專利名稱：一種全新口服固體藥用組合物及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，具體涉及到一種包含氫氯噻嗪、奧美沙坦酯和左旋氨氯地平的全新口服固體藥用組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
高血壓是最常見的心血管疾病，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生難題。我國1991年對15歲以上94萬人群進行了抽樣普查，統(tǒng)計資料顯示我國高血壓患病率已達11. 26%, 比1979-1990年10年間增高25%，我國已有高血壓患者超過1.3億。而且，這種升高的勢頭仍在持續(xù)。統(tǒng)計資料還顯示，高血壓治療率城市為17.4%，農(nóng)村為5. 4% ；控制率(經(jīng)治療收縮壓< 140mmHg，舒張壓<90mmHg)僅2.9%。從上述統(tǒng)計數(shù)字可以看出我國高血壓患病率不斷增高，但治療率、控制率低，形成巨大反差。據(jù)WHO預測，到2020年非傳染性疾病將占我國死亡原因的79%，其中心血管病將占首位。為了遏制這一心血管病高峰的到來，大力開展高血壓病的防治，積極治療高血壓患者，已刻不容緩。長期控制不良的高血壓對心、腦、腎等靶器官可產(chǎn)生嚴重損害，積極降壓治療能顯著減低主要心血管病的發(fā)病率和死亡率，絕大多數(shù)高血壓病人需要用降壓藥才能將血壓控制在理想的靶血壓水平。循證醫(yī)學證據(jù)表明，小劑量聯(lián)合應用不同種類降壓藥物比單用較大劑量的某一種藥物降壓效果更好且不良反應較少。聯(lián)合治療可提高降壓療效，中和不同藥物引起的不良反應，防止單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償反應，增加患者的耐受性，提高順從性。左旋氨氯地平屬于長效二氫吡啶(DHP)類鈣拮抗藥，是在氨氯地平基礎上拆分出的，其藥效是消旋氨氯地平的2倍，左旋氨氯地平有保護EH患者腎功能的作用，不僅依賴于系統(tǒng)血壓的下降。還由于該藥能持久擴張腎小球的入球小動脈，改善腎臟缺血，阻止腎血管和腎小球結(jié)構(gòu)和功能的紊亂，減輕腎臟肥大，減小系膜組織對大分子物質(zhì)捕獲，抑制自由基形成，減弱生長因子有絲分裂反應，改善線粒體鈣負荷及降低腎單位代謝均對腎臟有益。左旋氨氯地平具備起效緩慢、作用時間長、谷峰比值高的特點，臨床已廣泛應用于高血壓、心絞痛等心腦血管疾病的治療。左旋氨氯地平可改變血管平滑肌細胞鈣離子跨膜轉(zhuǎn)移，減少鈣離子內(nèi)流，使心肌及血管平滑肌松弛，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞對脂蛋白的攝取，調(diào)節(jié)細胞膽固醇代身，減少膽固醇在動脈壁的沉積，抑制生長因子促血管平滑肌增生，減慢單核細胞侵潤及血小板聚集，增加紅細胞的變形能力，降低血液粘稠度，延緩動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。左旋氨氯地平主要作用于周血管，也可作用于冠狀動脈和腎動脈，與受體部位作用緩慢，血管擴張作用平穩(wěn)，對心臟傳導系統(tǒng)和心肌收縮力均無明顯的抑制作用，可降低心臟負荷，逆轉(zhuǎn)心室肥厚，并對血糖、血脂及血清電解質(zhì)無不良影響。左旋氨氯地平為新一代鈣通道阻滯劑，臨床主要用于治療高血壓、心絞痛及糾正動脈粥樣硬化病理狀態(tài)。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑是臨床上最常用的心血管藥物之一，廣泛用于高血壓、心絞痛和心律失常等心血管疾病的治療。近年來隨著對二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)除硝苯地平外，所有二氫吡啶類鈣通道阻滯劑都有手性結(jié)構(gòu)，而其對映體生物活性常常不同，甚至相反。氨氯地平(amlodipine)是臨床常用的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，有左旋和右旋兩種對映體。左旋氨氯地平是氨氯地平的更新?lián)Q代產(chǎn)品，通過手性拆分技術(shù)獲得，無毒且有降壓作用，右旋氨氯地平毒性大而無降壓作用。因此，左旋氨氯地平可能比氨氯地平更有效，安全性更高。左旋氨氯地平具備起效緩慢、作用時間長、 谷峰比值高的特點，臨床已廣泛應用于高血壓、心絞痛等心腦血管疾病的治療。苯磺酸左氨氯地平，化學名稱(s) (-)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4- -氯苯基)-1，4_ 二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽。分子式 C20H25N205C1 · C6H603S，分子量:567. 1。奧美沙坦酯為一種較理想的抗高I血壓藥物，對各型高壓均有較好療效，其突出特點是半衰期較長，可以在一天內(nèi)有效控制血壓，因此服用較為方便。同時與其它的血管緊張素II受體拮抗劑類藥物相比。具有劑量小、起效快、降壓作用更強而持久、不良反應的發(fā)生率低等明顯優(yōu)點。臨床研究表明奧美沙坦酯還可以與其它的降壓藥同時服用以達到更理想的治療效果。此外，奧美沙坦對動脈硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、腎病等均具有較好作用。氫氯噻嗪是臨床上廣泛應用的作用于腎小管遠端的利尿劑，作用機制主要抑制遠端小管前段和近端小管(作用較輕)對氯化鈉的重吸收，從而增加遠端小管和集合管的 Na+_K+交換，K+分泌增多。除利尿排鈉作用外，還有腎外作用機制參與降壓。適用于水腫和高血壓的治療，能有效控制中度高血壓，不良反應發(fā)生率低。醫(yī)學證據(jù)表明，小劑量聯(lián)合應用不同種類降壓藥物比單用較大劑量的某一種藥物降壓效果更好且不良反應較少。聯(lián)合治療可提高降壓療效，中和不同藥物引起的不良反應， 防止單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償反應，增加患者的耐受性，提高順從性。左旋氨氯地平或其鹽，如苯磺酸左旋氨氯地平是新一代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑 (CCB)；而奧美沙坦酯是一種血管緊張素受體阻斷劑(ARB)。