專利名稱：一種全新口服固體藥用組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種包含氫氯噻嗪、纈沙坦和左旋氨氯地平的全新口服固體藥用組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
高血壓是最常見的心血管疾病，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生難題。我國1991年對15歲以上94萬人群進行了抽樣普查，統(tǒng)計資料顯示我國高血壓患病率已達11. 26%, 比1979-1990年10年間增高25%，我國已有高血壓患者超過1.3億。而且，這種升高的勢頭仍在持續(xù)。統(tǒng)計資料還顯示，高血壓治療率城市為17.4%，農(nóng)村為5. 4% ；控制率(經(jīng)治療收縮壓< 140mmHg，舒張壓<90mmHg)僅2.9%。從上述統(tǒng)計數(shù)字可以看出我國高血壓患病率不斷增高，但治療率、控制率低，形成巨大反差。據(jù)WHO預(yù)測，到2020年非傳染性疾病將占我國死亡原因的79%，其中心血管病將占首位。為了遏制這一心血管病高峰的到來，大力開展高血壓病的防治，積極治療高血壓患者，已刻不容緩。長期控制不良的高血壓對心、腦、腎等靶器官可產(chǎn)生嚴重損害，積極降壓治療能顯著減低主要心血管病的發(fā)病率和死亡率，絕大多數(shù)高血壓病人需要用降壓藥才能將血壓控制在理想的靶血壓水平。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，小劑量聯(lián)合應(yīng)用不同種類降壓藥物比單用較大劑量的某一種藥物降壓效果更好且不良反應(yīng)較少。聯(lián)合治療可提高降壓療效，中和不同藥物引起的不良反應(yīng)，防止單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償反應(yīng)，增加患者的耐受性，提高順從性。左旋氨氯地平屬于長效二氫吡啶(DHP)類鈣拮抗藥，是在氨氯地平基礎(chǔ)上拆分出的，其藥效是消旋氨氯地平的2倍，左旋氨氯地平有保護EH患者腎功能的作用，不僅依賴于系統(tǒng)血壓的下降。還由于該藥能持久擴張腎小球的入球小動脈，改善腎臟缺血，阻止腎血管和腎小球結(jié)構(gòu)和功能的紊亂，減輕腎臟肥大，減小系膜組織對大分子物質(zhì)捕獲，抑制自由基形成，減弱生長因子有絲分裂反應(yīng)，改善線粒體鈣負荷及降低腎單位代謝均對腎臟有益。左旋氨氯地平具備起效緩慢、作用時間長、谷峰比值高的特點，臨床已廣泛應(yīng)用于高血壓、心絞痛等心腦血管疾病的治療。左旋氨氯地平可改變血管平滑肌細胞鈣離子跨膜轉(zhuǎn)移，減少鈣離子內(nèi)流，使心肌及血管平滑肌松弛，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞對脂蛋白的攝取，調(diào)節(jié)細胞膽固醇代身，減少膽固醇在動脈壁的沉積，抑制生長因子促血管平滑肌增生，減慢單核細胞侵潤及血小板聚集，增加紅細胞的變形能力，降低血液粘稠度，延緩動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。左旋氨氯地平主要作用于周血管，也可作用于冠狀動脈和腎動脈，與受體部位作用緩慢，血管擴張作用平穩(wěn)，對心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)和心肌收縮力均無明顯的抑制作用，可降低心臟負荷，逆轉(zhuǎn)心室肥厚，并對血糖、血脂及血清電解質(zhì)無不良影響。左旋氨氯地平為新一代鈣通道阻滯劑，臨床主要用于治療高血壓、心絞痛及糾正動脈粥樣硬化病理狀態(tài)。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑是臨床上最常用的心血管藥物之一，廣泛用于高血壓、心絞痛和心律失常等心血管疾病的治療。近年來隨著對二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)除硝苯地平外，所有二氫吡啶類鈣通道阻滯劑都有手性結(jié)構(gòu)，而其對映體生物活性常常不同，甚至相反。氨氯地平(amlodipine)是臨床常用的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，有左旋和右旋兩種對映體。左旋氨氯地平是氨氯地平的更新?lián)Q代產(chǎn)品，通過手性拆分技術(shù)獲得，無毒且有降壓作用，右旋氨氯地平毒性大而無降壓作用。因此，左旋氨氯地平可能比氨氯地平更有效，安全性更高。左旋氨氯地平具備起效緩慢、作用時間長、 谷峰比值高的特點，臨床已廣泛應(yīng)用于高血壓、心絞痛等心腦血管疾病的治療。苯磺酸左氨氯地平，化學(xué)名稱(s) (-)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4- -氯苯基)-1，4_ 二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽。分子式 C20H25N205C1 · C6H603S，分子量:567. 1。纈沙坦，化學(xué)名(S)-N-戊?；?N_{[2’ -(IH-四氮唑_5_基)[1，1’ -聯(lián)苯]-4-基]甲基}-纈氨酸，分子式=C24H29N5O3,分子量435. 53。纈沙坦是一種非肽類的血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)，具有降血壓、擴血管等作用，可用于防治高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管系統(tǒng)疾病。由瑞士諾華公司開發(fā)成功后， 首先在德國上市。1996年12月獲得美國FDA批準，1997年在美國上市，商品名為“Diovan，，， 1998年諾華公司的纈沙坦在中國獲得注冊，商品名為“代文”。在纈沙坦上市后，諾華公司又開發(fā)了纈沙坦復(fù)方制劑。1997年10月，纈沙坦氫氯噻嗪復(fù)方制劑研制成功后，獲得FDA 批準上市，商品名為“CoDiovan”(復(fù)代文)；2006年，新開發(fā)的纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑也獲準上市。纈沙坦具有新一代血管緊張素II ATl受體拮抗劑的優(yōu)點，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)藥物相比，它競爭性地直接作用于ATl受體，使血管平滑肌松弛、血管擴張，改善心室及血管重塑；同時可提高腎血流灌注量，增加水、鈉排泄，減少血容量，而使血壓下降；降壓作用可靠、安全、副作用??；同時已獲得美國FDA批準用于心衰的治療，可顯著降低房顫患者心力衰竭發(fā)生率和心腦血管事件等多種風(fēng)險因素。復(fù)方制劑可發(fā)揮藥物的不同機制產(chǎn)生協(xié)同作用，在用藥劑量減少的情況下使血壓達標，同時改善患者的動脈順應(yīng)性和減少單劑量的不良反應(yīng)。氫氯噻嗪是臨床上廣泛應(yīng)用的作用于腎小管遠端的利尿劑，作用機制主要抑制遠端小管前段和近端小管(作用較輕)對氯化鈉的重吸收，從而增加遠端小管和集合管的 Na+-K+交換，K+分泌增多。除利尿排鈉作用外，還有腎外作用機制參與降壓。適用于水腫和高血壓的治療，能有效控制中度高血壓，不良反應(yīng)發(fā)生率低。利用鈣通道阻滯劑氨氯地平、血管緊張素受體阻滯劑纈沙坦和利尿劑氫氯噻嗪， 制成復(fù)方制劑，充分發(fā)揮三者的互補、協(xié)同作用，有助于更好地控制患者的血壓。醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，小劑量聯(lián)合應(yīng)用不同種類降壓藥物比單用較大劑量的某一種藥物降壓效果更好且不良反應(yīng)較少。