布瑞哌唑、阿立哌唑及其鹽的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種新的布瑞哌唑及其鹽、阿立哌唑及其鹽或它們的關(guān)鍵中間體的制備方法，該方法起始原料為7-羥基香豆素或7-羥基脫氫香豆素，經(jīng)取代反應(yīng)、脫氫反應(yīng)和/或胺化反應(yīng)制得。該方法原料可大量供應(yīng)，價(jià)廉易得，成本低，同時(shí)方法安全性高、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)物收率高、質(zhì)量好，適合放大生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
布瑞哌唑、阿立哌唑及其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及布瑞哌唑、阿立哌唑或其二者的鹽、中間體的制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 布瑞哌唑（Brexpiprazole，代號(hào)：0PC_34712)是大塚制藥株式會(huì)社研發(fā)的新一代 抗精神病藥物，其作用于多個(gè)受體，是多巴胺D2受體部分激動(dòng)劑，5-HT2A受體拮抗劑，a 1 腎上腺素受體拮抗劑。目前，在美國(guó)和歐洲進(jìn)行作為輔助治療重度抑郁癥（MDD)藥物的III 期臨床試驗(yàn)；在美國(guó)，歐洲和日本進(jìn)行治療精神分裂癥的III期臨床試驗(yàn)，同時(shí)，還在美國(guó) 進(jìn)行成人多動(dòng)癥的II期臨床試驗(yàn)。
[0003] 大塚制藥株式會(huì)社在PCT申請(qǐng)W02006112464A1中公開(kāi)了布瑞哌唑的制備路線，見(jiàn) 反應(yīng)式1。
[0004] 反應(yīng)式1 :
[0005]
[0006] 其中，原料7- (4-氯丁氧基）-IH-喹啉-2-酮由7-羥基-IH-喹啉-2-酮和 1-溴-4-氯丁燒制備得到，見(jiàn)反應(yīng)式2 :
[0007] 反應(yīng)式2 :
[0008]
[0009] 對(duì)于7-羥基-IH-喹啉-2-酮，文獻(xiàn)Synthesis, 1997,（1)，87 - 90中報(bào)道了其制 備方法，見(jiàn)反應(yīng)式3。
[0010] 反應(yīng)式3:
[0011]
[0012] 該方法以間甲氧基苯胺為原料，先和肉桂酰氯發(fā)生酰胺化反應(yīng)，然后在三氯化鋁 存在下關(guān)環(huán)生成7-羥基-IH-喹啉-2-酮。由于選擇性較差，在制備7-羥基-IH-喹啉-2-酮 時(shí)，將伴有大量的不易分離的副產(chǎn)物5-羥基-IH-喹啉-2-酮的生成。該雜質(zhì)將參與后面 一系列反應(yīng)，從而影響了終產(chǎn)品布瑞哌唑的純度和收率。因此，有必要尋找一條經(jīng)濟(jì)、實(shí)用、 適合工業(yè)化生產(chǎn)的新路線，以提高工藝穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 針對(duì)上述不足之處，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一條新的、操作簡(jiǎn)便、收率高、成本 低的制備布瑞哌唑及其鹽、阿立哌唑及其鹽或它們的關(guān)鍵中間體的合成路線。
[0014] 本發(fā)明提供了布瑞哌唑及其鹽、阿立哌唑及其鹽、布瑞哌唑及阿立哌唑中間體的 制備方法，所述方法為下列方法之一：
[0015] 方法一：由化合物II或其鹽經(jīng)胺化反應(yīng)制得化合物I或其鹽，反應(yīng)式如下：
[0016]
[0017] 其中，Z為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代反應(yīng) 的基團(tuán)（優(yōu)選〇H、OMs、OTf、對(duì)甲苯磺?；鵒Ts))、1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基或2, 3-二 氣苯基-1-哌嘆基，
[0018] 一一-表示為單鍵或雙鍵;
[0019] 或者
[0020] 方法二：由化合物2或其鹽經(jīng)脫氫反應(yīng)制得化合物1或其鹽，反應(yīng)式如下：
[0021]
[0022] 其中，U為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代反應(yīng) 的基團(tuán)（優(yōu)選〇H、OMs、OTf、對(duì)甲苯磺?；鵒Ts))、1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基或2, 3-二 氣苯基-1-哌嘆基，
[0023] Y 為 0 或 NH，
[0024] 條件是，當(dāng)U為Br或2, 3-二氯苯基-1-哌嗪基時(shí)，且為在氧化劑存在條件下反應(yīng) 時(shí)，Y不為NH。
[0025] 在所述方法中，所述脫氫反應(yīng)包括化合物2或其鹽在氧化劑存在條件下反應(yīng)制備 化合物1或其鹽，也包括化合物2或其鹽通過(guò)鹵代反應(yīng)得到中間體3或其鹽，再通過(guò)消除反 應(yīng)而制備化合物1或其鹽，反應(yīng)式如下：
[0026]
3
[0027] 其中，X為鹵素（優(yōu)選Cl、Br、碘）。
[0028] 下面對(duì)方法一和二分別進(jìn)行進(jìn)一步闡述。
[0029] (一）方法一：
[0030] 1.在所述方法一中，當(dāng)"二^表示雙鍵，且Z為1_(苯并噻吩-4-基）哌嗪基或 2, 3-二氯苯基-1-哌嗪基時(shí)，所述化合物II具體表示為化合物Ila，所述胺化反應(yīng)的產(chǎn)物 化合物I具體表示為式Ia所示化合物，所述方法一即：
[0031]
Za=I -(苯并噻吩-4-基)哌嗪基， Za=I -(苯并_吩-4-基)哌嗪基， 2,3-二氯苯基-1-哌嗪基 2,3-二氯蘋(píng)基-?-哌嗪基
[0032] 所得產(chǎn)物化合物Ia即為布瑞哌唑或脫氫阿立哌唑（阿立哌唑代謝產(chǎn)物）。
[0033] 2.在所述方法一中，當(dāng)"一表示單鍵，且Z為1 -(苯并噻吩-4 -基）哌嗪基 或2, 3 -二氯苯基-1 -哌嗪基時(shí)，所述化合物II具體表示為化合物Ilb，所述方法一可以 進(jìn)一步包括：
[0034] 將化合物IIb或其鹽進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物IIa或其鹽，然后進(jìn)行胺化反應(yīng)得 到化合物Ia，反應(yīng)式如下：
[0035]
[0036] 或者
[0037] 所述方法一可以進(jìn)一步包括：將化合物IIb或其鹽進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物Ib或 其鹽，然后化合物Ib進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物Ia或其鹽，反應(yīng)式如下
[0038]
[0039] 所得產(chǎn)物化合物Ib即為阿立哌唑。
[0040] 所得產(chǎn)物化合物Ia即為布瑞哌唑或脫氫阿立哌唑（阿立哌唑代謝產(chǎn)物）。
[0041] 3.在所述方法一中，當(dāng)Z為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)、離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引 起取代反應(yīng)的基團(tuán)（優(yōu)選011、018、(^€、對(duì)甲苯磺?；?8))時(shí)，所述化合物11具體表示為 化合物IIc，lid。所述方法一可以進(jìn)一步包括：
[0042] 將化合物IIc，IId或其鹽與化合物IV或其鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物Ila、IIb 或其鹽，然后進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物Ia、Ib或其鹽，反應(yīng)式如下
[0043]
[0044] 或者
[0045] 將化合物IIc、IId或其鹽進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物Ic、Id或其鹽，然后與化合物 IV或其鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物la、Ib或其鹽，反應(yīng)式如下
[0046]
[0047] 其中，&和R2都為C1，或者R JP R2連同與其相連的苯環(huán)構(gòu)成苯并噻吩基；