兩者均具有降血壓、擴血管等作用，可用于防治高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管系統(tǒng)疾病。 現(xiàn)有研究表明，CCB和ARB合用可有一定的協(xié)同作用，如專利文獻CNZL03150996. 7 公開了一種氨氯地平和厄貝沙坦的復方降壓藥物；CN1765362A公開了一種包含氨氯地平和血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)的組合物，其中提及了氨氯地平與坎地沙坦酯的重量配比為1 10-10 1 ;W02006/034631公開了一種氨氯地平與ARB的組合物； CN200610081591. 5公開了一種包括左旋氨氯地平可藥用鹽和ARB的治療高血壓心血管疾病的藥物組合物。 大多數(shù)高血壓患者需要一種以上的抗高血壓藥來控制血壓，少數(shù)嚴重高血壓患者需3種或更多的藥物來嚴格控制血壓。現(xiàn)有技術(shù)公開了氫氯噻嗪、左旋氨氯地平和奧美沙坦酯三者聯(lián)用治療高血壓的技術(shù)方案，通常是采用服用兩片或三片的片劑，如氫氯噻嗪奧美沙坦酯復方片+氨氯地平片或氫氯噻嗪片+氨氯地平片+奧美沙坦酯片，而在實際臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，上述服用方式一是服藥量大，尤其高血壓患者通常為老年人，每次服藥都必須服用至少兩三片給老年人造成不便，一旦漏服了其中的某種還可能出現(xiàn)嚴重的后果；二是由于每種片劑都含有大量輔料，不同的輔料對藥物活性成分的釋放產(chǎn)生不同影響，服用后難以控制三種活性成分以理想的速度釋放，影響治療效果。因此，開發(fā)一種含有三組分的復方藥物制劑具有重大意義。
中國申請201010234033. 4公開了一種治療高血壓含氨氯地平和奧美沙坦的復方制劑，所述的制劑包含有如下成份氨氯地平或氨氯地平可藥用鹽、氫氯噻嗪、奧美沙坦或其可藥用鹽為主要成份、配以可藥用載體組成。本發(fā)明的優(yōu)點是根據(jù)聯(lián)合用藥充分發(fā)揮藥物互補的作用機制增加療效，快速達標，使血壓達標率達到80. 25%，有利于減少與某一劑量增大相關的不良反應，保持更長作用的時間。但上述申請中并未給出具體的實施方式，本領域技術(shù)人員知道，對于某種制劑，尤其是新型的復方制劑，不同的輔料及用量嚴重影響藥物的療效，因此，上述申請雖然提出來將三者一起制備復方制劑的技術(shù)方案，但是其并未給出任一種復方制劑的處方，此外也沒有提出對輔料作出任何改進，本領域技術(shù)人員得到的啟示僅僅是簡單將含有上述三種活性成分的兩片或者三片的片劑做成一體，這樣的輔料含量大，反而降低了藥效，同時也造成患者服藥困難。有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種全新口服固體藥用組合物，所述的藥用組合物為由氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、奧美沙坦酯及藥劑學上可接受的輔料制備而成的口服制劑，所述的口服制劑包括但并不限于為片劑或膠囊劑。本發(fā)明所述的左旋氨氯地平包括但不限于苯磺酸、馬來酸、L-門冬氨酸等酸根及其與左旋氨氯地平形成的晶體，優(yōu)選苯磺酸與左旋氨氯地平形成的晶體。本發(fā)明所述的組合物按重量份計，含有如下原料氫氯噻嗪5-25重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、奧美沙坦酯20-40重量份、微晶纖維素40 120重量份、可壓性淀粉 30 90重量份、低取代羥丙基纖維素15 40重量份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10 45重量份、二氧化硅3-8重量份和硬脂酸鎂1-2重量份。優(yōu)選氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、奧美沙坦酯20重量份、微晶纖維素40 60重量份、可壓性淀粉40 60重量份、低取代羥丙基纖維素25 40重量份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30 45重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、奧美沙坦酯40重量份、 微晶纖維素70 120重量份、可壓性淀粉50 90重量份、低取代羥丙基纖維素25 40 重量份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30 45重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份。更優(yōu)選氫氯噻嗪12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5重量份、奧美沙坦酯20重量份、 微晶纖維素50重量份、可壓性淀粉50重量份、低取代羥丙基纖維素32重量份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮38重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪12. 5重量份、 左旋氨氯地平2. 5重量份、奧美沙坦酯40重量份、微晶纖維素80重量份、可壓性淀粉50重量份、低取代羥丙基纖維素32重量份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮38重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份。本發(fā)明所述的氫氯噻嗪優(yōu)選為氫氯噻嗪晶體，所述的氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka 射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2 θ為4.1°、8.2°、9.8°、12. 1°、 15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0° ,22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。所述的氫氯噻嗪晶體通過如下步驟制備而成
