專利名稱：注射用蘭索拉唑納米粒凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種質(zhì)子泵抑制劑類藥物及其制備方法，尤其涉及一種注射用蘭索拉唑納米粒凍干制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
蘭索拉唑(Lansoprazole),化學(xué)名稱為2_[ [ [3_甲基_4_ (2，2，2_三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；?IH-苯并咪唑]。蘭索拉唑為抗酸及抗?jié)冾愃幬?，是第二代質(zhì)子泵抑制劑，具有作用機(jī)制獨特、特異性高、抑酸作用強(qiáng)、持續(xù)時間久等特點，可廣泛應(yīng)用于治療與胃酸分泌有關(guān)的各種消化功能紊亂性疾病。蘭索拉唑的作用機(jī)制和奧美拉唑一樣，也是通過抑制胃酸分泌的最好環(huán)節(jié)H/ K-ATP酶(質(zhì)子泵)而發(fā)揮作用。但是蘭索拉唑并不是直接抑制H/K-ATP酶，而是通過在胃壁細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)小管的酸性環(huán)境下轉(zhuǎn)化為具有生物活性的次磺酸和次磺酰胺形式的藥物，該活性藥物與H/K-ATP酶的硫基脫水偶聯(lián)，從而抑制該酶的H-K運轉(zhuǎn)機(jī)制而發(fā)揮抑制酸分泌作用。因此蘭索拉唑可以完全阻斷乙酰膽堿、胃必素、組織胺等化學(xué)介質(zhì)刺激引起的胃酸分泌，具有強(qiáng)烈而持久的抑酸作用。蘭索拉唑由于在酸性條件下不穩(wěn)定，在胃中容易被胃酸破壞分解，制成片劑或膠囊口服吸收較慢，且生物利用度較低，因而需要將其制成注射劑，來避免由于口服而在胃中被胃酸破壞分解，提高其生物利用度。同時，注射劑還適用于伴有出血的胃潰瘍、十二指腸潰瘍、應(yīng)激性潰瘍及急性胃粘膜病變等不適用口服癥狀的治療。由于蘭索拉唑溶液的穩(wěn)定性非常差，且不能高溫滅菌，只能采用冷凍干燥方法制備注射劑，而采用普通制劑方法制備的蘭索拉唑凍干制劑復(fù)溶后明顯可見異物，不溶性微粒檢查結(jié)果不合格。因此，現(xiàn)有的蘭索拉唑凍干粉針都是圍繞著提高其穩(wěn)定性和復(fù)溶性篩選各種有效的輔料。例如CN 101U9368A公開了一種含有蘭索拉唑的凍干粉針，輔料中采用聚乙二醇作為穩(wěn)定劑，雖然對提高穩(wěn)定性有一定效果，但復(fù)溶性沒有得到根本的解決。CN 101543474B提供了一種以蘭索拉唑為活性成分，加上氫氧化鈉、生物降解聚合物、乳化劑、 骨架劑、穩(wěn)定劑等輔料，采用復(fù)乳法制備亞微乳劑，再進(jìn)一步凍干制成注射用凍干制劑，但沒有從根本上解決穩(wěn)定性問題，因為亞微乳在熱力學(xué)上是不穩(wěn)定的，且在制備過程及貯存中乳滴都有增大的傾向。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種能同時提高穩(wěn)定性和復(fù)溶性的注射用蘭索拉唑納米粒凍干制劑。本發(fā)明的另一個目的在于提供上述一種制備注射用蘭索拉唑納米粒凍干制劑的方法。本發(fā)明解決的技術(shù)方案是一種注射用蘭索拉唑納米粒凍干制劑，包含以重量份計的以下組分蘭索拉唑20 40份、葡聚糖5 50份、亞硫酸鈉5 40份、增溶劑5 60 份、納米載體材料10 100份、凍干骨架劑10 100份。所述的注射用蘭索拉唑納米粒凍干制劑，優(yōu)選的以重量份計的組分為蘭索拉唑 30份、葡聚糖5 20份、亞硫酸鈉份5 20、增溶劑20 40份、納米載體材料50 70份、 凍干骨架劑50 70份。所述的增溶劑選自聚維酮K30或K15、右旋糖酐40或70、環(huán)糊精及其衍生物、羥丙基-β-環(huán)糊精、泊洛沙姆類、聚山梨脂類、司盤類中的一種或幾種，優(yōu)選羥丙基-β-環(huán)糊精。所述的納米載體材料選自聚乳酸、聚乙交酯、乙交酯與丙交酯共聚物、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚(ε -己內(nèi)酯)及聚氰基丙烯酸烷基酯、聚碳酸酯、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，聚乙二醇單甲醚-聚丙交酯嵌段共聚物中的至少一種，優(yōu)選聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物。所述的凍干骨架劑選自甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、氯化鈉、甘氨酸中的一種或幾種，優(yōu)選甘露醇。本發(fā)明還提供了一種制備注射用蘭索拉唑納米粒凍干制劑的方法，其特征在于依次包含以下步驟