[0048] 二=M表示為單鍵或雙鍵，當(dāng)表示雙鍵時(shí)，化合物II表示為IIc，化合 物I表示為Ic，當(dāng)"一 ----"表示單鍵時(shí)，化合物II表示為Ild，化合物I表示為Id，Ia，lb。
[0049] 4.在所述方法一中，當(dāng)"二表示雙鍵，且Z為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)、離去基團(tuán) (即類(lèi)似于鹵素的能引起取代反應(yīng)的基團(tuán)（優(yōu)選、(^、(^、對(duì)甲苯磺?；?1^))時(shí)，所述 化合物II具體表示為化合物lie。所述方法一可以進(jìn)一步包括：
[0050] 將化合物IIc或其鹽與化合物IV或其鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物IIa或其鹽，然 后進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物Ia或其鹽，反應(yīng)式如下
[0051]
[0052] 或者
[0053] 將化合物IIc或其鹽進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物Ic或其鹽，然后與化合物IV或其 鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物Ia或其鹽，反應(yīng)式如下
[0054]
[0055] 其中，&和R2都為Cl，或者R JP R2連同與其相連的苯環(huán)構(gòu)成苯并噻吩基；
[0056] 5.在所述方法一中，當(dāng)表示單鍵，且Z為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)、離去基團(tuán) (即類(lèi)似于鹵素的能引起取代反應(yīng)的基團(tuán)（優(yōu)選、(^、(^、對(duì)甲苯磺?；?1^))時(shí)，所述 化合物II具體表示為化合物Ild，所述方法一可以進(jìn)一步包括：
[0057] 將化合物IId或其鹽進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物IIc或其鹽，然后將化合物IIc或 其鹽與化合物IV或其鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物IIa或其鹽，再進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物 Ia或其鹽，反應(yīng)式如下
[0058]
[0059] 或者
[0060] 將化合物IId或其鹽與化合物IV或其鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物IIb或其鹽，然 后進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物IIa或其鹽，再進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物Ia或其鹽，反應(yīng)式如 下
[0061]
[0062] 或者
[0063] 將化合物IId或其鹽進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物Id或其鹽，然后進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到 化合物Ic或其鹽，再與化合物IV或其鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物Ia或其鹽，反應(yīng)式如下
[0064]
[0065] 或者
[0066] 將化合物IId或其鹽進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物Id或其鹽，然后與化合物IV或其 鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物Ib或其鹽，再進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物Ia或其鹽，反應(yīng)式如下
[0067]
[0068] 其中，RjP R2都為C1，或者R JP R2連同與其相連的苯環(huán)構(gòu)成苯并噻吩基。
[0069] 在所述方法一中，化合物IIc和IId可由通式III所示的化合物在堿存在下與化 合物VI或其鹽經(jīng)取代反應(yīng)制得：
[0070]
[0071] 其中，&為鹵素原子或離去基團(tuán)（即同鹵素原子一樣能引起取代反應(yīng)的基團(tuán)）；優(yōu) 選為Cl、Br、0H、OMs、OTf或?qū)妆交酋；鵒Ts，Zc和"二二二"的定義同前，Zc與X 1可以相 同也可以不同。
[0072] (二）方法二：
[0073] L在所述方法二中，當(dāng)Y表示NH，且Z為1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基或2, 3-二 氯苯基-1-哌嗪基時(shí)，所述化合物2具體表示為化合物2a，所述脫氫反應(yīng)的產(chǎn)物化合物1具 體表示為式Ia所示化合物，所述方法二即：
[0074]
12 所得產(chǎn)物化合物Ia即為布瑞哌唑或脫氫阿立哌唑（阿立哌唑代謝產(chǎn)物）。 2 2.在所述方法二中，當(dāng)Y表示0,且Z為1 -(苯并噻吩-4 -基）哌嗪基或2, 3 -二氯苯基-1 -哌嗪基時(shí)，所述化合物2具體表示為化合物2b，所述方法二可以進(jìn)一步包括：
[0077] 將化合物2b或其鹽進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物2a或其鹽，然后進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到 化合物Ia或其鹽，反應(yīng)式如下： 「m78i
[0079] 或者
[0080] 將化合物2b或其鹽進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物Ib或其鹽，然后進(jìn)行胺化反應(yīng)得到 化合物Ia或其鹽，反應(yīng)式如下
[0081]
[0082] 其中，Ua的定義與上述相同。
[0083] 所得產(chǎn)物化合物2a即為阿立哌唑。
[0084] 所得產(chǎn)物化合物Ia即為布瑞哌唑或脫氫阿立哌唑（阿立哌唑代謝產(chǎn)物）。
[0085] 3.在所述方法二中，當(dāng)U為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)或離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能 引起取代反應(yīng)的基團(tuán)（優(yōu)選測(cè)、01^、(^€、對(duì)甲苯磺?；朸)時(shí)，所述方法二可以進(jìn)一步包 括：
[0086] 在進(jìn)行脫氫反應(yīng)之前將化合物2c、2d或其鹽與化合物IV進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合 物2a、2b或其鹽，然后進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物la、Ib或其鹽，反應(yīng)式如下
[0087]
[0088] 或者
[0089] 將化合物2c、2d或其鹽進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物lc、ld或其鹽，然后與化合物IV 或其鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物la、Ib或其鹽，反應(yīng)式如下
[0090]
[0091] 其中，Rl和R2都為C1，或者Rl和R2連同與其相連的苯環(huán)構(gòu)成苯并噻吩基；
[0092] Y為0或NH，當(dāng)Y為NH時(shí)，化合物2表示為2c，化合物1表示為lc，當(dāng)Y為0時(shí)， 化合物2表不為2d，化合物1表不為Id ;
[0093] 條件是，當(dāng)Uc為Br或2, 3-二氯苯基-1-哌嗪基時(shí)，且為在氧化劑存在條件下反 應(yīng)時(shí)，Y不為NH。
[0094] 4.在所述方法二中，當(dāng)U為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)或離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能 引起取代反應(yīng)的基團(tuán)（優(yōu)選測(cè)、01^、(^€、對(duì)甲苯磺?；朸))且￥表示順時(shí)，所述化合物 2具體表示為化合物2c，所述方法二可以進(jìn)一步包括：