(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在攪拌下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液，持續(xù)攪拌；(4)繼續(xù)超聲1-3分鐘，靜置，養(yǎng)晶，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。所述步驟1中氫氯噻嗪的丙酮溶液濃度為0. 05-0. 2g/ml ；所述步驟2的攪拌速度為80-180r/min，所述步驟3中的攪拌速度為20-30r/min ；流加速度為10-15ml/min，所述超聲場的功率為0.4 0.6KW，所述有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為2 3-7 6， 所述混合液與丙酮的體積比為4 5-8 5;所述步驟4的靜置養(yǎng)晶為在12-18°C下養(yǎng)晶 1. 5-2. 5 小時。本發(fā)明的第二目的在于提供一種上述組合物的制備方法。所述的組合物為片劑， 其制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、奧美沙坦酯和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在60 80°C條件下烘2小時，過60-80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸鎂，采用等量遞加法進行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的奧美沙坦酯，與步驟幻所得到的混合粉混勻，得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進行直接粉末壓片、包衣，即得所述的藥物組合物。本發(fā)明的第三目的在于提供一種上述組合物膠囊劑的制備方法，該制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、奧美沙坦酯和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸鎂分別過60-80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的奧美沙坦酯、左旋氨氯地平、微晶纖維素、可壓性淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅及硬脂酸鎂，采用等量遞加法在濕法混合制粒機進行混合，得到均勻混合粉；取適量純化水加入進行濕法切割制粒，在流化床制粒包衣機中60 80°C條件下干燥1小時后得到顆粒狀粉末；4)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪與步驟幻所得到的顆粒狀粉末，采用等量遞加法混合，得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進行膠囊充填，即得所述的藥物組合物。以下對本發(fā)明作進一步詳細介紹大多數(shù)高血壓患者需要一種以上的抗高血壓藥來控制血壓，少數(shù)嚴重高血壓患者需3種或更多的藥物來嚴格控制血壓?，F(xiàn)有技術(shù)公開了氫氯噻嗪、氨氯地平和奧美沙坦酯三者聯(lián)用治療高血壓的技術(shù)方案，通常是采用服用兩片或三片的片劑，如氫氯噻嗪奧美沙坦酯復方片+氨氯地平片或氫氯噻嗪片+氨氯地平片+奧美沙坦酯片，而在實際臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，上述服用方式一是服藥量大，尤其高血壓患者通常為老年人，每次服藥都必須服用至少兩三片給老年人造成不便；二是由于每種片劑都含有大量輔料，不同的輔料對藥物活性成分的釋放產(chǎn)生不同影響，因此，服用后難以控制三種活性成分以理想的速度釋放，影響治療效果。因此，開發(fā)一種含有三組分的復方藥物制劑具有重大意義。本發(fā)明著力于開發(fā)一種全新處方的含氫氯噻嗪、左旋氨氯地平和奧美沙坦酯的復方制劑，選擇更有活性的左旋氨氯地平能夠獲得更好的療效。這是現(xiàn)有技術(shù)未公開的技術(shù)方案。更核心的，發(fā)明人致力于研究該復方制劑輔料的選擇及用量以進一步改善上述復方制劑的療效。最近20年，發(fā)表了許多涉及藥物-輔料相互作用的研究論文。這些研究旨在優(yōu)化處方，包括提高難溶藥物的溶解度、增加溶出度、增加藥物釋放速率、提高穩(wěn)定性、改變治療活性和提高生物利用度等諸方面。本領域技術(shù)人員知道，向機體施用藥物，無論哪種途徑和方法都需采用與之相適應的藥物劑型，而輔料可以賦予藥物劑型必要的物理或物理化學、生物學性質(zhì)以適應醫(yī)療應用和確保治療效果。劑型中活性藥物是實質(zhì)性主題部分，決定著作用的整個方向。輔料則保證藥物以一定的程序選擇性地運送到組織部位，防止藥物從主體釋出前失活，并使藥物在體內(nèi)按一定的速度和時間、在一定的部位釋放。因此，由適宜的輔料組成的劑型對藥物的實際應用和療效的發(fā)揮，有著積極的關鍵作用。因此發(fā)明人針對氫氯噻嗪、左旋氨氯地平和奧美沙坦酯的理化性質(zhì)，在大量研究及篩選試驗的基礎上提出了一種全新的處方，選擇了與三者具有最佳協(xié)同作用的輔料并確定了各組分最佳的重量配比，以達到最終提高復方制劑療效的目的。雖然本發(fā)明組合物中采用的是現(xiàn)有技術(shù)常用的輔料，但本領域技術(shù)人員知道，含有三種藥用活性成分的復方制劑由于主藥的用量差異較大，如本發(fā)明所述的復方制劑通常每片含有12. 5mg氫氯噻嗪/2. 5mg左旋氨氯地平/20mg奧美沙坦酯。為了使三種有效成分能夠同步釋放，并且能夠在合理的時間內(nèi)以合理的速度釋放出來，通常需要使用大量的崩解劑和潤滑劑，如此便增大了片重，造成患者吞服困難，因此，如何在保證藥物理想釋放的前提下盡量減小輔料的用量是本發(fā)明需要解決的核心問題。發(fā)明人在大量實驗的基礎上， 最終確定了微晶纖維素、可壓性淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅、硬脂酸鎂的最佳組合，并確定了如下重量配比氫氯噻嗪5-25重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、奧美沙坦酯20_40重量份、微晶纖維素40 120重量份、可壓性淀粉30 90重量份、低取代羥丙基纖維素15 40重量份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10 45重量份、二氧化硅3-8重量份和硬脂酸鎂1-2重量份。