專利名稱：三環(huán)吲唑化合物、制備方法和含有它的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的三環(huán)吲唑化合物、用于制備它們的方法和中間體、含有它的藥物組合物及其應(yīng)用。具體地，本發(fā)明涉及對(duì)5-HT2A受體具有選擇性親和力的新的三環(huán)吲唑化合物，其可用于治療涉及5-HT2A受體的一些病理學(xué)，例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一些障礙以及胃腸道系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)的平滑肌的障礙。對(duì)所述受體的活性也可用于調(diào)節(jié)眼內(nèi)壓，并從而用于治療青光眼。
背景技術(shù)：
2A血清素受體(5-HT2A)是一種與G蛋白偶聯(lián)的受體，其存在于許多物種中，且廣泛地分布于人體中。沒有完全清楚由受體活化產(chǎn)生的信號(hào)的傳遞過程。已知，該受體的活化(經(jīng)由與它偶聯(lián)的G蛋白)會(huì)導(dǎo)致諸如磷脂酶C (引起磷脂酰肌醇二磷酸酯的水解和肌醇三磷酸酯的生產(chǎn))或磷脂酶A2 (其導(dǎo)致花生四烯酸的釋放)等不同酶的活化。此外，所述受體應(yīng)答會(huì)導(dǎo)致鈣離子(Ca2+)流入細(xì)胞中和諸如蛋白激酶C等功能蛋白的活化。所述受體存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中、血管和胃腸道平滑肌細(xì)胞中和血小板中。國(guó)際專利公開W02008061688描述了對(duì)5_HT2受體具有選擇性活性的2_烷基-吲唑化合物，和關(guān)于不同的受體亞型，與5-HT2C受體相比具有對(duì)5-HT2A受體的優(yōu)先親和力的化合物。已知其它化合物具有對(duì)5-HT2A受體的優(yōu)先親和力，例如，用于治療帕金森病精神病的處于III期臨床試驗(yàn)中的哌馬色林(pimavanserin) (ACP-103)，和用于治療失眠的處于III期臨床試驗(yàn)中的依利色林(SR46349)和volinanserin (M100907)。5-HT2A受體涉入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一些障礙，例如，睡眠障礙(PopaD.等人，J Neurosci. 2005; 25 (49) : 11231-11238)、精神分裂癥(Kapur S 等人，Am J Psychiatry. 1996; 153:466-476)和焦慮(Van Oekelen D 等人，LifeSci. 2003; 72 (22) :2429-2449)以及胃腸道系統(tǒng)(Briejer MR 等人，NeurogastroenterolMotil.1997;9(4):231-237)或心血管系統(tǒng)(Nagatomo T 等人，PharmacolTher. 2004; 104(1) :59-81)的平滑肌障礙。此外，具有5_!11^受體選擇性親和力的化合物可以有效地調(diào)節(jié)眼內(nèi)壓，并從而有效地治療諸如青光眼等病理學(xué)(Jesse A. May等人，J Pharmacol Exp Ther. 2003; 306(I) :301-309)。國(guó)際專利公開W02006050803公開了二環(huán)或三環(huán)吲唑化合物和它們的鹽，它們用
于在有用植物的培養(yǎng)物中選擇性地抗擊有害植物，或用于調(diào)節(jié)植物的生長(zhǎng)。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在，申請(qǐng)人已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了對(duì)5-HT2A受體具有選擇性親和力的新的三環(huán)吲唑酰胺化合物。
進(jìn)一步，申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與5-!11^受體相比，所述新的三環(huán)吲唑酰胺化合物對(duì)5-HT2c受體具有遠(yuǎn)遠(yuǎn)更低的選擇性親和力。該生物活性顯著不同于已知的三環(huán)吲唑化合物的生物活性，例如不同于在上述國(guó)際專利公開WO 2006050803中描述的生物活性。此外，本發(fā)明的化合物的結(jié)構(gòu)顯著不同于具有對(duì)5-HT2A受體的優(yōu)先親和力的已知化合物。本發(fā)明的新的三環(huán)吲唑化合物可以用于治療涉及5-HT2A受體的一些病理學(xué)，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一些障礙(諸如睡眠障礙、精神分裂癥和焦慮)，以及胃腸道系統(tǒng)的平滑肌障礙(諸如腸易激綜合征(IBS)、慢性便秘、腹瀉和功能性消化不良)或心血管系統(tǒng)的平滑肌障礙(諸如高血壓、心肌缺血、腦缺血、偏頭痛、血栓形成和血小板聚集)。對(duì)所述受體的活性也可用于調(diào)節(jié)眼內(nèi)壓，并從而用于治療青光眼。