[0095] 將化合物2c或其鹽與化合物IV或其鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物2a或其鹽，再進(jìn) 行脫氫反應(yīng)得到化合物Ia或其鹽，反應(yīng)式如下
[0096]
[0097] 或者
[0098] 將化合物2c或其鹽進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物Ic或其鹽，與化合物IV或其鹽進(jìn)行 取代反應(yīng)得到化合物Ia或其鹽，反應(yīng)式如下
[0099]
[0100] 5.在所述方法二中，當(dāng)U為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)或離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能 引起取代反應(yīng)的基團(tuán)（優(yōu)選〇H、OMs、OTf、對(duì)甲苯磺?；鵒Ts))且Y表示0時(shí)，所述化合物 2具體表示為化合物2d，所述方法二可以進(jìn)一步包括：
[0101] 將化合物2d或其鹽進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物Id或其鹽，然后與化合物IV或其鹽 進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物Ib或其鹽，再進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物Ia或其鹽，反應(yīng)式如下
[0102]
選為Cl、Br、OH、OMs、OTf或?qū)妆交酋；∣Ts)，Uc和Y的定義同前，Uc與X1可以相同也 可以不同。
[0116] 在所述方法一和二中，當(dāng)存在多步反應(yīng)是，所述各步反應(yīng)可以分別進(jìn)行，即將每步 反應(yīng)產(chǎn)物分離提純后再進(jìn)行下一步反應(yīng)，或者也可以按照一鍋法連續(xù)進(jìn)行，即各步反應(yīng)連 續(xù)進(jìn)行，各步反應(yīng)產(chǎn)物不經(jīng)分離純化，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[0117] 本發(fā)明的優(yōu)選的一個(gè)技術(shù)方案提供了一種一鍋法制備布瑞哌唑或其鹽、或脫氫阿 立哌唑或其鹽的方法，其反應(yīng)式如下，
[0118]
[0119」 所還力'/云忸拈：
[0120] (1)使化合物IIc與化合物IV或其鹽進(jìn)行取代反應(yīng)生成化合物IIa ;
[0121] (2)直接向上述反應(yīng)體系中加入胺化試劑進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物Ia或其鹽；
[0122] 其中，Zc為鹵素原子或離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代反應(yīng)的基團(tuán)）；優(yōu)選 為Cl、Br、OMs、OTf或?qū)妆交酋；∣Ts)。
[0123] RjPR2都為Cl，或者RjP R2連同與其相連的苯環(huán)構(gòu)成苯并噻吩基；
[0124] Za為1_(苯并噻吩-4-基）哌嗪基或2, 3-二氯苯基-1-哌嗪基。
[0125] 本發(fā)明的還一個(gè)優(yōu)選技術(shù)方案提供了一種一鍋法制備布瑞哌唑或其鹽的方法，如 以下反應(yīng)式所示，
[0126]
123456 該方法包括以下步驟： 2 (1)使化合物2c與1_(苯并噻吩-4-基）哌嗪（化合物IV-1)或其鹽發(fā)生取代反 應(yīng)生成化合物2a_l ; 3 (2)直接向上述反應(yīng)體系中加入脫氫試劑進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到布瑞哌唑（化合物 la-1)或其鹽； 4 其中，Uc為鹵素（優(yōu)選為Cl和Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取 代反應(yīng)的基團(tuán)（優(yōu)選〇H、OMs、OTf、對(duì)甲苯磺?；鵒Ts))，Ua為1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪 基。 5 本發(fā)明的還一個(gè)優(yōu)選技術(shù)方案提供了一種一鍋法制備布瑞哌唑或其鹽的方法，如 6 以下反應(yīng)式所示，
[0132]
[0133] 該方法包括以下步驟：
[0134] (1)使化合物2c進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物Ic ;
[0135] (2)直接向上述反應(yīng)體系中加入1_(苯并噻吩-4-基）哌嗪（化合物IV-1)或其 鹽發(fā)生取代反應(yīng)得到布瑞哌唑（化合物la-1)或其鹽；
[0136] 其中，Uc為鹵素（優(yōu)選為Cl和Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代 反應(yīng)的基團(tuán)（優(yōu)選011、01^、(^、對(duì)甲苯磺?；朸)，1^為1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基。。
[0137] 本發(fā)明的還一個(gè)優(yōu)選技術(shù)方案提供了一種一鍋法制備布瑞哌唑或其鹽的方法，如 以下反應(yīng)式所示：
[0138] Zi
123456789 該方法包括以下步驟： 2 (1)使化合物IId與1_(苯并噻吩-4-基）哌嗪（化合物IV-1)或其鹽發(fā)生取代 反應(yīng)生成化合物IIb-I ; 3 (2)直接向上述反應(yīng)體系中加入脫氫試劑進(jìn)行脫氫反應(yīng)生成化合物IIa-I ; 4 (3)直接向上述反應(yīng)體系中加入胺化試劑進(jìn)行胺化反應(yīng)得到布瑞哌唑（化合物 Ia_l)或其鹽； 5 其中，Zc為鹵素（優(yōu)選為Cl和Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代 反應(yīng)的基團(tuán)（優(yōu)選011、01^、(^、對(duì)甲苯磺酰基〇^)，2 &為1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基。。 6 本發(fā)明的還一個(gè)優(yōu)選技術(shù)方案提供了一種一鍋法制備布瑞哌唑或其鹽的方法，如 以下反應(yīng)式所示： 7
8 該方法包括以下步驟： 9 (1)使化合物2d與1_(苯并噻吩-4-基）哌嗪（化合物IV-1)或其鹽發(fā)生取代反 應(yīng)生成化合物2b-l ;
[0148] (2)直接向上述反應(yīng)體系中加入胺化試劑進(jìn)行胺化反應(yīng)生成化合物2a_l ;
[0149] (3)直接向上述反應(yīng)體系中加入脫氫試劑進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到布瑞哌唑（化合物 la-1)或其鹽；
[0150] 其中，Uc為鹵素（優(yōu)選為Cl和Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代 反應(yīng)的基團(tuán)（優(yōu)選〇H、OMs、OTf、對(duì)甲苯磺?；鵒Ts)，Ua為1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基。
[0151] 本發(fā)明的再一個(gè)技術(shù)方案提供了一種一鍋法制備布瑞哌唑或其鹽、或阿立哌唑或 其鹽的方法，其反應(yīng)式如下，
[0152]
[0153] 所述方法包括：
[0154] (1)使化合物2c與化合物IV或其鹽發(fā)生取代反應(yīng)生成化合物2a ;
[0155] (2)直接向上述反應(yīng)體系中加入鹵化試劑進(jìn)行鹵代反應(yīng)得到化合物3a或其鹽；
[0156] (3)化合物3a或其鹽在有或無(wú)堿存在下進(jìn)行消除反應(yīng)得到布瑞哌唑或其鹽、或脫 氫阿立哌唑（即阿立哌唑的代謝產(chǎn)物）或其鹽；
[0157] 其中，Uc為鹵素（優(yōu)選為Cl和Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取 代反應(yīng)的基團(tuán)（優(yōu)選〇H、OMs、OTf、對(duì)甲苯磺?；鵒Ts)，Ua為1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪 基或2, 3-二氯苯基-1-哌嗪基，X為溴、氯、鵬。
[0158] 本發(fā)明的再一個(gè)技術(shù)方案提供了一種一鍋法制備布瑞哌唑或其鹽、或阿立哌唑或 其鹽的方法，其反應(yīng)式如下，
[0159]
[0160] 所述方法包括：