(1)稱取處方量的葡聚糖、增溶劑、亞硫酸鈉置于配液灌中，加入處方量80%的注射用水?dāng)嚢柚寥芙?，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至12 13 ；稱取處方量的蘭索拉唑加入上述藥液中， 攪拌至溶解；在攪拌下加入處方量的納米載體材料，繼續(xù)攪拌3 5個小時至均勻；再加入處方量的凍干骨架劑，攪拌使其溶解，補(bǔ)充注射用水至全量。(2)加入溶液總體積0. 05、. 3%的藥用炭，攪拌吸附30 50分鐘，取樣，測定藥液的PH值及含量。(3 )所配藥液PH值和含量合格后，經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜精濾除菌，得蘭索拉唑納米?；鞈乙海?jīng)冷凍干燥得凍干制劑。所述冷凍干燥包含以下步驟①預(yù)凍將分裝好的藥液置于_40°C預(yù)凍3 4小時 ’②升華抽真空，升溫加熱11 14小時至-25 °C，保溫約6小時至基本干燥，再升溫2 3小時至0°C ；③再干燥升溫2 3小時至30°C，保溫3 4小時得凍干制劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點是
1、選用羥丙基-β-環(huán)糊精作為增溶劑。在普通的蘭索拉唑的制備工藝中，一般的增溶劑根本無法使蘭索拉唑完全溶于水中，基本上是根據(jù)調(diào)節(jié)PH來達(dá)到溶解蘭索拉唑的目的， 但是在復(fù)溶的過程中往往就達(dá)不到對注射劑澄清度的要求。本發(fā)明選用羥丙基-環(huán)糊精包合的藥物就沒有這方面的弊端，不僅溶解速度快、釋放快，且能增加生物體對藥物的吸收，有利于提高藥物的生物利用度。此外，羥丙基環(huán)糊精在人體內(nèi)基本上不被分解代謝，也不積累，口服羥丙基-環(huán)糊精絕大多數(shù)隨糞便排出體外，非腸道給藥基本上全部隨尿液排出體外，可降低藥物對人體的毒副作用。2、選用聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物作為生物可降解的納米載體材料。聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物作為生物可降解的納米載體材料，在形成乳狀液和聚合固化納米粒的過程中，藥物即被包裹于納米粒中或吸附于納米粒表面，大大提高了蘭索拉唑注射制劑的穩(wěn)定性，保證了產(chǎn)品質(zhì)量。相比較沒有加入納米載體材料的普通制劑而言，在保存條件上有了更大范圍，相比較在同等條件下的同類產(chǎn)品中穩(wěn)定性更好，有效性更高。此外，由生物可降解的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物作為納米粒的載體，在人體內(nèi)可以得到較快的降解，相對于不可降解的納米載體材料，使蘭索拉唑在體內(nèi)的釋藥速率和有效利用率有了較大的提高。同時，生物可降解的納米載體材料相對于單體的聚乳酸和聚乙二醇來說，聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的親水性能大大提高，保證了長期澄清度的合格，并使納米粒藥物的釋藥性能大大改善。3、將羥丙基-β-環(huán)糊精與聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PELA)配合使用時，大大提高了蘭索拉唑注射制劑的溶解度和穩(wěn)定性，尤其是溶液狀態(tài)的穩(wěn)定性更加優(yōu)良，使得蘭索拉唑的能夠長期保持澄清度合格狀態(tài)，羥丙基-β -環(huán)糊精作為增溶劑，可以起到使納米粒保持較小粒徑的作用，同時可用于納米顆粒的長循環(huán)修飾，提高顆粒的載藥量，并額外的提高了蘭索拉唑在體內(nèi)的釋藥速率。4、本發(fā)明制備方法只需采用常規(guī)的工藝設(shè)備，就可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，是一種獨特和普遍適用的，低成本的工業(yè)化制備方法。