優(yōu)選氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、奧美沙坦酯20重量份、微晶纖維素40 60重量份、可壓性淀粉40 60重量份、低取代羥丙基纖維素25 40重量份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30 45重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、奧美沙坦酯40重量份、 微晶纖維素70 120重量份、可壓性淀粉50 90重量份、低取代羥丙基纖維素25 40 重量份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30 45重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份。更優(yōu)選氫氯噻嗪12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5重量份、奧美沙坦酯20重量份、 微晶纖維素50重量份、可壓性淀粉50重量份、低取代羥丙基纖維素32重量份、交聯(lián)聚乙烯
8吡咯烷酮38重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪12. 5重量份、 左旋氨氯地平2. 5重量份、奧美沙坦酯40重量份、微晶纖維素80重量份、可壓性淀粉50重量份、低取代羥丙基纖維素32重量份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮38重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份。由于本發(fā)明在保證療效的前提下大大降低了輔料的用量，因此，既減小了片重，方便患者服用，同時還避免了輔料用量大帶來的質(zhì)量控制問題。本發(fā)明的藥物組合物可采用市售的氫氯噻嗪為原料藥，但作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，本發(fā)明優(yōu)選采用一種穩(wěn)定性及溶出度好的氫氯噻嗪晶體。本領域技術(shù)人員知道，由于氫氯噻嗪微溶于水，溶出緩慢，嚴重影響了藥物的生物利用度，此外，氫氯噻嗪由于分子中含有磺酰胺結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性較差，易于水解，易產(chǎn)生質(zhì)量不穩(wěn)定現(xiàn)象，因此，含有氫氯噻嗪的藥物制劑生物利用度普遍偏低?，F(xiàn)有技術(shù)主要通過改變其藥物制劑的劑型或制備方法來解決上述問題。如將制劑做成分散片、泡騰片等速釋劑型，通過使用大量的輔料(崩解劑)促進其崩解，達到合格的溶出度。采用上述技術(shù)方案雖然能起到一定程度的改善作用，但效果不明顯。專利申請 CN101659643A公開了一種氫氯噻嗪的晶形及其用途，針對現(xiàn)有技術(shù)普遍存在的氫氯噻嗪溶出緩慢、生物利用度差的問題，通過對氫氯噻嗪進行處理，得到一種新的氫氯噻嗪晶形 III (如圖2所示)，結(jié)果表明，以氫氯噻嗪晶形III或氫氯噻嗪III與其他類型降壓藥組成的組合物制成的制劑產(chǎn)品，其溶出速度能達到與國外同類產(chǎn)品相似的水平，一定程度上解決了氫氯噻嗪溶出速度慢的問題。但是制劑的穩(wěn)定性仍未得到顯著改善，藥物制劑的療效也不
王困相有鑒于此，發(fā)明人在氫氯噻嗪進行了長期的大量研究后，意外的得到了某種氫氯噻嗪晶體，該晶體有效解決了含氫氯噻嗪的復方制劑出現(xiàn)的各種問題，獲得了意想不到的技術(shù)效果。如圖1所示，本發(fā)明的氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8°、12. 1° ,15. 1°、16. 7°、19. 3°、20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。圖2公開了 CN101659643A中氫氯噻嗪晶體的的粉末X衍射圖，從附圖可知，上述晶體不同于本發(fā)明的氫氯噻嗪晶體，此外，經(jīng)過發(fā)明人的大量對照實驗，本發(fā)明所述的晶體在穩(wěn)定性和溶出度上顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)公開的氫氯噻嗪晶體。本發(fā)明所述的氫氯噻嗪晶體的制備方法包括如下步驟(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在攪拌下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液，持續(xù)攪拌；(4)繼續(xù)超聲1-3分鐘，靜置，養(yǎng)晶，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。所述步驟1中氫氯噻嗪的丙酮溶液濃度為0. 05-0. 2g/ml ；優(yōu)選0. 08-0. 15g/ml 所述步驟2的攪拌速度為80-180r/min，優(yōu)選120-180r/min，所述步驟3中的攪拌速度為 20-30r/min ；流加速度為10-15ml/min，所述超聲場的功率為0. 4 0. 6KW，所述有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為2 3-7 6，所述混合液與丙酮的體積比為4 5-8 5 ；所述步驟4的靜置養(yǎng)晶為在12-18°C下養(yǎng)晶1. 5-2. 5小時。所述的制備方法包括如下步驟(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. lg/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在160r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 5KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液，持續(xù)25r/min的攪拌；其中有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 6，所述混合液與丙酮的體積比為1:1;(4)繼續(xù)超聲2分鐘，靜置，在16°C下養(yǎng)晶2小時，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。本發(fā)明在結(jié)晶的過程中引入超聲波控制。