聯(lián)合治療可提高降壓療效，中和不同藥物引起的不良反應(yīng)， 防止單藥治療時血壓降低觸發(fā)的代償反應(yīng)，增加患者的耐受性，提高順從性。氨氯地平(amlodipine)或其鹽，如苯磺酸氨氯地平是新一代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(CCB)；而纈沙坦(valsartan)是一種血管緊張素受體阻斷劑(ARB)。兩者均具有降血壓、擴血管等作用，可用于防治高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管系統(tǒng)疾病。現(xiàn)有研究表明，CCB和ARB合用可有一定的協(xié)同作用，如專利文獻CNZL03150996. 7 公開了一種氨氯地平和厄貝沙坦的復(fù)方降壓藥物；CN1765362A公開了一種包含氨氯地平和血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)的組合物，其中提及了氨氯地平與坎地沙坦酯的重量配比為1 10-10 1 ;W02006/034631公開了一種氨氯地平與ARB的組合物； CN200610081591. 5公開了一種包括左旋氨氯地平可藥用鹽和ARB的治療高血壓心血管疾病的藥物組合物。王曉琳報道(左旋氨氯地平的藥理作用及臨床應(yīng)用，齊魯藥事^Qilu Pharmacential Affairs 2010 Vol. 29, No. 10)左旋氨氯地平是目前上市的比較優(yōu)秀的鈣通道阻滯藥，作為常見治療心血管疾病的一線用藥，具有長效、高效和不良反應(yīng)少等優(yōu)點。 左旋氨氯地平能夠降低外周血管阻力，具有抗血小板聚集、防止動脈粥樣硬化形成，保護血管內(nèi)膜，改善心肌供氧等藥理作用。近年來，諸多研究發(fā)現(xiàn)本品在多種心血管疾病中發(fā)揮積極的治療作用，隨著對其作用機制更深人的研究，必將發(fā)掘出更廣闊的應(yīng)用前景。樊壽根等人對纈沙坦和左旋氨氯地平聯(lián)用對老年高血壓患者尿微量清蛋白的影響(，重慶醫(yī)學(xué)2010年4月第39卷第8期)進行研究，得出結(jié)論左旋氨氯地平和纈沙坦聯(lián)用的降壓作用及改善蛋白尿的作用比單用時更好。隨著全球老齡化，老年高血壓病成為老年科最常見的疾病，其具有病程長、血壓波動性大、合并癥多等特點，往往需要聯(lián)合2種以上降壓藥治療。同時高血壓腎損害是導(dǎo)致老年人終末期腎功能衰竭迅速增長的主要原因之一。而尿微量清蛋白(mAlb)排泄增加是高血壓早期腎損害的征兆。用纈沙坦和左旋氨氯地平聯(lián)合治療老年高血壓合并尿微量清蛋白，聯(lián)合治療，臨床療效優(yōu)于單藥治療，且具有較好的安全性，兩藥聯(lián)合應(yīng)用在增強減壓效果的同時可通過不同機制發(fā)揮腎功能保護作用。何靜等人對纈沙坦聯(lián)合左旋氨氯地平治療原發(fā)性高血壓30例進行了研究(，醫(yī)藥導(dǎo)報2008年11月第27卷第11期)，探討纈沙坦和左旋氨氯地平單獨和聯(lián)合應(yīng)用治療高血壓的降壓效果及對腎功能的保護作用，得出結(jié)論纈沙坦、左旋氨氯地平治療原發(fā)性高血壓均有較好的降壓作用，且能降低微量清蛋白和微球蛋白，提高內(nèi)生肌酐清除率，降低新發(fā)腎功能損害，兩藥聯(lián)合應(yīng)用可起到協(xié)同作用，更有效地降低血壓，改善早期腎功能損害指標。高翔探討了左旋氨氯地平聯(lián)合纈沙坦治療老年高血壓并左心室肥厚(臨床心身疾病雜志2007年11月第13卷第6期)，得出結(jié)論纈沙坦和苯磺酸左旋氨氯地平均能改善左室舒張功能，逆轉(zhuǎn)擴大的左心室；苯磺酸左旋氨氯地平聯(lián)合纈沙坦治療的臨床效果顯著優(yōu)于單用左旋氨氯地平治療，可作為治療高血壓伴左心室肥厚患者的一線用藥。班士忠曾報道了利用苯磺酸左旋氨氯地平治療原發(fā)性高血壓，通過對40例門診病人的治療，25mg，qd 口服給藥，觀察第2周以及第8周的降壓效果，有效率分別為85. 0% 和95. 0%，說明左旋氨氯地平降壓效果明顯且平穩(wěn)，適合原發(fā)性高血壓治療。張軍等人也報道了利用氨氯地平來治療原發(fā)性高血壓，將輕、中度高血壓患者隨即分為兩組，進行臨床對照實驗，觀察基礎(chǔ)血壓與治療八周后血壓的變化，結(jié)果顯示， 苯磺酸左旋氨氯地平能夠有效的降低血壓，輕、中度高血壓組的有效率分別為84. 3%和 87.6%，說明左旋氨氯地平可以用于原發(fā)性高血壓的治療。畢研貞等人對左旋氨氯地平與纈沙坦治療糖尿病腎病合并高血壓的療效進行觀察(中國基層醫(yī)藥2007年3月第14卷第3期)，得出的結(jié)論是左旋氨氯地平、纈沙坦單獨治療糖尿病腎病合并高血壓患者，均可明顯降低血壓，減少尿蛋白排泄量，保護腎功能，但兩藥聯(lián)用時降壓作用及改善蛋白尿作用更好。目前，美國FDA批準諾華公司氨氯地平+纈沙坦+氫氯噻嗪片商品復(fù)方制劑(amlodipine+valsartan+hydrochlorothiazide, Exforge HCT)上市治療高這對面β些應(yīng)用兩種類型抗高血壓藥物聯(lián)合治療后效果不佳患者一種重要的新選擇?，F(xiàn)有中國申請 CN200780024142. X(CN101478956A)公開了一種纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的固體劑型及制備該固體劑型的方法。具體公開了一種氨氯地平+纈沙坦+氫氯噻嗪復(fù)方三層片，包括在每個獨立層中僅含有一種活性物質(zhì)。但這種劑型存在一些不足，三層片在制備過程中，工藝較為復(fù)雜，對設(shè)備的要求較高。三層片的制備需要經(jīng)過多次壓片。在這種情況下，可能會導(dǎo)致片壓得過緊，不易崩解釋放，制劑中成型成品率相對低，出現(xiàn)費片較多等現(xiàn)象，且在測溶出度時，三層片不能分開單獨測定，在溶出時會受到另兩種片劑崩解影響。中國申請CN201020197^9. 5公開了一種復(fù)方氨氯地平纈沙坦氫氯噻嗪膠囊，該實用新型制劑包括膠囊本體1和填裝于膠囊本體1中的活性藥物制劑，即鈣離子通道阻滯藥氨氯地平片2、血管緊張素受體抑制藥纈沙坦片3和利尿藥氫氯噻嗪片4，其中氨氯地平片2是由有效治療量的主藥氨氯地平苯磺酸鹽和制藥上可接受的藥用賦形劑組成，纈沙坦片3是由有效治療量的主藥纈沙坦和制藥上可接受的藥用賦形劑組成，氫氯噻嗪片4是由有效治療量的主藥氫氯噻嗪和制藥上可接受的藥用賦形劑組成。膠囊內(nèi)各個藥物分片隔開，氨氯地平片2、纈沙坦片3和氫氯噻嗪片4可分別采用已有的、成熟的藥物制備工藝，便于質(zhì)量控制，又可在成品檢驗時，片劑直接從膠囊中取出，三個片劑可以按各自的標準進行檢驗。服用上述膠囊劑時，當外殼膠囊在體內(nèi)融化后，一個膠囊制劑分解成三個微片，在體內(nèi)可按各自的釋藥特性同時釋放藥物，能更好的起到協(xié)同治療效果。但上述復(fù)方氨氯地平纈沙坦氫氯噻嗪膠囊的制備工藝復(fù)雜，難以進行有效地質(zhì)量控制，且由于各活性成分分別與輔料制成微片導(dǎo)致有效成分的含量降低，影響制劑的整體療效。有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種全新口服固體藥用組合物，所述的藥用組合物為由氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、纈沙坦及藥劑學(xué)上可接受的輔料制備而成的口服制劑，所述的口服制劑包括但并不限于為片劑或膠囊劑。本發(fā)明所述的左旋氨氯地平包括但不限于苯磺酸、馬來酸、L-門冬氨酸等酸根及其與左旋氨氯地平形成的晶體，優(yōu)選苯磺酸與左旋氨氯地平形成的晶體。本發(fā)明所述的組合物按重量份計，含有如下原料氫氯噻嗪5-25重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、纈沙坦80-160重量份、微晶纖維素40 120重量份、可壓性淀粉 30 90重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5 25重量份、二氧化硅3-8重量份和硬脂酸鎂1_2