具體實施例方式本發(fā)明申請人經(jīng)過廣泛而深入的研究，意外的發(fā)現(xiàn)，將羥丙基-β-環(huán)糊精與聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物配合使用時，大大提高了蘭索拉唑注射制劑的溶解度和穩(wěn)定性， 尤其是溶液狀態(tài)的穩(wěn)定性更加優(yōu)良，使得蘭索拉唑的能夠長期保持澄清度合格狀態(tài)。本發(fā)明申請人選用羥丙基-β -環(huán)糊精作為增溶劑，選用可生物降解的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物作為納米載體材料，是從眾多增溶劑和納米載體材料中經(jīng)過多次試驗，進(jìn)行反復(fù)比較篩選出來的，雖然羥丙基-β -環(huán)糊精和聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的性能是眾所周知的，但將它們配合起來用于提高蘭索拉唑凍干制劑的穩(wěn)定性和復(fù)溶性，是本申請人經(jīng)反復(fù)研究和試驗才得出的解決方案，這其中還包括制備方法中配液和冷凍干燥工藝的選擇，都是經(jīng)過反復(fù)試驗的結(jié)果。下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，以助于理解本發(fā)明的內(nèi)容。實施例1
配方蘭索拉唑30 g、葡聚糖10g、亞硫酸鈉10g、羥丙基-β-環(huán)糊精30g、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物60g、甘露醇60g。制備方法
(1)準(zhǔn)備常規(guī)處理配液所用管道、容器具后，以注射用水洗滌清潔；西林瓶、膠塞先粗洗后漂洗，然后烘干、滅菌、冷卻備用。(2)配液先稱取處方量的葡聚糖、增溶劑、亞硫酸鈉置于配液灌中，加入處方量 80%的注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，以lOmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至12. 3 ；另稱取處方量的蘭索拉唑加入上述藥液中，攪拌使溶解(必要時用lmol/L氫氧化鈉溶液或lmol/L鹽酸溶液調(diào)PH值);在攪拌下加入處方量的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，繼續(xù)攪拌4個小時至均勻。 再加入處方量的甘露醇攪拌使其溶解，補(bǔ)充注射用水至全量。(3)脫色加入溶液總體積0. 的藥用炭，室溫下攪拌吸附約40分鐘得蘭索拉唑納米?；鞈乙?，取樣，測定藥液的PH值及含量。(4)過濾分裝所配藥液pH值和含量合格后，經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜精濾除菌，得蘭索拉唑納米粒混懸液，藥液濾至避光的無菌儲液瓶內(nèi)，檢查藥液澄清度和可見異物合格后， 分裝半加塞。(5)冷凍干燥①預(yù)凍將分裝好的藥液置于_40°C預(yù)凍3小時；②升華抽真空至 15Pa，升溫加熱12小時至_25°C，保溫約6小時至基本干燥，再升溫2小時至0°C。③再干燥升溫2小時至30°C，保溫3小時，即得凍干制劑。(6)壓塞、軋蓋、包裝、檢驗、入庫。實施例2:
配方蘭索拉唑30 g、葡聚糖5g、亞硫酸鈉5g、羥丙基-β-環(huán)糊精20g、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物50g、甘露醇50g。制備方法