[0161] (1)在化合物2c中加入鹵化試劑進(jìn)行鹵代反應(yīng)得到化合物3c或其鹽
[0162] (2)化合物3c或其鹽在有或無(wú)堿存在下進(jìn)行消除反應(yīng)得到化合物Ic ;
[0163] (3)直接向上述反應(yīng)體系中加入化合物IV或其鹽發(fā)生取代反應(yīng)生成化合物Ia ;
[0164] 其中，Uc為鹵素（優(yōu)選為Cl和Br)或其他離去基團(tuán)，（即類(lèi)似于鹵素的能引起取 代反應(yīng)的基團(tuán)（優(yōu)選011、018、(^€、對(duì)甲苯磺?；?8)，1^為1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基 或2, 3_二氣苯基-1-哌嘆基，X為漠、氣、鵬。
[0165] 本發(fā)明的還一個(gè)技術(shù)方案提供了一種一鍋法制備布瑞哌唑或其鹽、或脫氫阿立哌 唑或其鹽的方法，如以下反應(yīng)式所示：
[0166]
[0167] 該方法包括以下步驟：
[0168] (1)使化合物2d與化合物IV或其鹽發(fā)生取代反應(yīng)生成化合物2b ;
[0169] (2)直接向上述反應(yīng)體系中加入鹵化試劑進(jìn)行鹵代反應(yīng)生成化合物3a ;
[0170] (3)化合物3a直接在有或無(wú)堿存在下進(jìn)行消除反應(yīng)生成化合物Ib ;
[0171] (4)直接向上述反應(yīng)體系中加入胺化試劑進(jìn)行胺化反應(yīng)得到布瑞哌唑或其鹽、或 阿立哌唑或其鹽；
[0172] 其中，Uc為鹵素（優(yōu)選為Cl和Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取 代反應(yīng)的基團(tuán)（優(yōu)選011、018、(^€、對(duì)甲苯磺酰基〇18)，1^為1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基 或2, 3_二氣苯基-1-哌嘆基，X為漠、氣、鵬。
[0173] 在上述方法中，所述胺化反應(yīng)在胺化試劑存在下進(jìn)行。所述胺化試劑選自氨氣、尿 素、醋酸銨、氯化銨、甲酸銨、氨水中的一種或多種；優(yōu)選地，所述胺化試劑為氨氣、氨水或醋 酸銨。
[0174] 所述胺化反應(yīng)可以在水或非水溶劑中進(jìn)行，也可以不加溶劑進(jìn)行；優(yōu)選地，所述溶 劑為選自水、Cl~C5低級(jí)醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酰胺、乙腈中的一種 或多種，所述Cl~C5低級(jí)醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊 醇、異戊醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇；更優(yōu)選地，所述溶劑為選自水、甲醇、乙醇、N，N-二甲 基甲酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酰胺、乙腈中的一種或多種。所述胺化反應(yīng)的反應(yīng)溫度不限， 可以為〇°C~250°C，優(yōu)選室溫~150°C。
[0175] 在上述方法中，所述脫氫反應(yīng)包括化合物2在氧化劑存在條件下反應(yīng)制備化合物 1，也包括化合物2通過(guò)鹵代、消除反應(yīng)經(jīng)中間體3而制備化合物1，反應(yīng)式如下：
[0176]
3
[0177] 在上述脫氫方法中，所述在氧化劑存在條件下反應(yīng)。所述氧化劑選自02、Br 2、H202、 Μη02、2, 3-二氯-5, 6-二氰對(duì)苯醌（DDQ)、H2NOH-HCU NBS、NaI、A1C13、PhSeCl、BuLi (丁基 鋰）、Me3SiN = CMeOSiMe3、EtN = C = N(CH2)3NMei^，還可以加入偶氮二異丁腈（AIBN)、 Pd (OAc) 2、t_Bu3P、Ac0H、Ac0Na、K2C03、（PhCO 2) 2、EtN (Pr-i) 2等。所述脫氫反應(yīng)的反應(yīng)溶劑可 以為水或非水溶劑，所述非水溶劑選自二氧六環(huán)、二硫化碳、醋酸、DMF、鹵代烷（二氯甲烷、 氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等）、醚類(lèi)〇'冊(cè)、乙醚）、01^、0150、芳烴類(lèi)溶劑（氯苯、二甲苯、甲 苯等）。所述脫氫反應(yīng)的溫度不限，優(yōu)選-20~150°C。
[0178] 在上述脫氫方法中，所述脫氫反應(yīng)還可以包括通過(guò)鹵代、消除反應(yīng)進(jìn)行脫氫。所述 鹵代反應(yīng)在鹵代試劑存在下在溶劑中進(jìn)行，所述鹵代試劑選自Br 2、12、Cl2、PC15、SO2Cl 2、所 述溶劑為選自四氫呋喃、四氯化碳、乙酸乙酯、醋酸、氯仿、乙醇、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰 胺、苯中的一種或多種。所述鹵代反應(yīng)的溫度不限，優(yōu)選-20~150°C。
[0179] 所述消除反應(yīng)在有或無(wú)堿存在下在溶劑中進(jìn)行；所述堿為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿；優(yōu) 選地，所述無(wú)機(jī)堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鍶、碳酸銫，所述有機(jī)堿為 1，8-二氮雜環(huán)[5, 4, 0] 十一烯_7、吡啶、喹啉、金屬氫化物、4-二甲氨基吡啶或有機(jī)胺，其 中，所述有機(jī)胺為三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二異丙基胺或二異丙基乙胺；更優(yōu) 選地，所述無(wú)機(jī)堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鍶、硫化鈉或鈉氫，所述有機(jī) 堿為三乙胺、二乙胺、二異丙基胺或二異丙基乙胺；所述溶劑為選自水、醚類(lèi)溶劑、鹵代烴 類(lèi)、芳烴類(lèi)溶劑（如苯、甲苯、二甲苯）、C1~C5低級(jí)醇；酯類(lèi)、酮類(lèi)、醋酸、N，N-二甲基甲酰 胺中的一種或多種。所述消除反應(yīng)的溫度不限，優(yōu)選室溫~150°C。
[0180] 在上述方法中，所述取代反應(yīng)可以在堿存在下進(jìn)行。所述堿為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿；優(yōu) 選地，所述無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎖、氫氧化鋰、氫氧化鋇、氫氧化媽、氫氧 化銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鍶、碳酸銫、硫化鈉或鈉氫，所述有機(jī)堿為 醇鈉、醇鉀、丁基鋰、1，8-二氮雜環(huán)[5, 4, 0]十一烯-7、吡啶、喹啉、金屬氫化物、4-二甲氨 基吡啶或有機(jī)胺，其中，所述醇鈉為甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、正丁醇鈉或叔丁醇 鈉；所述醇鉀為甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、異丙醇鉀、正丁醇鉀或叔丁醇鉀，所述有機(jī)胺為三 乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二異丙基胺或二異丙基乙胺；更優(yōu)選地，所述無(wú)機(jī)堿為 氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鍶、硫化鈉或鈉 氫，所述有機(jī)堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、二乙胺、二異丙基胺或二異丙基乙胺。
[0181] 所述取代反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選地，所述溶劑選自水、醚類(lèi)溶劑（如二甲 醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚）、鹵代烴類(lèi)（如二氯甲烷、二氯乙 烷、氯仿、四氯化碳）、芳烴類(lèi)溶劑（如苯、甲苯、二甲苯）、C1~C5低級(jí)醇（如甲醇、乙醇、異 丙醇、丁醇、叔丁醇）；酯類(lèi)（如乙酸乙酯、乙酸甲酯）、酮類(lèi)（如丙酮、甲乙酮）、乙腈、N，N-二 甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺中的一種或多種。如有必要時(shí)，還可以加入堿金屬 的碘化物，如碘化鈉、碘化鉀作為反應(yīng)促進(jìn)劑。