重量份。優(yōu)選氫氯噻嗪5-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、纈沙坦80重量份、微晶纖維素40 60重量份、可壓性淀粉40 60重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5 15重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、纈沙坦100重量份、微晶纖維素50 100重量份、可壓性淀粉30 80重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5 15重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、纈沙坦160重量份、微晶纖維素70 120重量份、可壓性淀粉50 90重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8 20重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份。更優(yōu)選氫氯噻嗪12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5重量份、纈沙坦80重量份、微晶纖維素50重量份、可壓性淀粉50重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪12. 5重量份、左旋氨氯地平5重量份、纈沙坦160重量份、微晶纖維素80 重量份、可壓性淀粉50重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份。所述的氫氯噻嗪為氫氯噻嗪晶體，所述的氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2 θ為4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7°、 19.3° ,20. 0° ,22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。所述的氫氯噻嗪晶體通過如下步驟制備而成(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在攪拌下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液，持續(xù)攪拌；(4)繼續(xù)超聲1-3分鐘，靜置，養(yǎng)晶，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。所述步驟1中氫氯噻嗪的丙酮溶液濃度為0. 05-0. 2g/ml ；所述步驟2的攪拌速度為80-180r/min，所述步驟3中的攪拌速度為20-30r/min ；流加速度為10-15ml/min，所述超聲場的功率為0.4 0.6KW，所述有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為2 3-7 6， 所述混合液與丙酮的體積比為4 5-8 5;所述步驟4的靜置養(yǎng)晶為在12-18°C下養(yǎng)晶 1. 5-2. 5 小時。本發(fā)明的第二目的在于提供一種上述組合物的制備方法。所述的組合物為片劑， 其制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、纈沙坦和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在 60 80°C條件下烘2 4小時，過60-80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂，采用等量遞加法進行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的纈沙坦，與步驟幻所得到的混合粉混勻，得到藥物組合物粉末， 取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進行直接粉末壓片、包衣，即得所述的藥物組合物。本發(fā)明的第三目的在于提供一種上述組合物膠囊劑的制備方法，該制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、纈沙坦和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在 60 80°C條件下烘2 4小時，過60-80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的纈沙坦、左旋氨氯地平、微晶纖維素、可壓型淀粉、二氧化硅、羥丙基纖維素鈉及硬脂酸鎂，采用等量遞加法在濕法混合制粒機進行混合，得到均勻混合粉；取適量純化水加入進行濕法切割制粒，置流化床制粒包衣機中40°C 50°C干燥 1小時后得到顆粒狀粉末；4)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪與步驟幻所得到的顆粒狀粉末采用等量遞加法混合，得到藥物組合物粉末，用M目尼龍篩網(wǎng)整粒，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進行膠囊充填，即得所述的藥物組合物。以下對本發(fā)明作進一步詳細介紹大多數(shù)高血壓患者需要一種以上的抗高血壓藥來控制血壓，少數(shù)嚴重高血壓患者需3種或更多的藥物來嚴格控制血壓?，F(xiàn)有技術(shù)公開了氫氯噻嗪、左旋氨氯地平和纈沙坦三者聯(lián)用治療高血壓的技術(shù)方案，通常是采用服用兩片或三片的片劑，如氫氯噻嗪纈沙坦復(fù)方片+氨氯地平片或氫氯噻嗪片+氨氯地平片+纈沙坦片，而在實際臨床試驗中發(fā)現(xiàn)， 上述服用方式一是服藥量大，尤其高血壓患者通常為老年人，每次服藥都必須服用至少兩三片給老年人造成不便；二是由于每種片劑都含有大量輔料，不同的輔料對藥物活性成分的釋放產(chǎn)生不同影響，因此，服用后難以控制三種活性成分以理想的速度釋放，影響治療效果。因此，開發(fā)一種含有三組分的復(fù)方藥物制劑具有重大意義。美國FDA批準諾華公司氨氯地平+纈沙坦+氫氯噻嗪片商品復(fù)方制劑上市治療高血壓。這對那些應(yīng)用兩種類型抗高血壓藥物聯(lián)合治療后效果不佳患者是一種重要的新選擇。但由于該制劑輔料含量大，且采用干法制粒的方式制備，導(dǎo)致制劑的整體療效不理想。 此外，如背景技術(shù)所述，現(xiàn)有技術(shù)也公開了將三種有效成分以各種方式設(shè)置在同一片或者膠囊殼內(nèi)的技術(shù)方案，但實際臨床中發(fā)現(xiàn)，上述復(fù)方制劑在抗高血壓上的療效仍不顯著，存在很大的改善空間，有鑒于此，特提出本發(fā)明。本發(fā)明著力于開發(fā)一種全新處方的含氫氯噻嗪、氨氯地平和纈沙坦的復(fù)方片劑， 選擇更有活性的左旋氨氯地平能夠獲得更好的療效。更核心的，發(fā)明人致力于研究該復(fù)方制劑輔料的選擇及用量以進一步改善上述復(fù)方制劑的療效。最近20年，發(fā)表了許多涉及藥物-輔料相互作用的研究論文。這些研究旨在優(yōu)化處方，包括提高難溶藥物的溶解度、增加溶出度、增加藥物釋放速率、提高穩(wěn)定性、改變治療活性和提高生物利用度等諸方面。