馬薩諸賽州北安普敦的原點(diǎn)軟件公司(OriginLab Corp.,Northampton, MA)),使用各個(gè)濃度在40mV下峰值電流的減少量來產(chǎn)生劑量-反應(yīng)曲線。IC50 值為:ShK-186 = 68.99±4.01pM(n = 5)，ShK-221-Gd = 58.23± 1.38pM(n = 5)，ShK-221-1n = 63.80 ±2.25pM(n = 3)。
【具體實(shí)施方式】
[0046]本發(fā)明提供了以ShK`為主的醫(yī)藥組合物以及其制備和使用方法。文中所用的術(shù)語“ShK多肽”是指所有天然和合成ShK多肽以及如文中所涵蓋的其衍生物、類似物以及修飾。此類修飾和類似物包括SEQ ID NO:1的多肽，帶陰離子電荷的有機(jī)或無機(jī)化學(xué)實(shí)體經(jīng)由氨基乙氧基乙氧基-乙?；B接子連接到所述多肽。文中所用的“醫(yī)藥組合物”包含至少一種文中所揭示的ShK多肽以及適合于所選投藥模式的一種或一種以上醫(yī)藥上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑?！爸辽僖环NShK多肽”可以包括天然和合成ShK多肽。
[0047]如所述，許多與免疫相關(guān)的人類疾病和代謝失調(diào)是由記憶T細(xì)胞的作用所引起的。已知兩類記憶T細(xì)胞:中樞記憶T細(xì)胞(Tcm)和效應(yīng)記憶T細(xì)胞(Tem)。一經(jīng)活化，Tem細(xì)胞向上調(diào)節(jié)Kvl.3K+離子通道。抗原驅(qū)動(dòng)的Tem細(xì)胞增殖對(duì)Kvl.3K+離子通道阻斷劑敏感(伍爾夫等人，《臨床研究雜志》111 =1703-1713，2003)，且最初從加勒比海海葵分離的多肽ShK可以充當(dāng)此類阻斷劑。通過阻斷Kvl.3通道，ShK在皮莫耳濃度下抑制Tem細(xì)胞的增殖。
[0048]MS患者中的髓鞘質(zhì)特異性自身反應(yīng)性T細(xì)胞為主要被活化的TEM細(xì)胞(伍爾夫等人，《臨床研究雜志》111:1703-1713，2003)，因此盡管文中所揭示的組合物不受具體機(jī)制的限制，但是存在合理的依據(jù)將Kvl.3阻斷劑制備作為醫(yī)藥組合物，以便在治療、預(yù)防或緩解多發(fā)性硬化患者的癥狀時(shí)減少或消除TEM細(xì)胞的活化。
[0049]天然ShK多肽描述于例如彭寧頓M.ff.(Pennington, M.ff.)等人，《國(guó)際肽蛋白質(zhì)研究雜志(Int.J.Pept.Protein Res.)》46:354-358 (1995)中，所述參考文獻(xiàn)以引用的方式將相關(guān)傳授內(nèi)容并入本文中。在本發(fā)明范圍內(nèi)的示范性ShK結(jié)構(gòu)還在比頓C.等人，“用Kvl.3通道的選擇性多肽抑制劑靶向效應(yīng)記憶T細(xì)胞以進(jìn)行自身免疫疾病治療(TargetingEffector Memory T Cells with a Selective Peptide Inhibitor of Kvl.3 Channelsfor Therapy of Autoimmune Diseases) ”，《分子藥理學(xué)》，第 67 卷:1369 (2005)以及美國(guó)專利第8，080，523號(hào)(美國(guó)專利公開案20080221024)中公開，所有文獻(xiàn)均以引用的方式將相關(guān)傳授內(nèi)容并入本文中。
[0050]SEQ ID NO:1展示形成文中所用組合物中的多肽的基礎(chǔ)的示范性多肽。在特定實(shí)施例中，C端為酸(例如C00H)或酰胺(例如CONH2),且所述多肽連接到帶陰離子電荷的有機(jī)或無機(jī)化學(xué)實(shí)體?！磅０贰北硎舅岬腃端羥基(OH)被NH2取代。所述取代在文中使用術(shù)語“酰胺”來指示或指示為C端氨基酸-NH2，如在“-Cys-NH2”中。
[0051]已經(jīng)研究ShK的安全性、效用以及特異性且已經(jīng)顯示將多肽連接到帶陰離子電荷的有機(jī)或無機(jī)化學(xué)實(shí)體可以改善ShK在醫(yī)藥組合物中使用的適用性。
[0052]所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員了解設(shè)計(jì)具有增強(qiáng)性質(zhì)的ShK多肽的技術(shù)，例如丙氨酸掃描，利用已知ShK多肽序列和/或分子建模進(jìn)行的基于比對(duì)介導(dǎo)的突變誘發(fā)的合理設(shè)計(jì)。舉例來說，可以設(shè)計(jì)ShK多肽以去除含ShK多肽組合物中的蛋白酶裂解位點(diǎn)(例如，在K或R殘基處的胰蛋白酶裂解位點(diǎn)和/或在F、Y或W殘基處的胰凝乳蛋白酶裂解位點(diǎn))。