本領域技術(shù)人員知道，結(jié)晶是一個復雜的過程，結(jié)晶過程的各個因素，如溶劑的選擇及其用量、攪拌速度、養(yǎng)晶的時間溫度等都會影響晶體的形成及其控制，本發(fā)明引入超聲場用于結(jié)晶后，超聲的功率和時間同樣是影響晶體形成的關鍵，本發(fā)明利用超聲波可以對成核和生長過程進行控制，從而使結(jié)晶過程更加優(yōu)化。上述制備方法是發(fā)明人經(jīng)過大量實驗后最終確定的最佳制備方法，所得的氫氯噻嗪晶體具備現(xiàn)有技術(shù)無法獲得的顯著效果。本發(fā)明所述的氫氯噻嗪為現(xiàn)有技術(shù)中市售的氫氯噻嗪粉末，所述的氫氯噻嗪晶體為采用市售的氫氯噻嗪粉末按本發(fā)明的方法制備而成的氫氯噻嗪晶體。此外，本發(fā)明還提供了一種上述固體藥用組合物片劑的制備方法，本領域技術(shù)人員知道，本發(fā)明所述的復方片劑組合物由于處方的科學合理，因此可以預見采用現(xiàn)有技術(shù)公開的其他片劑制備方法也能夠獲得療效好的片劑組合物，本發(fā)明優(yōu)選但不僅限于如下所述的制備方法，該制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、奧美沙坦酯和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在60 80°C條件下烘2小時，過60-80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸鎂，采用等量遞加法進行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的奧美沙坦酯，與步驟幻所得到的混合粉混勻，得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進行直接粉末壓片、包衣，即得所述的藥物組合物。其中，所述的包衣液采用現(xiàn)有技術(shù)常用的即可，具體選擇為本領域技術(shù)人員所掌握。發(fā)明人針對主輔料的特性確定了上述片劑組合物的制備方法，為簡化生產(chǎn)過程， 盡可能保持藥物成分的活性，本發(fā)明采用直壓法制備復方片劑。由于微晶纖維素、可壓性淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸鎂的結(jié)合使用能夠控制氫氯噻嗪、奧美沙坦酯和左旋氨氯地平的合理釋放，因此，本發(fā)明藥用組合物較現(xiàn)有技術(shù)的制劑能獲得更理想的治療效果。本發(fā)明的第三目的在于提供一種上述組合物膠囊劑的制備方法，本領域技術(shù)人員知道，本發(fā)明所述的復方制劑由于處方的科學合理，因此可以預見采用現(xiàn)有技術(shù)公開的其他膠囊制備方法也能夠獲得療效好的片劑組合物，本發(fā)明優(yōu)選但不僅限于如下所述的制備方法，該制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、奧美沙坦酯和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸鎂分別過60-80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的奧美沙坦酯、左旋氨氯地平、微晶纖維素、可壓型淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅及硬脂酸鎂，采用等量遞加法在濕法混合制粒機進行混合，得到均勻混合粉；取適量純化水加入進行濕法切割制粒，在流化床制粒包衣機中60 80°C條件下干燥1小時后得到顆粒狀粉末；4)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪與步驟幻所得到的顆粒狀粉末，采用等量遞加法混合，得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進行膠囊充填，即得所述的藥物組合物。其中，等量遞加法為本領域技術(shù)人員常用的一種混合原料藥的方法，具體操作為本領域技術(shù)人員所熟悉和掌握。步驟3中純化水的用量以能夠?qū)⒒旌戏圻M行濕法切割制粒為準，具體的用量以實際操作中視具體情況而定，這種選擇及判斷也為本領域技術(shù)人員所掌握。采用上述技術(shù)方案本發(fā)明具有如下有益效果1、本發(fā)明口服固體藥用組合物主藥含量高，輔料用量僅為現(xiàn)有技術(shù)的1/5-1/3。2、本發(fā)明采用將3種藥物結(jié)合在1片一日1次，這種復方片劑服用更為方便，有助于更好地控制患者的血壓。3、本發(fā)明處方合理，生物利用度顯著提高，顯示較所有2片以上相同劑量藥物聯(lián)合使用多降低收縮壓16% 48%和舒張壓18% 52%。


圖1本發(fā)明氫氯噻嗪晶體粉末衍射2CN101659643A公開的氫氯噻嗪晶形III粉末衍射圖
具體實施例方式下面的實施例將對本發(fā)明作更具體的解釋，但本發(fā)明并不僅僅局限于這些實施例，同樣這些實施例也不以任何方式限制本發(fā)明。實施例1氫氯噻嗪晶體的制備(1)將Ikg氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. lg/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在160r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 5KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液，持續(xù)25r/min的攪拌；其中有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 6，所述混合液與丙酮的體積比為1:1;(4)繼續(xù)超聲2分鐘，靜置，在16°C下養(yǎng)晶2小時，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實施例2氫氯噻嗪晶體的制備(1)將Ikg氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. 