(1)準(zhǔn)備常規(guī)處理配液所用管道、容器具后，以注射用水洗滌清潔；西林瓶、膠塞先粗洗后漂洗，然后烘干、滅菌、冷卻備用。(2)配液先稱取處方量的葡聚糖、增溶劑、亞硫酸鈉置于配液灌中，加入處方量 80%的注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，以lOmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至12 ；另稱取處方量的蘭索拉唑加入上述藥液中，攪拌使溶解(必要時用lmol/L氫氧化鈉溶液或lmol/L鹽酸溶液調(diào) PH值)；在攪拌下加入處方量的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，繼續(xù)攪拌3個小時至均勻。 再加入處方量的甘露醇攪拌使其溶解，補(bǔ)充注射用水至全量。(3)脫色加入溶液總體積0. 05%的藥用炭，室溫下攪拌吸附約30分鐘得蘭索拉唑納米?；鞈乙海?，測定藥液的PH值及含量。(4)過濾分裝所配藥液pH值和含量合格后，經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜精濾除菌，得蘭索拉唑納米?；鞈乙?，藥液濾至避光的無菌儲液瓶內(nèi)，檢查藥液澄清度和可見異物合格后， 分裝半加塞。(5)冷凍干燥①預(yù)凍將分裝好的藥液置于_40°C預(yù)凍4小時；②升華抽真空至 15Pa，升溫加熱11小時至_25°C，保溫約6小時至基本干燥，再升溫3小時至0°C。③再干燥升溫3小時至30°C，保溫4小時，即得凍干制劑。(6)壓塞、軋蓋、包裝、檢驗、入庫。實施例3
配方蘭索拉唑30 g、葡聚糖20g、亞硫酸鈉20g、羥丙基-β-環(huán)糊精40g、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物70g、甘露醇70g。制備方法
(1)準(zhǔn)備常規(guī)處理配液所用管道、容器具后，以注射用水洗滌清潔；西林瓶、膠塞先粗洗后漂洗，然后烘干、滅菌、冷卻備用。(2)配液先稱取處方量的葡聚糖、增溶劑、亞硫酸鈉置于配液灌中，加入處方量 80%的注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，以lOmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至13 ；另稱取處方量的蘭索拉唑，加入上述藥液中，攪拌使溶解(必要時用lmol/L氫氧化鈉溶液或lmol/L鹽酸溶液調(diào)PH值);在攪拌下加入處方量的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，繼續(xù)攪拌5個小時至均勻。 再加入處方量的甘露醇攪拌使其溶解，補(bǔ)充注射用水至全量。(3)脫色加入溶液總體積0.3%的藥用炭，室溫下攪拌吸附約50分鐘得蘭索拉唑納米?；鞈乙海?，測定藥液的PH值及含量。
(4)過濾分裝所配藥液pH值和含量合格后，經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜精濾除菌，得蘭索拉唑納米?；鞈乙?，藥液濾至避光的無菌儲液瓶內(nèi)，檢查藥液澄清度和可見異物合格后， 分裝半加塞。(5)冷凍干燥①預(yù)凍將分裝好的藥液置于_40°C預(yù)凍4小時；②升華抽真空至 15Pa，升溫加熱14小時至_25°C，保溫約6小時至基本干燥，再升溫3小時至0°C。③再干燥升溫3小時至30°C，保溫4小時，即得凍干制劑。(6)壓塞、軋蓋、包裝、檢驗、入庫。實施例4 質(zhì)量穩(wěn)定性考察
將以上實施例1一3制備的樣品放于溫度25°C 士2°C、相對濕度60% 士 10%的條件下進(jìn)行考察，分別于0月、1月、3月、6月取各樣品進(jìn)行各項檢測指標(biāo)檢驗，結(jié)果見表1。表 1
權(quán)利要求