[0053]SEQ ID NO:1多肽的各種修飾為適合的。一種多肽可以具有文中揭示的修飾的任何組合。為了改善ShK結(jié)構(gòu)的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)特性，可以置換或取代對(duì)降解性敏感的殘基。舉例來說，可以取代21位的Met殘基以賦予抵抗氧化的穩(wěn)定化作用。在一個(gè)實(shí)施例中，21位的Met被Nle取代。用酰胺取代C端酸官能團(tuán)也可以賦予穩(wěn)定性。所述對(duì)ShK的一級(jí)結(jié)構(gòu)的兩種取代可以與N端陰離子部分結(jié)合以產(chǎn)生穩(wěn)定且具選擇性的Kvl.3阻斷劑。因此，文中揭示的一個(gè)實(shí)施例包括SEQ ID NO:1，其中21位的甲硫氨酸被Nle取代，酰胺存在于C端和/或陰離子部分存在于N端。
[0054]不可水解的磷酸根取代也對(duì)磷酸根賦予穩(wěn)定化作用以及抵抗磷酸酶的穩(wěn)定性。
[0055]如所述，某些實(shí)施例包括有機(jī)或無機(jī)化學(xué)實(shí)體的連接。連接位點(diǎn)可以位于N端(SEQ ID NO:1中的第一個(gè)Arg),但修飾不限于在所述位點(diǎn)連接。示范性化學(xué)實(shí)體可以通過連接子(例如氨基乙氧基乙氧基-乙酰基連接子(在文中可互換地稱為Aeea或AEEAc))或通過任何其它適當(dāng)方式連接。
[0056]適當(dāng)化學(xué)實(shí)體的非限制性實(shí)例包括L-Pmp (OH2) ；D-Pmp (OH2) ；D-Pmp (OHEt)；Pmp (Et2) ；D-Pmp (Et2) ； L-Tyr ； L-Tyr (PO3H2)(對(duì)磷酸基酪氨酸)；L-Phe (p-NH2)；L-Phe (P-CO2H) ;L-天冬氨酸鹽；D_天冬氨酸鹽；L_谷氨酸鹽以及D-谷氨酸鹽。所用縮寫的定義如下:Pmp (對(duì)膦?；谆?苯基丙氨酸)和Ppa (對(duì)磷脂?；?苯基丙氨酸)。PmP和Ppa的替代項(xiàng)包括但不限于Pfp (對(duì)膦?；?二氟-甲基)-苯基丙氨酸)(Pfp)和Pkp (對(duì)膦酰基-甲基酮基-苯基丙氨酸)。
[0057]化學(xué)實(shí)體/連接子組合的非限制性實(shí)例包括AEEAc-L-Pmp (OH2)；AEEAc-D-Pmp (OH2) ;AEEAc-D_Pmp (OHEt) ;AEEAc-L_Pmp (Et2) ;AEEAc-D_Pmp (Et2)；AEEAc-L-Tyr ；AEEAc-L-Tyr (PO3H2) ；AEEAc-L-Phe (p-NH2) ；AEEAc-L-Phe (p-C02H)；AEEAc-L-天冬氨酸鹽；AEEAc-D-天冬氨酸鹽；AEEAc_L-谷氨酸鹽以及AEEAc-D-谷氨酸鹽。一般在氨基酸殘基具有手性中心的化學(xué)實(shí)體中，可以使用氨基酸殘基的D和/或L對(duì)映異構(gòu)體。
[0058]為了在所揭示的醫(yī)藥組合物中使用，ShK多肽可以是天然的或合成的或可以作為天然和合成ShK的混合物提供。
[0059]可以鹽形式制備ShK多肽。在文中的示范性鹽中，從RP-HPLC步驟(實(shí)例I)獲得的再折疊多肽可返回到管柱中并洗提。在干燥前，可以添加50mM的乙酸鈉或乙酸鉀到蛋白質(zhì)溶液中。此步驟產(chǎn)生所述蛋白質(zhì)的鹽形式，其在從干燥形式復(fù)水時(shí)容易溶解。在實(shí)例中所用的示范性調(diào)配物(ShK-186)中，添加乙酸鈉，且通過化學(xué)分析，所述調(diào)配物中的乙酸鹽含量為10.4重量％。ShK-186為?？舅氐暮?7個(gè)氨基酸的合成肽衍生物。在文獻(xiàn)中，ShK-186還被稱為SL5且由CAS登記號(hào)1081110-69-1標(biāo)識(shí)。
[0060]為了使含多肽組合物用作醫(yī)藥組合物，其必須在穩(wěn)定性、溶解度以及pH方面滿足若干標(biāo)準(zhǔn)，且優(yōu)選地僅含有與投與動(dòng)物(包含但不限于哺乳動(dòng)物且特定為人)相符的物質(zhì)。組成可以依據(jù)投藥模式(例如皮下、靜脈內(nèi)等)而變化。
[0061]盡管所屬領(lǐng)域中已知治療性ShK多肽的一些調(diào)配物(例如以上引用的比頓，C.等人，以及美國(guó)專利第7，833，979號(hào))，但它們均不具有文中所揭示的基于ShK的醫(yī)藥組合物的穩(wěn)定性和溶解度。文中揭示的穩(wěn)定且可溶解的基于ShK的醫(yī)藥組合物經(jīng)由改變?cè)S多因素(包括表面活性劑濃度、pH、去除先前調(diào)配物中所用的組分以及下文實(shí)例中更充分描述的其它參數(shù))來實(shí)現(xiàn)。
[0062]具有最佳穩(wěn)定性和溶解度的一種特定調(diào)配物包括:
[0063]表1.P6N調(diào)配物的醫(yī)藥組合物
[0064]
【權(quán)利要求】