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，向機體施用藥物，無論哪種途徑和方法都需采用與之相適應(yīng)的藥物劑型，而輔料可以賦予藥物劑型必要的物理或物理化學(xué)、生物學(xué)性質(zhì)以適應(yīng)醫(yī)療應(yīng)用和確保治療效果。劑型中活性藥物是實質(zhì)性主題部分，決定著作用的整個方向。輔料則保證藥物以一定的程序選擇性地運送到組織部位，防止藥物從主體釋出前失活，并使藥物在體內(nèi)按一定的速度和時間、在一定的部位釋放。因此，由適宜的輔料組成的劑型對藥物的實際應(yīng)用和療效的發(fā)揮，有著積極的關(guān)鍵作用。因此發(fā)明人針對氫氯噻嗪、左旋氨氯地平和纈沙坦的理化性質(zhì)，在大量研究及篩選試驗的基礎(chǔ)上提出了一種全新的處方，選擇了與三者具有最佳協(xié)同作用的輔料并確定了各組分最佳的重量配比，以達到最終提高復(fù)方制劑療效的目的。雖然本發(fā)明組合物中采用的是現(xiàn)有技術(shù)常用的輔料，但本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，含有三種藥用活性成分的復(fù)方制劑由于主藥的用量較大，如本發(fā)明所述的復(fù)方制劑通常每片含有12. 5mg氫氯噻嗪II. 5mg左旋氨氯地平/80mg纈沙坦或12. 5mg/5mg左旋氨氯地平 /160mg纈沙坦。為了使三種有效成分能夠同步釋放，并且能夠在合理的時間內(nèi)以合理的速度釋放出來，通常需要使用大量的崩解劑和潤滑劑，如此便增大了片重，造成患者吞服困難，因此，如何在保證藥物理想釋放的前提下盡量減小輔料的用量是本發(fā)明需要解決的核心問題。發(fā)明人在大量實驗的基礎(chǔ)上，意外發(fā)現(xiàn)微晶纖維素/可壓性淀粉/交聯(lián)羧甲基纖維素鈉/二氧化硅/硬脂酸鎂的組合使用能夠克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的所需輔料用量大的問題，并最終確定了如下重量配比氫氯噻嗪5-25重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、纈沙坦80-160重量份、微晶纖維素40 120重量份、可壓性淀粉30 90重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5 25重量份、 二氧化硅3-8重量份和硬脂酸鎂1-2重量份。優(yōu)選氫氯噻嗪5-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、纈沙坦80重量份、微晶纖維素40 60重量份、可壓性淀粉40 60重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5 15重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、纈沙坦100重量份、微晶纖維素50 100重量份、可壓性淀粉30 80重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5 15重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、纈沙坦160重量份、微晶纖維素70 120重量份、可壓性淀粉50 90重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8 20重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份。更優(yōu)選氫氯噻嗪12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5重量份、纈沙坦80重量份、微晶纖維素50重量份、可壓性淀粉50重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪12. 5重量份、左旋氨氯地平5重量份、纈沙坦160重量份、微晶纖維素80 重量份、可壓性淀粉50重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份。由于本發(fā)明在保證療效的前提下大大降低了輔料的用量，因此，既減小了片重，方便患者服用，同時還避免了輔料用量大帶來的質(zhì)量控制問題。本發(fā)明可采用市售的氫氯噻嗪作為原料藥，但作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，本發(fā)明可采用一種具有理想穩(wěn)定性和溶出度的氫氯噻嗪晶體。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，由于氫氯噻嗪微溶于水，溶出緩慢，嚴重影響了藥物的生物利用度，此外，氫氯噻嗪由于分子中含有磺酰胺結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性較差，易于水解，易產(chǎn)生質(zhì)量不穩(wěn)定現(xiàn)象，因此，含有氫氯噻嗪的藥物制劑生物利用度普遍偏低。現(xiàn)有技術(shù)主要通過改變其藥物制劑的劑型或制備方法來解決上述問題。如將制劑做成分散片、泡騰片等速釋劑型，通過使用大量的輔料(崩解劑)促進其崩解，達到合格的溶出度。采用上述技術(shù)方案雖然能起到一定程度的改善作用，但效果不明顯。并且往往使制備工藝變得復(fù)雜，不利于控制制劑質(zhì)量。專利申請CN101659643A公開了一種氫氯噻嗪的晶形及其用途，針對現(xiàn)有技術(shù)普遍存在的氫氯噻嗪溶出緩慢、生物利用度差的問題，通過對氫氯噻嗪進行處理，得到一種新的氫氯噻嗪晶形III (如圖2所示)，結(jié)果表明，以氫氯噻嗪晶形III或氫氯噻嗪III與其他類型降壓藥組成的組合物制成的制劑產(chǎn)品，其溶出速度能達到與國外同類產(chǎn)品相似的水平， 一定程度上解決了氫氯噻嗪溶出速度慢的問題。但是制劑的穩(wěn)定性仍未得到顯著改善，藥物制劑的療效也不理想。有鑒于此，發(fā)明人在氫氯噻嗪進行了長期的大量研究后，意外的得到了某種氫氯噻嗪晶體，該晶體有效解決了現(xiàn)有含氫氯噻嗪制劑出現(xiàn)的各種問題，獲得了意想不到的技術(shù)效果。如圖1所示，本發(fā)明的氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8°、12. 1° ,15. 1°、16. 7°、19. 3°、20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。圖2公開了 CN101659643A中氫氯噻嗪晶體的的粉末X衍射圖，從附圖可知，上述晶體不同于本發(fā)明的氫氯噻嗪晶體，此外，經(jīng)過發(fā)明人的大量對照實驗，本發(fā)明所述的晶體在穩(wěn)定性和溶出度上顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)公開的氫氯噻嗪晶體。本發(fā)明所述的氫氯噻嗪晶體的制備方法包括如下步驟(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在攪拌下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液，持續(xù)攪拌；(4)繼續(xù)超聲1-3分鐘，靜置，養(yǎng)晶，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。所述步驟1中氫氯噻嗪的丙酮溶液濃度為0. 05-0. 2g/ml ；優(yōu)選0. 08-0. 15g/ml 所述步驟2的攪拌速度為80-180r/min，優(yōu)選120-180r/min，所述步驟3中的攪拌速度為 20-30r/min ；流加速度為10-15ml/min，所述超聲場的功率為0. 4 0. 