[0182] 本發(fā)明還提供了以下化合物：
[0183]
[0184] U和Y的定義同前，X為鹵素，優(yōu)選溴、氯、碘。
[0185] 有益效果：
[0186] 本發(fā)明提供了一種新的布瑞哌唑及其鹽、阿立哌唑及其鹽或它們的關(guān)鍵中間體的 制備方法，該方法的起始原料為7-羥基香豆素或7-羥基脫氫香豆素，市場(chǎng)可大量供應(yīng)，價(jià) 廉易得，成本低，安全性高、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)物收率高、質(zhì)量好，適合放大生產(chǎn)。特別的，在采用 脫氫方法制備布瑞哌唑的方法中，起始原料為化合物2c，2c為阿立哌唑的中間體，市場(chǎng)上 可大量供應(yīng)，價(jià)廉易得。
【具體實(shí)施方式】
[0187] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，可以使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更全面的理 解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
[0188] 實(shí)施例1 :7_氯丁氧基香豆素的制備
[0189]
[0190] 在反應(yīng)瓶中依次投入7-羥基香豆素（500mg，3. 09mmol)，碳酸鉀（640mg， 4. 64mmol)，l-溴-4-氯丁烷（426 μ1，3. 71mmol)和IOml乙醇，然后加熱回流12h。將乙醇 除去后，加入水使碳酸鉀溶解，抽濾，濾餅用20ml石油醚洗兩次。干燥得白色產(chǎn)物606mg。
[0191] 實(shí)施例2 :化合物IIa-I的制備
[0192]
[0193] 在反應(yīng)瓶中依次投入7-氯丁氧基香豆素（255mg，Immol)，碳酸鉀（276,2mmol)，碘 化鈉（150, Immol)，1_(苯并噻吩-4-基）哌嗪（218mg，Immol)和IOml乙腈，然后加熱回流 24h。將乙腈除去后，加入水使碳酸鉀溶解，抽濾，濾餅用IOml乙腈打漿后，抽濾，干燥得產(chǎn) 物 IIa-I(380mg)。
[0194] 實(shí)施例3 :布瑞哌唑的制備
[0195] 將化合物IIa-I溶于氨甲醇溶液中，加壓，150°C加熱，反應(yīng)完后，旋干，水洗一次， 飽和碳酸鈉水溶液洗一次，干燥得布瑞哌唑。
[0196] 實(shí)施例4 :布瑞哌唑的制備
[0197]
[0198] 將原料2a-l (lg，2. 3mmol)溶于干燥25ml干燥四氫呋喃中，然后加入三氟醋酸 (860 μ 1，11. 5mmol)，DDQ(2. 08ml，9. 2mmol)，然后氮?dú)獗Ｗo(hù)下常溫?cái)嚢?4h。TLC顯示反應(yīng) 完全后，加入100mL水，調(diào)成堿性至pH為12,用二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮， 所得產(chǎn)物經(jīng)乙腈重結(jié)晶純化后得純品750mg。
[0199] 實(shí)施例5 :布瑞哌唑的制備
[0200]
[0201] 將原料2a-l (lg，2. 3mmol)溶于冰醋酸，加入溴水，AcONa，加熱至80°C反應(yīng)24小 時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完全后，加入少量水，用二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得產(chǎn) 物經(jīng)柱層析得布瑞哌唑純品750mg。
[0202] 實(shí)施例6 :阿立哌唑的制備
[0203] 參照實(shí)施例2、3的制備方法，將1_(苯并噻吩-4-基）哌嗪換成2, 3-二氯苯 基-1-哌嗪，經(jīng)取代、胺化反應(yīng)得到阿立哌唑。
[0204] 實(shí)施例7 :布瑞哌唑的制備（一鍋法）
[0205]
[0206] 在反應(yīng)瓶中依次投入7-氯丁氧基香豆素（255mg，Immol)，碳酸鉀（276, 2mmol)， 碘化鈉（150，lmmol)，l_(苯并噻吩-4-基）哌嗪（218mg，lmmol)和N，N-二甲基甲酰胺 (IOml)，然后85°C加熱反應(yīng)24h。向反應(yīng)體系中加入醋酸銨（770mg，IOmmol)，升溫至150°C 反應(yīng)8h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓濃縮溶劑，加入二氯甲烷、水萃取，飽和食鹽水洗，干燥， 濃縮，柱層析得布瑞哌唑（175mg，收率40 % )。
[0207] 實(shí)施例8 :布瑞哌唑的制備（一鍋法）
[0208]
[0209] 取7- (4- (4-(苯并噻吩-4-基）哌嗪-1-基）丁氧基）色滿(mǎn)-2-酮（436mg，Immol) 加入氨甲醇（3ml)，加壓，150°C反應(yīng)2h。冷卻至室溫，加入DDQ(3mmol)，四氫咲喃（3ml)，氮 氣保護(hù)下室溫?cái)嚢?4h。加入二氯甲烷、水萃取，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層 析純化得布瑞哌唑（160mg，收率37% )。
[0210] 實(shí)施例9 :布瑞哌唑的制備
[0211]
[0212] 在反應(yīng)瓶中依次投入化合物2c (Immol)，碳酸鉀（276, 2mmol)，碘化鈉（150， Immol)，1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪（218mg，Immol)和乙腈（IOml)，然后加熱回流24h。TLC 檢測(cè)反應(yīng)完全后，減壓濃縮溶劑，加入水，攪拌，過(guò)濾，濾物用乙腈重結(jié)晶，抽濾，得化合物 2a_l，未經(jīng)進(jìn)一步純化直接投入下一步。
[0213] 將化合物2a_l參照實(shí)施例4的方法通過(guò)DDQ脫氫，得到目標(biāo)物布瑞哌唑。
[0214] 實(shí)施例10 :布瑞哌唑的制備
[0215]
[0216] 將化合物 2c(30g，100. 67mmol)，DDQ(25. lg，110. 57mmol)加入到 IL 反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，加 入1，4-二氧六環(huán)300mL，95°C下攪拌2小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮，加入冰水，再 加入硫代硫酸鈉水溶液，攪拌，加入3L二氯甲烷萃取，分出有機(jī)層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗 滌，無(wú)水硫酸酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得29. 6g淡黃色固體lc，幾乎定量的收率，未經(jīng)進(jìn)一步 純化直接投入下一步。
[0217] 將化合物lc(17. 5g，59. 12mmol)、l-(苯并噻吩-4-基）哌嗪鹽酸鹽（17. 3g， 67.98mmol)、碳酸鉀（20.7g，150mmol)、碘化鈉（1.33g，8.87mmol)加入到反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，加入 500mL乙腈，回流反應(yīng)，待TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮溶劑，加水打漿，過(guò)濾，濾餅水洗， 粗品再用乙腈重結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得白色固體21g，即目標(biāo)物布瑞哌唑（la-1)，HPLC純度 >99 % 〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備布瑞哌唑及其鹽、阿立哌唑及其鹽、布瑞哌唑及阿立哌唑中間體的方法，所 述方法為下列方法之一： 方法一：由化合物II或其鹽經(jīng)胺化反應(yīng)制得化合物I或其鹽，反應(yīng)式如下：其中，Z為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代反應(yīng)的基 團(tuán)（優(yōu)選〇H、OMs、OTf、對(duì)甲苯磺?；鵒Ts))、1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基或2, 3-二氯苯 基-1-哌嗪基， 表示單鍵或雙鍵； 或者 方·法一.由仆，合物2成發(fā):鹽怒脫氦皮疝制徨仆合物1成I鹽·皮疝忒加下.其中，U為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代反應(yīng)的基 團(tuán)（優(yōu)選〇H、OMs、OTf、對(duì)甲苯磺?