1.一種適用于活體內(nèi)診斷用途的醫(yī)藥組合物，其包含具有序列Arg-Ser-Cys-1le-Asp-Thr-1Ie-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Xaa-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys (SEQ ID NO:1)的 ShK 多妝的醫(yī)藥上可接受的鹽，其中所述ShK多肽連接到可檢測(cè)的標(biāo)記和帶陰離子電荷的有機(jī)或無機(jī)化學(xué)實(shí)體，且其中C端為酸或酰胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述可檢測(cè)的標(biāo)記為銦-111(In111)的螯合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述可檢測(cè)的標(biāo)記為銦-1ll(Inm)的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)-螯合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述可檢測(cè)的標(biāo)記為釓(Gd)的螯合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述可檢測(cè)的標(biāo)記為釓(Gd)的DOTA-螯合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述ShK多肽具有序列Tyr-AEEA-Arg-Ser-Cys-1Ie-Asp-Thr-1Ie-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Met-Lys-Tyr-Ar g-Leu-Ser-Phe-Cy s-Arg-Ly s-Thr-Cy s-Gly-Thr-Cy S-NH2 (ShK-198)且所述可檢測(cè)的標(biāo)記位于氨基端。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述可檢測(cè)的標(biāo)記為銦-1ll(Inm)的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)-螯合物。
8.一種醫(yī)藥組合物，其包含具有序列 Arg-Ser-Cys-1le-Asp-Thr-1le-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Xaa-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys (SEQ ID NO:1)的ShK多肽的醫(yī)藥上可接受的鹽，其中所述ShK多肽連接到帶陰離子電荷的有機(jī)或無機(jī)化學(xué)實(shí)體，且其中C端為酸或酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的醫(yī)藥組合物，其含于水性載劑中。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥組合物，其具有介于5與7之間的pH。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥組合物，其進(jìn)一步包含在水性載劑中有效溶解所述ShK多肽的量的表面活性劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥組合物，其中所述ShK多肽是以0.01mg/ml到500mg/ml的量存在。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的醫(yī)藥組合物，其中所述表面活性劑為聚山梨醇酯20。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的醫(yī)藥組合物，其中所述表面活性劑為0.05w/V%的聚山梨醇酯20。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的醫(yī)藥組合物，其中所述pH為6.0。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的醫(yī)藥組合物，其包含0.01、0.1,0.5,0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50 或 500mg/ml 的所述 ShK 多肽。
17.根據(jù)權(quán)利要求8所述的醫(yī)藥組合物，其中所述ShK多肽是從天然來源獲得的。
18.根據(jù)權(quán)利要求8所述的醫(yī)藥組合物，其中所述ShK多肽是合成的。