6KW，所述有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為2 3-7 6，所述混合液與丙酮的體積比為4 5-8 5 ；所述步驟4的靜置養(yǎng)晶為在12-18°C下養(yǎng)晶1. 5-2. 5小時。所述的制備方法包括如下步驟(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. lg/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在160r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 5KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液，持續(xù)25r/min的攪拌；其中有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 6，所述混合液與丙酮的體積比為1:1;(4)繼續(xù)超聲2分鐘，靜置，在16°C下養(yǎng)晶2小時，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。本發(fā)明在結(jié)晶的過程中引入超聲波控制。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，結(jié)晶是一個復(fù)雜的過程，結(jié)晶過程的各個因素，如溶劑的選擇及其用量、攪拌速度、養(yǎng)晶的時間溫度等都會影響晶體的形成及其控制，本發(fā)明引入超聲場用于結(jié)晶后，超聲的功率和時間同樣是影響晶體形成的關(guān)鍵，本發(fā)明利用超聲波可以對成核和生長過程進行控制，從而使結(jié)晶過程更加優(yōu)化。上述制備方法是發(fā)明人經(jīng)過大量實驗后最終確定的最佳制備方法，所得的氫氯噻嗪晶體具備現(xiàn)有技術(shù)無法獲得的顯著效果。本發(fā)明所述的氫氯噻嗪為現(xiàn)有技術(shù)中市售的氫氯噻嗪粉末，所述的氫氯噻嗪晶體為采用市售的氫氯噻嗪粉末按本發(fā)明的方法制備而成的氫氯噻嗪晶體。此外，本發(fā)明還提供了一種上述固體藥用組合物片劑的制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，本發(fā)明所述的復(fù)方片劑組合物由于處方的科學(xué)合理，因此可以預(yù)見采用現(xiàn)有技術(shù)公開的其他片劑制備方法也能夠獲得療效好的片劑組合物，本發(fā)明優(yōu)選但不僅限于如下所述的制備方法，該制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、纈沙坦和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在 60 80°C條件下烘2 4小時，過60-80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂，采用等量遞加法進行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的纈沙坦，與步驟幻所得到的混合粉混勻，得到藥物組合物粉末， 取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進行直接粉末壓片、包衣，即得所述的藥物組合物。發(fā)明人針對主輔料的特性確定了上述片劑組合物的制備方法，為簡化生產(chǎn)過程， 盡可能保持藥物成分的活性，本發(fā)明采用直壓法制備復(fù)方片劑。由于微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂的結(jié)合使用能夠控制氫氯噻嗪、纈沙坦和左旋氨氯地平的合理釋放，并且采用直壓法有助于藥物的快速釋放，因此，本發(fā)明藥用組合物較現(xiàn)有技術(shù)的制劑能獲得更理想的治療效果。其中，本發(fā)明所述的等量遞加法為本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的一種混合原料藥的方法，具體操作為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉和掌握。本發(fā)明的第三目的在于提供一種上述組合物膠囊劑的制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，本發(fā)明所述的復(fù)方制劑由于處方的科學(xué)合理，因此可以預(yù)見采用現(xiàn)有技術(shù)公開的其他膠囊制備方法也能夠獲得療效好的膠囊劑組合物，本發(fā)明優(yōu)選但不僅限于如下所述的制備方法，該制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、纈沙坦和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在 60 80°C條件下烘2 4小時，過60-80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的纈沙坦、左旋氨氯地平、微晶纖維素、可壓型淀粉、二氧化硅、羥丙基纖維素鈉及硬脂酸鎂，采用等量遞加法在濕法混合制粒機進行混合，得到均勻混合粉；取適量純化水加入進行濕法切割制粒，置流化床制粒包衣機中40°C 50°C干燥 1小時后得到顆粒狀粉末；4)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪與步驟幻所得到的顆粒狀粉末采用等量遞加法混合，得到藥物組合物粉末，用M目尼龍篩網(wǎng)整粒，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進行膠囊充填，即得所述的藥物組合物。其中，等量遞加法為本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的一種混合原料藥的方法，具體操作為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉和掌握。步驟3中純化水的用量以能夠?qū)⒒旌戏圻M行濕法切割制粒為準，具體的用量以實際操作中視具體情況而定，這種選擇及判斷也為本領(lǐng)域技術(shù)人員所掌握。采用上述技術(shù)方案本發(fā)明具有如下有益效果1、本發(fā)明口服固體藥用組合物主藥含量高，輔料用量僅為現(xiàn)有技術(shù)的1/5-1/3。2、本發(fā)明采用將3種藥物結(jié)合在1片一日1次，這種復(fù)方片劑服用更為方便，有助于更好地控制患者的血壓。3、本發(fā)明處方合理，生物利用度顯著提高，較所有2片以上相同劑量藥物聯(lián)合使用多降低收縮壓對％ 43%和舒張壓18% 45%。


圖1本發(fā)明氫氯噻嗪晶體粉末衍射2 CN101659643A公開的氫氯噻嗪晶形III粉末衍射圖