；鵒Ts))、1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基或2, 3-二氯苯 基-1-哌嗪基， Y為0或NH， 條件是，當(dāng)U為Br或2, 3-二氯苯基-1-哌嗪基時(shí)，且在氧化劑存在條件下進(jìn)行脫氫反 應(yīng)時(shí)，Y不為NH。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中， 在方法二中，所述脫氫反應(yīng)如下進(jìn)行： 化合物2或其鹽在氧化劑存在條件下脫氫得到化合物1或其鹽，或者 化合物2或其鹽通過(guò)鹵代反應(yīng)獲得中間體3或其鹽，再通過(guò)消除反應(yīng)而制備化合物1 或其鹽，反應(yīng)式如下：其中，X為鹵素（優(yōu)選Cl、Br、碘）。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中， 所述方法一如下進(jìn)行： 將化合物lib或其鹽進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物Ila或其鹽，然后進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化 合物Ia，反應(yīng)式如下：或者 將化合物lib或其鹽進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物lb或其鹽，然后進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合 物la或其鹽，反應(yīng)式如下其中，Za為1 -(苯并噻吩-4 -基）哌嗪基或2, 3 -二氯苯基-1 -哌嗪基； 或者 所述方法二如下進(jìn)行： 將化合物2b或其鹽進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物2a或其鹽，然后進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合 物la或其鹽，反應(yīng)式如下：或者 將化合物2b或其鹽進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物lb或其鹽，然后進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合 物la或其鹽，反應(yīng)式如下： Z0… … 其中，Ua為1 -(苯并噻吩-4 -基）哌嗪基或2, 3 -二氯苯基-1 -哌嗪基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中， 所述方法一如下進(jìn)行： 將化合物IIc、lid或其鹽與化合物IV或其鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物Ila、lib或其 鹽，然后進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物Ia、lb或其鹽，反應(yīng)式如下：或者 將化合物IIc、lid或其鹽進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物Ic、Id或其鹽，然后與化合物IV或 其鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物la、lb或其鹽，反應(yīng)式如下：其中，Zc為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代反應(yīng)的 基團(tuán)（優(yōu)選測(cè)、01^、(^€、對(duì)甲苯磺酰基〇^); 札和R2都為C1，或者RJP R2連同與其相連的苯環(huán)構(gòu)成苯并噻吩基； Za為1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基或2, 3-二氯苯基-1-哌嗪基； 表示單鍵或雙鍵，其中，化合物Ila、IIc、la和Ic中，為雙鍵，化合物 lib、lid、lb 和 Id 中，為單鍵； 或者 所述方法二如下進(jìn)行： 將化合物2c、2d或其鹽與化合物IV或其鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物2a、2b或其鹽，然 后進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物la、lb或其鹽，反應(yīng)式如下：或者 將化合物2c、2d或其鹽進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物lc、Id或其鹽，然后與化合物IV或其 鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物la、lb或其鹽，反應(yīng)式如下：其中，Uc為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代反應(yīng)的 基團(tuán)（優(yōu)選0H、0Ms、0Tf、對(duì)甲苯磺酰基OTs)); 札和R2都為C1，或者RJP R2連同與其相連的苯環(huán)構(gòu)成苯并噻吩基； Ua為1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基或2, 3-二氯苯基-1-哌嗪基； ￥為0或順，其中，化合物2&、2(3、1&和1(：中，￥為順，化合物213、2(1、113和1(1中，￥為 〇; 條件是，當(dāng)Uc為Br或2, 3-二氯苯基-1-哌嗪基時(shí)，且為在氧化劑存在條件下反應(yīng)時(shí)， Y不為NH。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中， 所述方法一如下進(jìn)行： 將化合物lie或其鹽與化合物IV或其鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物Ila或其鹽，然后進(jìn) 行胺化反應(yīng)得到化合物la或其鹽，反應(yīng)式如下：或者 將化合物lie或其鹽進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物Ic或其鹽，然后與化合物IV或其鹽進(jìn) 行取代反應(yīng)得到化合物la或其鹽，反應(yīng)式如下： 現(xiàn)百將化合物lid或其鹽進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物lie或其鹽，然后與化合物IV或其鹽進(jìn) 行取代反應(yīng)得到化合物Ila或其鹽，再進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物la或其鹽，反應(yīng)式如下：y 或者 將化合物lid或其鹽與化合物IV或其鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物lib或其鹽，然后進(jìn) 行脫氫反應(yīng)得到化合物Ila或其鹽，再進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物la或其鹽，反應(yīng)式如下：或者 將化合物lid或其鹽進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物Id或其鹽，然后進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合 物Ic或其鹽，再與化合物IV或其鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物la或其鹽，反應(yīng)式如下：或者 將化合物lid或其鹽進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物Id或其鹽，然后與化合物IV或其鹽進(jìn) 行取代反應(yīng)得到化合物lb或其鹽，再進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物la或其鹽，反應(yīng)式如下：其中，Zc為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代反應(yīng)的 基團(tuán)（優(yōu)選0H、0Ms、0Tf、對(duì)甲苯磺酰基OTs)); 札和R2都為C1，或者RJP R2連同與其相連的苯環(huán)構(gòu)成苯并噻吩基； Za為1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基或2, 3-二氯苯基-1-哌嗪基； 或者 所述方法二如下進(jìn)行： 將化合物2c或其鹽與化合物IV或其鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物2a或其鹽，再進(jìn)行脫 氫反應(yīng)得到化合物la或其鹽，反應(yīng)式如下： 2g2a ia 或者 將化合物2c或其鹽進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物lc或其鹽，然后與化合物IV或其鹽進(jìn)行 取代反應(yīng)得到化合物la或其鹽，反應(yīng)式如下：或者 將化合物2d或其鹽進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物Id或其鹽，然后與化合物IV或其鹽進(jìn)行 取代反應(yīng)得到化合物lb或其鹽，再進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物la或其鹽，反應(yīng)式如下：.20 Μ 價(jià) 1a. 