19.根據(jù)權(quán)利要求8所述的醫(yī)藥組合物，其中所述化學(xué)實(shí)體連接到所述ShK多肽的N端。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的醫(yī)藥組合物，其中所述化學(xué)實(shí)體是通過連接分子或連接基團(tuán)連接到所述ShK多肽的所述N端。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的醫(yī)藥組合物，其中所述化學(xué)實(shí)體是通過氨基乙氧基乙氧基-乙?；B接子連接到所述ShK多肽的所述N端。
22.根據(jù)權(quán)利要求11所述的醫(yī)藥組合物，其中所述化學(xué)實(shí)體是選自由以下組成的群組:AEEAc-L-Pmp (OH2) ；AEEAc-D-Pmp (OH2) ；AEEAc-D-Pmp (OH, Et) ；AEEAc-L-Pmp (Et2)；AEEAc-D-Pmp (Et2) ;AEEAc-L-Tyr ;AEEAc-L-Tyr (PO3H2) ;AEEAc-L_Phe (p_NH2)；AEEAc-L-Phe (p-C02H) ；AEEAc-L-天冬氨酸鹽；AEEAc_D-天冬氨酸鹽；AEEAc_L-谷氨酸鹽；以及AEEAc-D-谷氨酸鹽。
23.一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式對(duì)磷酸基-Tyr-AEEA-Arg-Ser-Cys-1le-Asp-Thr-1Ie-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Met-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys-NH2 的 ShK 多肽的醫(yī)藥上可接受的鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的醫(yī)藥組合物，其含于水性載劑中且進(jìn)一步包含0.05w/v%的聚山梨醇酯20，其中所述組合物具有介于5與7之間的pH。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的醫(yī)藥組合物，其進(jìn)一步包含IOmM磷酸鈉、150mMNaCl以及0.5mg/ml到50mg/ml的ShK-186,其中所述組合物的pH為6.0。
26.一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式 Tyr-AEEA-Arg-Ser-Cys-1le-Asp-Thr-1le-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Met-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys-NH2 的 ShK 多肽的醫(yī)藥上可接受的鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的醫(yī)藥組合物，其含于水性載劑中且進(jìn)一步包含0.05w/v%的聚山梨醇酯20，以及0.5mg/ml到50mg/ml范圍內(nèi)的ShK-198，其中所述組合物具有介于5與7之間的pH。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的醫(yī)藥組合物，其進(jìn)一步包含IOmM磷酸鈉、150mMNaCl以及0.5mg/ml到50mg/ml的ShK-198,其中所述組合物的pH為6.0。
29.一種醫(yī)藥組合物，其包含IOmM磷酸鈉、150mM NaCU0.5mg/ml到50mg/ml的連接到對(duì)憐酸基-Tyr-ΑΕΕΑ 的具有式 Arg-Ser-Cys-1le-Asp-Thr-1le-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Met-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys-NH2(SEQ ID NO:1，其中Xaa為Met)的多肽的醫(yī)藥上可接受的鹽以及0.05w/V%的聚山梨醇酯20，其中所述組合物的pH為6.0。
30.根據(jù)權(quán)利要求8所述的醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥上可接受的鹽為乙酸鉀或乙酸鈉。
31.一種制備醫(yī)藥組合物的方法，其包含:(a)以預(yù)定濃度制備0.05%聚山梨醇酯20于水性載劑中的溶液；(b)將預(yù)定量的具有SEQ ID NO:1的多肽的醫(yī)藥上可接受的鹽添加到步驟(a)的溶液中，其中C端為酸或酰胺，且其中所述多肽連接到帶陰離子電荷的有機(jī)或無機(jī)化學(xué)實(shí)體；(c)調(diào)整步驟(b)的溶液的pH直到所述多肽溶于所述溶液中；以及(d)如果需要，調(diào)整步驟(c)的溶液的PH到5到7的pH，從而制備所述醫(yī)藥組合物。