2g/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在120r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 4KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液，持續(xù)20r/min的攪拌；其中有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為2 3，所述混合液與丙酮的體積比為4 5；(4)繼續(xù)超聲2分鐘，靜置，在12°C下養(yǎng)晶1.5小時，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實施例3氫氯噻嗪晶體的制備(1)將Ikg氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. 08g/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在180r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 6KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液，持續(xù)30r/min的攪拌；其中有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為7 6，所述混合液與丙酮的體積比為8 5；(4)繼續(xù)超聲3分鐘，靜置，在18°C下養(yǎng)晶2. 5小時，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實施例4氫氯噻嗪晶體的制備(1)將Ikg氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. 05g/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在130r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 55KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液，持續(xù)20r/min的攪拌；其中有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為1 1，所述混合液與丙酮的體積比為6 5；(4)繼續(xù)超聲1.5分鐘，靜置，在12°C下養(yǎng)晶1.5小時，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真
空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實施例5氫氯噻嗪晶體的制備(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. 15g/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在80r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 45KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合
12溶液，持續(xù)20r/min的攪拌；其中有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 6，所述混合液與丙酮的體積比為5 4；(4)繼續(xù)超聲3分鐘，靜置，在18°C下養(yǎng)晶2小時，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實施例6片劑的制備處方(制成1000片)氫氯噻嗪12. 5g、左旋氨氯地平2. 5g、奧美沙坦酯20g、微晶纖維素50g、可壓性淀粉50g、低取代羥丙基纖維素32g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮38g、二氧化硅5g和硬脂酸鎂1. 5g。 其中，本實施例所述的氫氯噻嗪為實施例1所制備的氫氯噻嗪晶體。制備方法1)將氫氯噻嗪、奧美沙坦酯和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在70°C條件下烘2小時，過70目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸鎂，采用等量遞加法進行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的奧美沙坦酯，與步驟幻所得到的混合粉混勻，得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進行直接粉末壓片、包衣，即得所述的藥物組合物。實施例7片劑的制備處方(制成1000片)氫氯噻嗪12. 5g、左旋氨氯地平2. 5g、奧美沙坦酯40g、微晶纖維素80g、可壓性淀粉50g、低取代羥丙基纖維素32g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮38g、二氧化硅5g和硬脂酸鎂1. 5g。 其中，本實施例所述的氫氯噻嗪為實施例1所制備的氫氯噻嗪晶體。制備方法1)將氫氯噻嗪、奧美沙坦酯和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在60°C條件下烘2小時，過60目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸鎂，采用等量遞加法進行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的奧美沙坦酯，與步驟幻所得到的混合粉混勻，得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進行直接粉末壓片、包衣，即得所述的藥物組合物。實施例8片劑的制備處方(制成1000片)