1.一種注射用蘭索拉唑納米粒凍干制劑，其特征在于包含以重量份計的以下組分蘭索拉唑20 40份、葡聚糖5 50份、亞硫酸鈉5 40份、增溶劑5 60份、納米載體材料10 100份、凍干骨架劑10 100份；其中所述的增溶劑選自聚維酮K30或K15、右旋糖酐40或70、環(huán)糊精及其衍生物、羥丙基- β -環(huán)糊精、泊洛沙姆類、聚山梨脂類、司盤類中的至少一種，優(yōu)選羥丙基-環(huán)糊精；其中所述的納米載體材料選自聚乳酸、聚乙交酯、乙交酯與丙交酯共聚物、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚(ε -己內(nèi)酯)及聚氰基丙烯酸烷基酯、聚碳酸酯、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，聚乙二醇單甲醚-聚丙交酯嵌段共聚物中的至少一種，優(yōu)選聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物；其制備步驟包含(1)稱取處方量的葡聚糖、增溶劑、亞硫酸鈉置于配液灌中，加入處方量80%的注射用水?dāng)嚢柚寥芙?，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值為12 13 ；稱取處方量的蘭索拉唑加入上述藥液中， 攪拌至溶解；在攪拌下加入處方量的納米載體材料，繼續(xù)攪拌3 5個小時至均勻；再加入處方量的凍干骨架劑，攪拌使其溶解，補(bǔ)充注射用水至全量；(2)加入溶液總體積0.05、. 3%的藥用炭，攪拌吸附30 50分鐘，取樣，測定藥液的 PH值及含量；(3)用0.22 μ m微孔濾膜精濾除菌，得蘭索拉唑納米?；鞈乙海?jīng)冷凍干燥得凍干制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用蘭索拉唑納米粒凍干制劑，其特征在重量份的以下組分為蘭索拉唑30份、葡聚糖5 20份、亞硫酸鈉份5 20份、增溶劑20 40份、納米載體材料50 70份、凍干骨架劑50 70份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1一2任一項所述的一種注射用蘭索拉唑納米粒凍干制劑，其特征在于所述的凍干骨架劑選自甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、氯化鈉、甘氨酸中的至少一種，優(yōu)選甘露醇。
4.一種制備權(quán)利要求1一3任一項所述注射用蘭索拉唑納米粒凍干制劑的方法，其特征在于制備步驟包含(1)稱取處方量的葡聚糖、增溶劑、亞硫酸鈉置于配液灌中，加入處方量80%的注射用水?dāng)嚢柚寥芙猓脷溲趸c調(diào)節(jié)PH值為12 13 ；稱取處方量的蘭索拉唑加入上述藥液中， 攪拌至溶解；在攪拌下加入處方量的納米載體材料，繼續(xù)攪拌3 5個小時至均勻；再加入處方量的凍干骨架劑，攪拌使其溶解，補(bǔ)充注射用水至全量；(2)加入溶液總體積0.05、. 3%的藥用炭，攪拌吸附30 50分鐘，取樣，測定藥液的 PH值及含量；(3)用0.22 μ m微孔濾膜精濾除菌，得蘭索拉唑納米?；鞈乙海?jīng)冷凍干燥得凍干制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種制備權(quán)利要求1一3任一項所述注射用蘭索拉唑納米粒凍干制劑的方法，其特征在于步驟(3)中的冷凍干燥步驟為①預(yù)凍將分裝好的藥液置于_40°C預(yù)凍3 4小時；②升華抽真空，升溫加熱11 14小時至_25°C，保溫約6小時至基本干燥，再升溫2 3小時至0°C ；③再干燥升溫2 3小時至30°C，保溫3 4小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種能同時提高穩(wěn)定性和復(fù)溶性的注射用蘭索拉唑納米粒凍干制劑及其制備方法。該制劑包含以重量份計的蘭索拉唑20～40份、葡聚糖5～50份、亞硫酸鈉5～40份、增溶劑5～60份、納米載體材料10～100份、凍干骨架劑10～100份。其制備方法為將葡聚糖、增溶劑、亞硫酸鈉置于配液灌中，加入注射用水?dāng)嚢柚寥芙?，調(diào)節(jié)pH值，加入蘭索拉唑和納米載體材料，繼續(xù)攪拌至均勻，加入凍干骨架劑攪拌使其溶解，補(bǔ)充注射用水至全量，經(jīng)脫色、精濾、分裝、冷凍干燥得凍干制劑。
文檔編號A61P1/04GK102198106SQ201110144489
公開日2011年9月28日 申請日期2011年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月31日
發(fā)明者劉瀏, 徐林華, 梅媛, 王萍, 陳葵祖 申請人:武漢普生制藥有限公司