32.—種醫(yī)藥組合物，其通過根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法制備。
33.一種凍干醫(yī)藥組合物，其包含SEQ ID NO:1的多肽的醫(yī)藥上可接受的鹽，其中C端為酸或酰胺，且其中所述多肽連接到帶陰離子電荷的有機(jī)或無機(jī)化學(xué)實(shí)體。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的凍干醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥上可接受的鹽為乙酸鉀或乙酸鈉。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的凍干醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥上可接受的鹽為乙酸鈉。
36.根據(jù)權(quán)利要求33所述的凍干醫(yī)藥組合物，其包含8重量％到12重量％的乙酸鹽含量。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的凍干醫(yī)藥組合物，其包含10重量％到11重量％的乙酸鹽含量。
38.根據(jù)權(quán)利要求33所述的凍干醫(yī)藥組合物，其提供于包裝材料中。
39.根據(jù)權(quán)利要求33所述的凍干醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物的含水量小于5%。
40.根據(jù)權(quán)利要求33所述的凍干醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物的含水量小于4.0%。
41.根據(jù)權(quán)利要求33所述的凍干醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物的含水量小于3.5%。
42.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其經(jīng)調(diào)配以供長(zhǎng)期存儲(chǔ)。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物包含在無菌玻璃小瓶中且按指示在-70°C下存儲(chǔ)。
44.根據(jù)權(quán)利要求8所述的醫(yī)藥組合物，其經(jīng)調(diào)配以供皮下投藥。`
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物包含在無菌注射器中。
46.一種用于醫(yī)藥用途的制造單元，其包含至少一個(gè)在無菌條件下制備并且含有根據(jù)權(quán)利要求1、16、19或22中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物的玻璃小瓶，其中所述玻璃小瓶?jī)?nèi)的所述醫(yī)藥組合物在-70°C下保持穩(wěn)定達(dá)至少6個(gè)月，且進(jìn)一步包含稀釋和制備所述醫(yī)藥組合物以向人類投藥的說明書。
47.一種用于醫(yī)藥用途的制造單元，其包含至少一個(gè)含有根據(jù)權(quán)利要求1、16、19或22中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物的無菌注射器，其中所述制造單元進(jìn)一步包含將所述醫(yī)藥組合物向人類投藥的說明書。
48.一種預(yù)防、治療或緩解需要此治療或癥狀緩解的人類的自身免疫失調(diào)的癥狀的方法，所述方法包含向所述人類投與有效預(yù)防或治療疾病或緩解所述癥狀的量的根據(jù)權(quán)利要求8、23、26或29中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述失調(diào)是選自由以下組成的群組:多發(fā)性硬化、I型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸病、接觸介導(dǎo)性皮炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、哮喘、過敏、再狹窄、全身性硬化、纖維化、硬皮病、血管球性腎炎、舍格倫綜合癥(Sjogrensyndrome)、炎性骨吸收、移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病以及紅斑性狼瘡。
50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述失調(diào)為多發(fā)性硬化，且所述方法包含投與根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物。