氫氯噻嗪6. 25g、左旋氨氯地平2. 5g、奧美沙坦酯40g、微晶纖維素70g、可壓性淀粉50g、低取代羥丙基纖維素25g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30g、二氧化硅5g和硬脂酸鎂1.5g。制備方法1)將氫氯噻嗪、奧美沙坦酯和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在80°C條件下烘2小時，過80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸鎂，采用等量遞加法進行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的奧美沙坦酯，與步驟幻所得到的混合粉混勻，得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進行直接粉末壓片、包衣，即得所述的藥物組合物。實施例9片劑的制備與實施例6相比，區(qū)別點僅在于本實施例處方為氫氯噻嗪12.5g、左旋氨氯地平5g、奧美沙坦酯40g、微晶纖維素120g、可壓性淀粉 90g、低取代羥丙基纖維素40g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮45g、二氧化硅5g和硬脂酸鎂1. 5g。其中，本實施例所述的氫氯噻嗪為實施例4所制備的氫氯噻嗪晶體。實施例10片劑的制備與實施例6相比，區(qū)別點僅在于本實施例處方為氫氯噻嗪6. 25g、左旋氨氯地平2. 5g、奧美沙坦酯20g、微晶纖維素40g、可壓性淀粉40g、低取代羥丙基纖維素25g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30g、二氧化硅5g和硬脂酸鎂1. 5g實施例11膠囊的制備氫氯噻嗪12. 5g、左旋氨氯地平5g、奧美沙坦酯20g、微晶纖維素60g、可壓性淀粉 60g、低取代羥丙基纖維素40g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮45g、二氧化硅5g和硬脂酸鎂1. 5g。其中，本實施例所述的氫氯噻嗪為實施例3所制備的氫氯噻嗪晶體。制備方法1)將氫氯噻嗪、奧美沙坦酯和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸鎂分別過70目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的奧美沙坦酯、左旋氨氯地平、微晶纖維素、可壓型淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅及硬脂酸鎂，采用等量遞加法在濕法混合制粒機進行混合，得到均勻混合粉；取適量純化水加入進行濕法切割制粒，在流化床制粒包衣機中70°C條件下干燥1小時后得到顆粒狀粉末；4)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪與步驟幻所得到的顆粒狀粉末，采用等量遞加法混合，得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進行膠囊充填，即得所述的藥物組合物。實施例12膠囊的制備與實施例11相比，區(qū)別點僅在于，本實施例中處方為氫氯噻嗪5g、左旋氨氯地平2. 5g、奧美沙坦酯20g、微晶纖維素40g、可壓性淀粉30g、低取代羥丙基纖維素15g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10g、二氧化硅3g和硬脂酸鎂lg。實施例13膠囊的制備與實施例11相比，區(qū)別點僅在于，本實施例中處方為氫氯噻嗪25g、左旋氨氯地平5g、奧美沙坦酯40g、微晶纖維素120g、可壓性淀粉 90g、低取代羥丙基纖維素40g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮45g、二氧化硅8g和硬脂酸鎂2g。其中，本實施例所述的氫氯噻嗪為實施例4所制備的氫氯噻嗪晶體。為了進一步驗證本發(fā)明所保護的口服固體藥用組合物制劑的穩(wěn)定性、安全性及其療效，發(fā)明人對本發(fā)明作了一系列的研究試驗，具體如下試驗例1溶出度考察本試驗考察了同劑量不同片劑的溶出度。實驗組1 本發(fā)明實施例6，其中氫氯噻嗪晶體為實施例1所得氫氯噻嗪晶體；實驗組2:與本發(fā)明實施例6相比，區(qū)別點僅在于處方中的主藥采用 CN101659643A中公開的氫氯噻嗪晶形III ；實驗組3 本發(fā)明實施例6 ；其中氫氯噻嗪晶體為現(xiàn)有技術(shù)市售的氫氯噻嗪；實驗組4 氫氯噻嗪/奧美沙坦酯片+苯磺酸左旋氨氯地平片；實驗組5 氫氯噻嗪片+苯磺酸左旋氨氯地平片+奧美沙坦酯片。其中，實驗組4、5中的氫氯噻嗪片選自山西亨瑞達制藥有限公司(含氫氯噻嗪 12. 5mg)，苯磺酸左旋氨氯地平片選自江西施美制藥有限公司(含左旋氨氯地平2. 5mg)，奧美沙坦酯片選自上海三共制藥有限公司(含奧美沙坦酯20mg)，氫氯噻嗪/奧美沙坦酯片選自上海三共制藥有限公司，(含奧美沙坦酯20mg和氫氯噻嗪12.5mg)。A、B、C分別代表氫氯噻嗪、苯磺酸左旋氨氯地平及奧美沙坦酯。試驗方法按照中國藥典2005版二部附錄溶出度測定第一法，以0. 05M，pH6. 8的磷酸鹽緩沖溶液 IOOOml 作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為 50rmp，分別在 0. 5min、0. 8min、lmin、2min、5min、8min、 10min、15min、20min測定各組片劑的溶出度，具體實驗操作為本領域技術(shù)人員所掌握。結(jié)果見表1:
權(quán)利要求
1.一種全新口服固體藥用組合物，其特征在于，所述的藥用組合物為由氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、奧美沙坦酯及藥劑學上可接受的輔料制備而成的口服制劑，所述的口服制劑包括但并不限于為片劑或膠囊劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于所述的左旋氨氯地平包括但不限于苯磺酸、馬來酸、L-門冬氨酸等酸根及其與左旋氨氯地平形成的晶體；優(yōu)選苯磺酸左旋氨氯地平。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥用組合物，其特征在于所述的組合物按重量份計，含有如下原料氫氯噻嗪5-25重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、奧美沙坦酯20-40重量份、微晶纖維素40 120重量份、可壓性淀粉30 90重量份、低取代羥丙基纖維素15 40重量份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10 45重量份、二氧化硅3-8重量份和硬脂酸鎂1-2重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用組合物，其特征在于所述的組合物按重量份計，含有如下原料氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、奧美沙坦酯20重量份、微晶纖維素40 60重量份、可壓性淀粉40 60重量份、低取代羥丙基纖維素25 40重量份、 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30 