或者 將化合物2d或其鹽與化合物IV或其鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物2b或其鹽，然后進(jìn)行 胺化反應(yīng)得到化合物2a或其鹽，再進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物la或其鹽，反應(yīng)式如下： 2d' 2b2e 1a 或者 將化合物2d或其鹽進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物Id或其鹽，然后進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合 物lc或其鹽，再與化合物IV或其鹽進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物la化合物或其鹽，反應(yīng)式如 下，或者 將化合物2d或其鹽進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物Id或其鹽，然后與化合物IV或其鹽進(jìn)行 取代反應(yīng)得到化合物lb或其鹽，再進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物la或其鹽，反應(yīng)式如下： ?ΠID. 1? 其中，Uc為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代反應(yīng)的 基團(tuán)（優(yōu)選測(cè)、01^、(^€、對(duì)甲苯磺?；朸); 札和R2都為C1，或者RJP R2連同與其相連的苯環(huán)構(gòu)成苯并噻吩基； Ua為1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基或2, 3-二氯苯基-1-哌嗪基。6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其中， 在所述方法一中，化合物lie和lid由化合物III在堿存在下與化合物VI或其鹽經(jīng)取 代反應(yīng)制得：在所述方法二中，化合物2c和2d由化合物4在堿存在下與化合物VI或其鹽經(jīng)取代反 應(yīng)制得：其中，&為鹵素或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代反應(yīng)的基團(tuán)）；優(yōu)選為 Cl、Br、OH、OMs、OTf 或?qū)妆交酋；∣Ts)， Zc和Uc各自獨(dú)立地為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起 取代反應(yīng)的基團(tuán)（優(yōu)選011、01^、(^€、對(duì)甲苯磺酰基〇^)); -----"表示單鍵或雙鍵， Y為0或NH， Zc和Uc與Xi相同或不同。7. 根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述各步反應(yīng)按照一鍋法進(jìn)行。8. -種一鍋法制備布瑞哌唑或其鹽、或阿立哌唑或其鹽的方法，其反應(yīng)式如下，所述方法包括： (1) 使化合物lie與化合物IV或其鹽進(jìn)行取代反應(yīng)生成化合物Ila ; (2) 直接向上述反應(yīng)體系中加入胺化試劑進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物la或其鹽； 其中，Zc為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代反應(yīng)的 基團(tuán)（優(yōu)選測(cè)、01^、(^€、對(duì)甲苯磺?；朸); 札和R2都為C1，或者RJP R2連同與其相連的苯環(huán)構(gòu)成苯并噻吩基； Za為1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基或2, 3-二氯苯基-1-哌嗪基。9. 一種一鍋法制備布瑞哌唑或其鹽的方法，如以下反應(yīng)式所示，該方法包括以下步驟： (1) 使化合物2c與化合物IV-1或其鹽發(fā)生取代反應(yīng)生成化合物2a-l ; (2) 直接向上述反應(yīng)體系中加入脫氫試劑進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物la-1或其鹽； 其中，Uc為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代反應(yīng)的 基團(tuán)（優(yōu)選OH、OMs、OTf、對(duì)甲苯磺?；鵒Ts))， Ua為1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基。10. -種一鍋法制備布瑞哌唑或其鹽的方法，如以下反應(yīng)式所示：'〇 該方法包括以下步驟： (1) 使化合物2C進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物lc ; (2) 直接向上述反應(yīng)體系中加入化合物IV-1或其鹽發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物la-Ι或 其鹽； 其中，Uc為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代反應(yīng)的 基團(tuán)（優(yōu)選OH、OMs、OTf、對(duì)甲苯磺?；鵒Ts)， Ua為1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基。11. 一種一鍋法制備布瑞哌唑或其鹽的方法，如以下反應(yīng)式所示：該方法包括以下步驟： (1) 使化合物lid與化合物IV-1或其鹽發(fā)生取代反應(yīng)生成化合物IIb-1 ; (2) 直接向上述反應(yīng)體系中加入脫氫試劑進(jìn)行脫氫反應(yīng)生成化合物IIa-1 ; (3) 直接向上述反應(yīng)體系中加入胺化試劑進(jìn)行胺化反應(yīng)得到化合物la-1或其鹽； 其中，Zc為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代反應(yīng)的 基團(tuán)（優(yōu)選OH、OMs、OTf、對(duì)甲苯磺?；鵒Ts)， Za為1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基。12. -種一鍋法制備布瑞哌唑或其鹽的方法，如以下反應(yīng)式所示：該方法包括以下步驟： (1) 使化合物2d與化合物IV-1或其鹽發(fā)生取代反應(yīng)生成化合物2b-l ; (2) 直接向上述反應(yīng)體系中加入胺化試劑進(jìn)行胺化反應(yīng)生成化合物2a-l ; (3) 直接向上述反應(yīng)體系中加入脫氫試劑進(jìn)行脫氫反應(yīng)得到化合物la-1或其鹽； 其中，Uc為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代反應(yīng)的 基團(tuán)（優(yōu)選OH、OMs、OTf、對(duì)甲苯磺?；鵒Ts)， Ua為1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基。13. -種一鍋法制備布瑞哌唑或其鹽的方法，如以下反應(yīng)式所示： [所述方法包括： (1) 使化合物2c與化合物IV或其鹽發(fā)生取代反應(yīng)生成化合物2a ; (2) 直接向上述反應(yīng)體系中加入鹵化試劑進(jìn)行鹵代反應(yīng)得到化合物3a或其鹽； (3) 化合物3a或其鹽在有或無(wú)堿存在下進(jìn)行消除反應(yīng)得到布瑞哌唑或其鹽、或脫氫阿 立哌唑或其鹽； 其中，Uc為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代反應(yīng)的 基團(tuán)（優(yōu)選OH、OMs、OTf、對(duì)甲苯磺?