51.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述醫(yī)藥組合物是每天、每周、每月、每?jī)蓚€(gè)月、每三個(gè)月或每六個(gè)月投藥一次。
52.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述醫(yī)藥組合物是皮下投藥。
53.一種預(yù)防、治療或緩解人類個(gè)體的代謝失調(diào)的方法，其中所述方法包含向所述人類個(gè)體投與有效預(yù)防、治療或緩解所述人類個(gè)體的所述代謝失調(diào)的一種或一種以上癥狀的量的根據(jù)權(quán)利要求8、23、36或29中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述代謝失調(diào)為肥胖、2型糖尿病、高膽固醇血癥、冠狀動(dòng)脈病、代謝綜合癥、代謝綜合癥X、胰島素抗性、高脂血癥、脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、血脂異常、高三酸甘油酯血癥、葡萄糖耐受不良、高血壓、超重以及能量代謝失調(diào)中的一種或一種以上。
55.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述醫(yī)藥組合物是每天、每周、每月、每?jī)蓚€(gè)月、每三個(gè)月或每六個(gè)月投藥一次。
56.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述醫(yī)藥組合物是皮下或靜脈內(nèi)投藥。
57.一種醫(yī)藥組合物，其包含具有序列 Arg-Ser-Cys-1le-Asp-Thr-1le-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Xaa-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys (SEQ ID NO:1，其中 Xaa 為 Met 或 lie)的 ShK 多肽的醫(yī)藥上可接受的鹽、IOmM磷酸鈉、150mM NaCl以及0.05w/v%的聚山梨醇酯20，其中所述ShK多肽連接到帶陰離子電荷的有機(jī)或無機(jī)化學(xué)實(shí)體，C端為酸或酰胺，且所述組合物的pH為6.0。
58.一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式 Arg-Ser-Cys-1le-Asp-Thr-1le-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Met-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys-NH2 (SEQ ID NO:1，其中 Xaa 為 Met)的 ShK 多肽的醫(yī)藥上可接受的鹽、IOmM磷酸鈉、150mMNaCl以及0.05w/v%的聚山梨醇酯20，其中所述ShK多肽連接到帶陰離子電荷的有機(jī)或無機(jī)化學(xué)實(shí)體，C端為酸或酰胺，且所述組合物的pH為6.0。
59.一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式對(duì)磷酸基-Tyr-AEEA-Arg-Ser-Cys-1Ie-Asp-Thr-1Ie-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Met-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cy s-Arg-Ly s-Thr-Cy s-Gly-Thr-Cy S-NH2 的 ShK 多妝的醫(yī)藥上可接受的鹽、IOmM 憐酸鈉、150mM NaCl以及0.05w/v%的聚山梨醇酯20，且其中所述組合物的pH為6.0。
60.一種醫(yī)藥組合物，其包含具有式 Tyr-AEEA-Arg-Ser-Cys-1le-Asp-Thr-1le-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Met-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys-NH2 的 ShK 多妝、IOmM 憐酸鈉、150mM NaCl 以及 0.05w/`V%的聚山梨醇酯20，其中所述組合物的pH為6.0。
【文檔編號(hào)】A61P17/00GK103687608SQ201280035051
【公開日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2012年6月5日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月6日
【發(fā)明者】肖恩·P·艾度納托, 埃里克·J·塔查 申請(qǐng)人:奇尼塔一有限責(zé)任公司