具體實施例方式下面的實施例將對本發(fā)明作更具體的解釋，但本發(fā)明并不僅僅局限于這些實施例，同樣這些實施例也不以任何方式限制本發(fā)明。實施例1氫氯噻嗪晶體的制備(1)將Ikg氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. lg/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在160r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 5KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液，持續(xù)25r/min的攪拌；其中有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 6，所述混合液與丙酮的體積比為1:1;(4)繼續(xù)超聲2分鐘，靜置，在16°C下養(yǎng)晶2小時，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實施例2氫氯噻嗪晶體的制備(1)將Ikg氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. 2g/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在120r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 4KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液，持續(xù)20r/min的攪拌；其中有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為2 3，所述混合液與丙酮的體積比為4 5；(4)繼續(xù)超聲2分鐘，靜置，在12°C下養(yǎng)晶1.5小時，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實施例3氫氯噻嗪晶體的制備(1)將Ikg氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. 08g/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在180r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 6KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液，持續(xù)30r/min的攪拌；其中有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為7 6，所述混合液與丙酮的體積比為8 5；(4)繼續(xù)超聲3分鐘，靜置，在18°C下養(yǎng)晶2. 5小時，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。
如圖1所示，本實施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實施例4氫氯噻嗪晶體的制備(1)將Ikg氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. 05g/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在130r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 55KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液，持續(xù)20r/min的攪拌；其中有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為1 1，所述混合液與丙酮的體積比為6 5；(4)繼續(xù)超聲1.5分鐘，靜置，在12°C下養(yǎng)晶1. 5小時，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真
空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實施例5氫氯噻嗪晶體的制備(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. 15g/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在80r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 45KW的超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液，持續(xù)20r/min的攪拌；其中有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 6，所述混合液與丙酮的體積比為5 4；(4)繼續(xù)超聲3分鐘，靜置，在18°C下養(yǎng)晶2小時，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實施例6片劑的制備處方(制成1000片)氫氯噻嗪12. 5g、苯磺酸左旋氨氯地平5g、纈沙坦160g、微晶纖維素80g、可壓性淀粉50g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g、二氧化硅5g和硬脂酸鎂1.5g。其中，本實施例所述的氫氯噻嗪為實施例2所制備的氫氯噻嗪晶體。制備方法1)將氫氯噻嗪、纈沙坦和苯磺酸左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在 70°C條件下烘3小時，過70目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪、苯磺酸左旋氨氯地平、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂，采用等量遞加法進行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的纈沙坦，與步驟幻所得到的混合粉混勻，得到藥物組合物粉末， 取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進行直接粉末壓片、包衣，即得所述的藥物組合物。
實施例7片劑的制備處方(制成1000片)氫氯噻嗪12. 5g、苯磺酸左旋氨氯地平2. 5g、纈沙坦80g、微晶纖維素50g、可壓性淀粉50g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g、二氧化硅5g和硬脂酸鎂1.5g。其中，本實施例所述的氫氯噻嗪為實施例1所制備的氫氯噻嗪晶體。制備方法1)將氫氯噻嗪、纈沙坦和苯磺酸左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在 60°C條件下烘4小時，過60目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪、苯磺酸左旋氨氯地平、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂，采用等量遞加法進行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的纈沙坦，與步驟幻所得到的混合粉混勻，得到藥物組合物粉末， 取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進行直接粉末壓片、包衣，即得所述的藥物組合物。實施例8片劑的制備處方(制成1000片)氫氯噻嗪6. 25g、苯磺酸左旋氨氯地平2. 5g、纈沙坦160g、微晶纖維素70g、可壓性淀粉90g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g、二氧化硅5g和硬脂酸鎂1. 5g。制備方法1)將氫氯噻嗪、纈沙坦和苯磺酸左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在 80°C條件下烘2小時，過80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪、苯磺酸左旋氨氯地平、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂，采用等量遞加法進行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的纈沙坦，與步驟幻所得到的混合粉混勻，得到藥物組合物粉末， 取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進行直接粉末壓片、包衣，即得所述的藥物組合物。