因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面涉及通式(I)的三環(huán)吲唑化合物和它與藥學(xué)上可接受
的有機(jī)酸和無機(jī)酸的加成鹽
權(quán)利要求
1.通式(I)的三環(huán)吲唑化合物和它與藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸和無機(jī)酸的加成鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，X1可以是羰基、含有1-3個(gè)碳原子的二價(jià)烷基鏈、-CO- (CH2) !_3-或-(CH2) H-CO-型二價(jià)烷?；?，其中所述烷基和烷?；湹臍湓涌梢匀芜x地被下述取代基取代一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或一個(gè)或多個(gè)CV3烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其特征在于，X3可以是σ鍵、含有1-3個(gè)碳原子的二價(jià)烷基鏈、-CO-(CH2)H-型二價(jià)烷?；?，其中所述烷基和烷?；湹臍湓涌梢匀芜x地被下述取代基取代一個(gè)或多個(gè)齒素原子或一個(gè)或多個(gè)CV3燒基。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，X4可以是含有1-3個(gè)碳原子的二價(jià)烷基鏈、-CO- (CH2) !_2-或-(CH2)卜2-⑶型二價(jià)烷?；湥渲兴鐾榛屯轷；湹臍湓涌梢匀芜x地被下述取代基取代一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或一個(gè)或多個(gè)Cu烷基。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，X2和X5可以是含有1-3個(gè)碳原子的二價(jià)烷基鏈，其中所述烷基和烷酰基鏈的氫原子可以任選地被下述取代基取代一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或一個(gè)或多個(gè)Cu烷基。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，!^和匕可以都是σ鍵或都是η鍵。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R1可以獨(dú)立地是H、OH、F、Cl、CN、C1^3 烷基、CV3 烷氧基、NRiRii 基團(tuán)、N02、CF3> CONRmRiv 基團(tuán)、SO2Rv 和 0CF3。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R2可以獨(dú)立地是H、0H、F、Cl、CN、C1^3 烷基、C1^3 烷氧基、C1^ 羥基烷基、C1^ 氨基烷基、NRiRii、NO2, CF3^CONRiiiRiv, SO2Rv,OCF3。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸或無機(jī)酸選自草酸、馬來酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、鹽酸、磷酸和硫酸。
10.一種用于制備在前述權(quán)利要求1-9中的任一項(xiàng)中定義的式(I)三環(huán)吲唑化合物的方法，其特征在于，它包括(Ib)使式(IV)的酰胺衍生物
11.一種用于制備在前述權(quán)利要求1-9中的任一項(xiàng)中定義的式(I)三環(huán)吲唑化合物的方法，其特征在于，它包括(Ia)使式(II)的胺
12.式(II)的中間體
13.式(IV)的中間體
14.一種藥物組合物，其包含有效量的至少一種式(I)三環(huán)吲唑化合物或其與藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸或無機(jī)酸的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑
15.通式(I)的三環(huán)吲唑化合物或其與藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸或無機(jī)酸的鹽用于制備藥物的用途，
全文摘要
三環(huán)吲唑化合物和它的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、其用途、用于制備它們的方法和中間體以及含有它們的藥物組合物。所述三環(huán)吲唑化合物具有下述通式(I)其中R1、R2、L1、L2、X1、X2、X3、X4、X5、Y、W、m和n具有在說明書中闡述的含義
文檔編號(hào)A61P25/06GK102812028SQ201180014402
公開日2012年12月5日 申請(qǐng)日期2011年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月8日
發(fā)明者M·A·阿里希, N·卡佐拉, G·弗爾洛蒂, B·加羅恩, G·馬加洛, G·曼加諾 申請(qǐng)人:方濟(jì)各安吉利克化學(xué)聯(lián)合股份有限公司