；鵒Ts)， Ua為1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基或2, 3-二氯苯基-1-哌嗪基， X為溴、氯、碘。14. 一種一鍋法制備布瑞哌唑或其鹽的方法，如以下反應(yīng)式所示：所述方法包括： (1) 在化合物2C中加入鹵化試劑進(jìn)行鹵代反應(yīng)得到化合物3c或其鹽； (2) 化合物3c或其鹽在有或無(wú)堿存在下進(jìn)行消除反應(yīng)得到化合物lc ; (3) 直接向上述反應(yīng)體系中加入化合物IV或其鹽發(fā)生取代反應(yīng)生成化合物la ; 其中，Uc為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代反應(yīng)的 基團(tuán)（優(yōu)選OH、OMs、OTf、對(duì)甲苯磺酰基OTs)， Ua為1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基或2, 3-二氯苯基-1-哌嗪基， X為溴、氯、碘。15. -種一鍋法制備布瑞哌唑或其鹽的方法，如以下反應(yīng)式所示：該方法包括以下步驟： (1) 使化合物2d與化合物IV或其鹽發(fā)生取代反應(yīng)生成化合物2b ; (2) 直接向上述反應(yīng)體系中加入鹵化試劑進(jìn)行鹵代反應(yīng)生成化合物3a ; (3) 化合物3a直接在有或無(wú)堿存在下進(jìn)行消除反應(yīng)生成化合物lb ; (4) 直接向上述反應(yīng)體系中加入胺化試劑進(jìn)行胺化反應(yīng)得到布瑞哌唑或其鹽、或脫氫 阿立哌唑或其鹽； 其中，Uc為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)或其他離去基團(tuán)， X為溴、氯、碘（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代反應(yīng)的基團(tuán)（優(yōu)選〇H、OMs、OTf、對(duì)甲苯磺 ?；鵒Ts)， Ua為1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基或2, 3-二氯苯基-1-哌嗪基。16. 根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的方法，其中， 所述胺化反應(yīng)在胺化試劑存在下進(jìn)行；所述胺化試劑選自氨氣、尿素、醋酸銨、氯化銨、 甲酸銨、氨水中的一種或多種；優(yōu)選地，所述胺化試劑為氨氣、氨水或醋酸銨；和/或 所述胺化反應(yīng)可以在水或非水溶劑中進(jìn)行，也可以不加溶劑進(jìn)行；優(yōu)選地，所述溶劑為 選自水、C1~C5低級(jí)醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酰胺、乙腈中的一種或多 種，所述C1~C5低級(jí)醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、異 戊醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇；更優(yōu)選地，所述溶劑為選自水、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲 酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酰胺、乙腈中的一種或多種；和/或 所述脫氫方法中，所述在氧化劑存在條件下反應(yīng)；所述氧化劑選自〇2、Br2、H20 2、 Mn02、2, 3-二氯-5, 6-二氰對(duì)苯醌、H2N0H-HC1、NBS、Nal、A1C13、PhSeCl、BuLi、Me 3SiN = CMeOSiMe3、EtN = C = N(CH2)3NMe2，還可以加入偶氮二異丁腈（AIBN)、Pd(0Ac) 2、t-Bu3P、 AcOH、AcONa、K2C03、（PhC02)2、EtN(Pr-i) 2;所述脫氫反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為水或非水溶劑，所述 非水溶劑選自二氧六環(huán)、二硫化碳、醋酸、DMF、鹵代烷、醚類(lèi)、DMF、DMS0、芳烴類(lèi)溶劑； 所述取代反應(yīng)在堿存在下在溶劑中進(jìn)行；所述堿為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿；優(yōu)選地，所述無(wú) 機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎖、氫氧化鋰、氫氧化鋇、氫氧化媽、氫氧化銫、碳酸氫 鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鍶、碳酸銫、硫化鈉或鈉氫，所述有機(jī)堿為醇鈉、醇鉀、丁 基鋰、1，8_二氮雜環(huán)[5, 4, 0] 十一烯_7、吡啶、喹啉、金屬氫化物、4-二甲氨基吡啶或有機(jī) 胺，其中，所述醇鈉為甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、正丁醇鈉或叔丁醇鈉；所述醇鉀為 甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、異丙醇鉀、正丁醇鉀或叔丁醇鉀，所述有機(jī)胺為三乙胺、二乙胺、 三正丁胺、三丙基胺、二異丙基胺或二異丙基乙胺；更優(yōu)選地，所述無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧 化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鍶、硫化鈉或鈉氫，所述有機(jī)堿 為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、二乙胺、二異丙基胺或二異丙基乙胺；所述溶劑選自 水、醚類(lèi)溶劑、鹵代烴類(lèi)、芳烴類(lèi)溶劑、C1~C5低級(jí)醇；酯類(lèi)、酮類(lèi)、乙腈、N，N-二甲基甲酰 胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺中的一種或多種； 所述鹵代反應(yīng)在鹵代試劑存在下在溶劑中進(jìn)行，所述鹵代試劑選自Br2、12、Cl2、PC1 5、 S02C12、所述溶劑為選自四氫呋喃、四氯化碳、乙酸乙酯、醋酸、氯仿、乙醇、二氧六環(huán)、N，N-二 甲基甲酰胺、苯中的一種或多種；和/或 所述消除反應(yīng)在有或無(wú)堿存在下在溶劑中進(jìn)行；所述堿為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿；優(yōu)選地， 所述無(wú)機(jī)堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鍶、碳酸銫，所述有機(jī)堿為1，8-二 氮雜環(huán)[5, 4, 0] 十一烯_7、吡啶、喹啉、金屬氫化物、4-二甲氨基吡啶或有機(jī)胺，其中，所述 有機(jī)胺為三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二異丙基胺或二異丙基乙胺；更優(yōu)選地，所 述無(wú)機(jī)堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鍶、硫化鈉或鈉氫，所述有機(jī)堿為三 乙胺、二乙胺、二異丙基胺或二異丙基乙胺；所述溶劑為選自水、醚類(lèi)溶劑、鹵代烴類(lèi)、芳烴 類(lèi)溶劑、C1~C5低級(jí)醇；酯類(lèi)、酮類(lèi)、醋酸、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。17. 以下化合物：3 其中，U為鹵素（優(yōu)選Cl、Br)或其他離去基團(tuán)（即類(lèi)似于鹵素的能引起取代反應(yīng)的基 團(tuán)（優(yōu)選〇H、OMs、OTf、對(duì)甲苯磺?；鵒Ts))、1-(苯并噻吩-4-基）哌嗪基或2, 3-二氯苯 基-1-哌嗪基， Y為0或NH， X為鹵素，優(yōu)選溴、氯、碘。
【文檔編號(hào)】C07D215/22GK105859703SQ201510033843
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2015年1月23日
【發(fā)明人】沈敬山, 吳春暉, 田廣輝
【申請(qǐng)人】蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司, 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所