45重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、奧美沙坦酯40重量份、微晶纖維素70 120重量份、可壓性淀粉50 90重量份、低取代羥丙基纖維素25 40重量份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30 45重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥用組合物，其特征在于所述的組合物按重量份計，含有如下原料氫氯噻嗪12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5重量份、奧美沙坦酯20重量份、微晶纖維素 50重量份、可壓性淀粉50重量份、低取代羥丙基纖維素32重量份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮38 重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5重量份、奧美沙坦酯40重量份、微晶纖維素 80重量份、可壓性淀粉50重量份、低取代羥丙基纖維素32重量份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮38 重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于所述的氫氯噻嗪為氫氯噻嗪晶體，所述的氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2 θ 為 4.1°、8·2°、9.8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0° ,22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯不。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥用組合物，其特征在于所述的氫氯噻嗪晶體通過如下步驟制備而成(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在攪拌下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液，持續(xù)攪拌；(4)繼續(xù)超聲1-3分鐘，靜置，養(yǎng)晶，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥用組合物，其特征在于所述步驟1中氫氯噻嗪的丙酮溶液濃度為1. 2-2. 4g/ml ；所述步驟2的攪拌速度為120-180r/min，所述步驟3中的攪拌速度為20-30r/min ；流加速度為10-15ml/min，所述超聲場的功率為0. 4 0. 6KW，所述有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為2 3-7 6，所述混合液與丙酮的體積比為4 :5-8:5; 所述步驟4的靜置養(yǎng)晶為在12-18°C下養(yǎng)晶1. 5-2. 5小時。
9.權(quán)利要求1所述藥用組合物的制備方法，其特征在于所述的組合物為片劑，其制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、奧美沙坦酯和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在60 80°C條件下烘2小時，過60-80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸鎂，采用等量遞加法進行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的奧美沙坦酯，與步驟幻所得到的混合粉混勻，得到藥物組合物粉末， 取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進行直接粉末壓片、包衣，即得所述的藥物組合物。
10.權(quán)利要求1所述藥用組合物的制備方法，其特征在于，所述的組合物為膠囊劑，其制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、奧美沙坦酯和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸鎂分別過60-80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的奧美沙坦酯、左旋氨氯地平、微晶纖維素、可壓性淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅及硬脂酸鎂，采用等量遞加法在濕法混合制粒機進行混合，得到均勻混合粉；取適量純化水加入進行濕法切割制粒，在流化床制粒包衣機中60 80°C條件下干燥1小時后得到顆粒狀粉末；4)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪與步驟幻所得到的顆粒狀粉末，采用等量遞加法混合，得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進行膠囊充填，即得所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種全新口服固體藥用組合物，所述的藥用組合物為由氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、奧美沙坦酯及藥劑學上可接受的輔料制備而成的口服制劑，所述的口服制劑包括但并不限于為片劑或膠囊劑。所述的組合物按重量份計，含有如下原料氫氯噻嗪5-25重量份、左旋氨氯地平2.5-5重量份、奧美沙坦酯20-40重量份、微晶纖維素40～120重量份、可壓性淀粉30～90重量份、低取代羥丙基纖維素15～40重量份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10～45重量份、二氧化硅3-8重量份和硬脂酸鎂1-2重量份。本發(fā)明藥用組合物處方科學合理，輔料含量低、生物利用度高，是一種治療高血壓的首選藥。
文檔編號A61K31/4422GK102335178SQ20111019731
公開日2012年2月1日 申請日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月14日
發(fā)明者王小樹, 羅韜, 鐘正明, 馬鷹軍 申請人:海南錦瑞制藥股份有限公司