實施例9片劑的制備與實施例6相比，區(qū)別點僅在于本實施例處方為氫氯噻嗪12. 5g、馬來酸左旋氨氯地平5g、纈沙坦160g、微晶纖維素120g、可壓性淀粉50g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉Sg、二氧化硅5g和硬脂酸鎂1. 5g。實施例10片劑的制備與實施例6相比，區(qū)別點僅在于本實施例處方為氫氯噻嗪6. 25g、L-門冬氨酸左旋氨氯地平2. 5g、纈沙坦100g、微晶纖維素50g、 可壓性淀粉80g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5g、二氧化硅5g和硬脂酸鎂1. 5g。實施例11膠囊的制備處方氫氯噻嗪12. 5g、苯磺酸左旋氨氯地平5g、纈沙坦100g、微晶纖維素100g、可壓性淀粉30g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15g、二氧化硅5g和硬脂酸鎂1.5g。其中，本實例中氫氯噻嗪為實施例1所得的氫氯噻嗪晶體。制備方法1)將氫氯噻嗪、纈沙坦和苯磺酸左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在 70°C條件下烘3小時，過70目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的纈沙坦、左旋氨氯地平、微晶纖維素、可壓型淀粉、二氧化硅、羥丙基纖維素鈉及硬脂酸鎂，采用等量遞加法在濕法混合制粒機進行混合，得到均勻混合粉；取適量純化水加入進行濕法切割制粒，置流化床制粒包衣機中45°C干燥1小時后得到顆粒狀粉末；4)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪與步驟幻所得到的顆粒狀粉末采用等量遞加法混合，得到藥物組合物粉末，用M目尼龍篩網(wǎng)整粒，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進行膠囊充填，即得所述的藥物組合物。實施例12膠囊的制備處方(制成1000粒)氫氯噻嗪5g、苯磺酸左旋氨氯地平2. 5g、纈沙坦80g、微晶纖維素40g、可壓性淀粉 60g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5g、二氧化硅5g和硬脂酸鎂1. 5g。其中，本實施例所述的氫氯噻嗪為實施例2所制備的氫氯噻嗪晶體。制備方法1)將氫氯噻嗪、纈沙坦和苯磺酸左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在 80°C條件下烘2小時，過60目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的纈沙坦、左旋氨氯地平、微晶纖維素、可壓型淀粉、二氧化硅、羥丙基纖維素鈉及硬脂酸鎂，采用等量遞加法在濕法混合制粒機進行混合，得到均勻混合粉；取適量純化水加入進行濕法切割制粒，置流化床制粒包衣機中40°C干燥1小時后得到顆粒狀粉末；4)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪與步驟幻所得到的顆粒狀粉末采用等量遞加法混合，得到藥物組合物粉末，用M目尼龍篩網(wǎng)整粒，取樣檢測；；5)將所得到的藥物組合物粉末進行膠囊充填，即得所述的藥物組合物
實施例13膠囊的制備處方(制成1000粒)氫氯噻嗪12. 5g、苯磺酸左旋氨氯地平5g、纈沙坦80g、微晶纖維素60g、可壓性淀粉40g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15g、二氧化硅5g和硬脂酸鎂1. 5g。其中，本實施例所述的氫氯噻嗪為實施例2所制備的氫氯噻嗪晶體。制備方法1)將氫氯噻嗪、纈沙坦和苯磺酸左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在 60°C條件下烘4小時，過80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的纈沙坦、左旋氨氯地平、微晶纖維素、可壓型淀粉、二氧化硅、羥丙基纖維素鈉及硬脂酸鎂，采用等量遞加法在濕法混合制粒機進行混合，得到均
16勻混合粉；取適量純化水加入進行濕法切割制粒，置流化床制粒包衣機中50°C干燥1小時后得到顆粒狀粉末；4)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪與步驟幻所得到的顆粒狀粉末采用等量遞加法混合，得到藥物組合物粉末，用M目尼龍篩網(wǎng)整粒，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進行膠囊充填，即得所述的藥物組合物。實施例14膠囊的制備與實施例11相比，區(qū)別點僅在于本實施例處方為氫氯噻嗪5g、馬來酸左旋氨氯地平2. 5g、纈沙坦80g、微晶纖維素120g、可壓性淀粉30g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5g、二氧化硅3g和硬脂酸鎂lg。實施例15膠囊的制備與實施例12相比，區(qū)別點僅在于本實施例處方為氫氯噻嗪25g、L-門冬氨酸左旋氨氯地平5g、纈沙坦160g、微晶纖維素40g、可壓性淀粉90g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25g、二氧化硅8g和硬脂酸鎂2g。其中，本實施例所述的氫氯噻嗪為實施例2所制備的氫氯噻嗪晶體。為了進一步驗證本發(fā)明所保護的口服固體藥用組合物制劑的穩(wěn)定性、安全性及其療效，發(fā)明人對本發(fā)明作了一系列的研究試驗，具體如下試驗例1溶出度考察本試驗考察了同劑量不同片劑的溶出度。實驗組1 本發(fā)明實施例7，其中氫氯噻嗪晶體為實施例1所得氫氯噻嗪晶體；實驗組2:與本發(fā)明實施例7相比，區(qū)別點僅在于處方中的主藥采用 CN101659643A中公開的氫氯噻嗪晶形III ；實驗組3 本發(fā)明實施例7 ；其中氫氯噻嗪晶體為現(xiàn)有技術(shù)市售的氫氯噻嗪；實驗組4 美國FDA批準諾華公司氨氯地平+纈沙坦+氫氯噻嗪片商品復(fù)方制劑 (amlodipine+valsartan+hydrochlorothiazide, Exforge HCT)；每片含繳沙坦 80mg、氧氯噻嗪12. 5mg及左旋氨氯地平5mg。實驗組5 氫氯噻嗪/纈沙坦片+苯磺酸左旋氨氯地平片；實驗組6 氫氯噻嗪片+苯磺酸左旋氨氯地平片+纈沙坦片。其中，實驗組5、6中的氫氯噻嗪片選自山西亨瑞達制藥有限公司(含氫氯噻嗪 12. 5mg)，苯磺酸左旋氨氯地平片選自浙江昂利康制藥有限公司(含苯磺酸左旋氨氯地平 5mg)，纈沙坦片選自北京諾華制藥有限公司(含纈沙坦80mg)，氫氯噻嗪/纈沙坦片選自浙江英格萊制藥有限公司，(含纈沙坦80mg和氫氯噻嗪12. 5mg)。A、B、C分別代表氫氯噻嗪、 苯磺酸左旋氨氯地平及纈沙坦。試驗方法按照中國藥典2005版二部附錄溶出度測定第一法，以0. 05M，pH6. 8的磷酸鹽緩沖溶液 IOOOml 作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為 50rmp，分別在 0. 5min、0. 8min、lmin、2min、5min、8min、 10min、15min、20min測定各組片劑中主藥成分的溶出度，具體實驗操作為本領(lǐng)域技術(shù)人員
所掌握。結(jié)果見表1:表權(quán)利要求
1.一種全新口服固體藥用組合物，其特征在于，所述的藥用組合物為由氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、纈沙坦及藥劑學(xué)上可接受的輔料制備而成的口服制劑，所述的口服制劑包括但并不限于為片劑或膠囊劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于所述的左旋氨氯地平包括但不限于苯磺酸、馬來酸、L-門冬氨酸等酸根及其與左旋氨氯地平形成的晶體，優(yōu)選苯磺酸與左旋氨氯地平形成的晶體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥用組合物，其特征在于所述的組合物按重量份計，含有如下原料氫氯噻嗪5-25重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、纈沙坦80-160重量份、微晶纖維素40 120重量份、可壓性淀粉30 90重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5 25重量份、二氧化硅3-8重量份和硬脂酸鎂1-2重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用組合物，其特征在于所述的組合物按重量份計，含有如下原料氫氯噻嗪5-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、纈沙坦80重量份、微晶纖維素 40 60重量份、可壓性淀粉40 60重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5 15重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、纈沙坦100重量份、微晶纖維素50 100重量份、可壓性淀粉30 80重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5 15重量份、 二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、纈沙坦160重量份、微晶纖維素70 120重量份、可壓性淀粉50 90重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8 20重量份、 二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥用組合物，其特征在于所述的組合物按重量份計，含有如下原料氫氯噻嗪12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5重量份、纈沙坦80重量份、微晶纖維素50重量份、可壓性淀粉50重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份；或氫氯噻嗪12. 5重量份、左旋氨氯地平5重量份、纈沙坦160重量份、微晶纖維素80重量份、可壓性淀粉50重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸鎂1. 5重量份。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于所述的氫氯噻嗪為氫氯噻嗪晶體，所述的氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2 θ 為 4.1°、8·2°、9.8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0° ,22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯不。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥用組合物，其特征在于所述的氫氯噻嗪晶體通過如下步驟制備而成(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在攪拌下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在超聲場下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液，持續(xù)攪拌；(4)繼續(xù)超聲1-3分鐘，靜置，養(yǎng)晶，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥用組合物，其特征在于所述步驟1中氫氯噻嗪的丙酮溶液濃度為0. 05-0. 2g/ml ；所述步驟2的攪拌速度為80-180r/min，所述步驟3中的攪拌速度為20-30r/min ；流加速度為10-15ml/min，所述超聲場的功率為0. 4 0. 6KW，所述有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為2 3-7 6，所述混合液與丙酮的體積比為4 :5-8:5; 所述步驟4的靜置養(yǎng)晶為在12-18°C下養(yǎng)晶1. 5-2. 5小時。
9.權(quán)利要求1所述藥用組合物的制備方法，其特征在于所述的組合物為片劑，其制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、纈沙坦和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在 60 80°C條件下烘2 4小時，過60-80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂，采用等量遞加法進行混勻，得到混合粉；4)稱取處方量的纈沙坦，與步驟幻所得到的混合粉混勻，得到藥物組合物粉末，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進行直接粉末壓片、包衣，即得所述的藥物組合物。
10.權(quán)利要求1所述藥用組合物的制備方法，其特征在于，所述的組合物為膠囊劑，其制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、纈沙坦和左旋氨氯地平分別過篩，備用；2)將微晶纖維素、可壓性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂分別在 60 80°C條件下烘2 4小時，過60-80目篩，備用；3)按處方量稱取上述備用的纈沙坦、左旋氨氯地平、微晶纖維素、可壓型淀粉、二氧化硅、羥丙基纖維素鈉及硬脂酸鎂，采用等量遞加法在濕法混合制粒機進行混合，得到均勻混合粉；取適量純化水加入進行濕法切割制粒，置流化床制粒包衣機中40°C 50°C干燥1小時后得到顆粒狀粉末；4)按處方量稱取上述備用的氫氯噻嗪與步驟幻所得到的顆粒狀粉末采用等量遞加法混合，得到藥物組合物粉末，用M目尼龍篩網(wǎng)整粒，取樣檢測；5)將所得到的藥物組合物粉末進行膠囊充填，即得所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種全新口服固體藥用組合物，所述的藥用組合物為由氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、纈沙坦及藥劑學(xué)上可接受的輔料制備而成的口服制劑，所述的口服制劑包括但并不限于為片劑或膠囊劑。所述的組合物按重量份計，含有如下原料氫氯噻嗪5-25重量份、左旋氨氯地平2.5-5重量份、纈沙坦80-160重量份、微晶纖維素40～120重量份、可壓性淀粉30～90重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5～25重量份、二氧化硅3-8重量份和硬脂酸鎂1-2重量份。本發(fā)明藥用組合物處方科學(xué)合理，輔料含量低、生物利用度高，是一種治療高血壓的首選藥。
文檔編號A61P9/12GK102335176SQ201110197280
公開日2012年2月1日 申請日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月14日
發(fā)明者王小樹, 羅韜, 鐘正明, 馬鷹軍 申請人:海南錦瑞制藥股份有限公司