專利名稱：治療阿爾茨海默病的新療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療阿爾茨海默病(Alzheimer’ s disease, AD)和相關(guān)病癥的組合物和方法。更具體而言，本發(fā)明涉及阿爾茨海默病和相關(guān)病癥的新的組合療法。本發(fā)明具體涉及單獨或者組合起來可以有效地調(diào)節(jié)突觸功能和/或血管生成和/或細胞應激反應的化合物。本發(fā)明還涉及選擇治療阿爾茨海默病的藥物或藥物組合的方法與治療阿爾茨海默病或相關(guān)病癥的方法。
背景技術(shù)：
AD為典型皮質(zhì)性癡呆，其特征為皮質(zhì)相關(guān)區(qū)域受累造成的記憶減退，并伴隨言語困難(語言病癥，其中存在說話和言語理解受損)、運動障礙(在沒有運動或感覺損傷的情況下不能協(xié)調(diào)和執(zhí)行某些有意的動作和姿勢)和失認(認知物體、人、聲音、形狀或氣味的能力)。還會涉及諸如痙攣性下肢輕癱(影響下肢的虛弱癥)等特殊癥狀(1-4)。阿爾茨海默病的發(fā)病隨著年齡急劇增長。目前AD是癡呆癥的最常見原因，它的臨床特征在于認知功能總體下降，其發(fā)展緩慢并使晚期患者臥床、失禁且依賴于監(jiān)護。平均來說，死亡發(fā)生在診斷后9年(5)。AD的發(fā)病率隨著年齡急劇增長。據(jù)聯(lián)合國人口規(guī)劃項目估計，到2050年80歲以上的人數(shù)將達到3. 7億。目前，據(jù)估計，50%的85歲以上老人患有AD。因此，50年內(nèi)世界上將有超過I億人患有癡呆癥。需要長久護理和其他服務的巨額人數(shù)將嚴重影響醫(yī)療、財政和人力資源(6)。記憶損傷是該疾病的早期特點且涉及情景記憶(對于日常事件的記憶)。在該疾病的晚期涉及語義記憶(對于言語和視覺意義的記憶)。相反，直到晚期還保持工作記憶(涉及用于短期存儲和處理信息的結(jié)構(gòu)和過程的短期記憶)和程序記憶(無意識記憶，即技巧和程序的長期記憶)。隨著疾病進展，顯現(xiàn)出語言損傷、視覺感知和空間缺損、失認和失用的其他 特點。阿爾茨海默病的經(jīng)典情況具有足夠的特征性，允許鑒別約80%的病例(7)。然而，確實存在著臨床異質(zhì)性，這不僅對于臨床管理來說是重要的，而且為不同的功能形式提供了進一步的特定藥物治療啟示(8)。AD的病理標志物包括含有淀粉樣蛋白(Αβ )的淀粉樣斑塊、含有τ的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)以及神經(jīng)元和突觸功能障礙和喪失(9-11)。最近十年，關(guān)于AD的病因已經(jīng)提出了兩種主要假說“淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”，其認為神經(jīng)退行性過程是由淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的異常加工所觸發(fā)的一系列事件(12)，以及“神經(jīng)元細胞骨架退化假說”
(13)，其提出細胞骨架改變是觸發(fā)事件。解釋AD發(fā)展的最廣為接受的理論仍然是淀粉樣蛋白級聯(lián)假說(14-16)，并且AD研究人員主要集中于確定潛藏在與Αβ蛋白質(zhì)相關(guān)的毒性之后的機制。相反地，由于基礎(chǔ)和實踐兩方面的考慮，τ蛋白所受到的制藥工業(yè)的關(guān)注比淀粉樣蛋白少得多。此外，與其它兩者相比，突觸密度改變是與認知受損最相關(guān)的病變。研究顯示，淀粉樣蛋白病變似乎以神經(jīng)遞質(zhì)特異性方式發(fā)展，其中膽堿能末梢表現(xiàn)得最易受損，其次是谷氨酸能末梢，最后是GABA能末梢(11)。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供治療AD和相關(guān)病癥的新的治療方法。發(fā)明人已經(jīng)鑒定出若干藥物，其單獨或者組合起來可以有效地影響參與AD的途徑，并且可以代表治療AD和相關(guān)病癥的新的有效的療法。
因此，本發(fā)明提供治療AD病和相關(guān)病癥的新的組合物和方法。更具體而言，本發(fā)明涉及用于治療阿爾茨海默病或相關(guān)病癥的組合物，其包括選自下列至少兩種化合物的組合氨基己酸、阿坎酸鹽、氨氯地平、阿加曲班、巴氯芬、西洛他唑、西那卡塞、氯吡格雷、二羥丙茶堿、非諾多泮、來氟米特、米帕林、甲巰咪唑、苯乙雙胍、丙胺卡因、利福布汀、磺胺異噁唑、他達拉非、特比萘芬、桂利嗪、環(huán)匹羅司、依普利酮、甘珀酸、舒洛地特、乙胺嗪(carbamazine)、異戊巴比妥、頭孢替坦、丁四硝酯、甲氯噻嗪、利塞膦酸鹽、恩丙茶堿、膽茶堿、甲乙雙酮、頭孢甲肟、安搏律定、依托咪酯、米格列奈、貝尼地平、左西孟旦和唑尼沙胺、或者其鹽或藥物前體或衍生物或緩釋制劑。本發(fā)明的另一個目的涉及用于同時、分別或順序給藥的組合物，其包括選自下列至少兩種化合物的組合氨基己酸、阿坎酸鹽、氨氯地平、阿加曲班、巴氯芬、西洛他唑、西那卡塞、氯吡格雷、二羥丙茶堿、非諾多泮、來氟米特、米帕林、甲巰咪唑、苯乙雙胍、丙胺卡因、利福布汀、磺胺異噁唑、他達拉非、特比萘芬、桂利嗪、環(huán)匹羅司、依普利酮、甘珀酸、舒洛地特、乙胺嗪、異戊巴比妥、頭孢替坦、丁四硝酯、甲氯噻嗪、利塞膦酸鹽、恩丙茶堿、膽茶堿、甲乙雙酮、頭孢甲肟、安搏律定、依托咪酯、米格列奈、貝尼地平、左西孟旦和唑尼沙胺、或者其鹽或藥物前體或衍生物或緩釋制劑。最優(yōu)選的藥物組合包括2、3、4或5種不同的藥物，進而更優(yōu)選2或3種。此外，以上藥物組合還可以用于與目前被用于AD的其他藥物或治療進一步組合。本發(fā)明還涉及治療阿爾茨海默病或相關(guān)病癥的方法，該方法包括對有需要的對象同時、分別或順序施用上面所公開的藥物組合。本發(fā)明的另一目的是治療阿爾茨海默病或相關(guān)病癥的方法，該方法包括對有需要的對象同時、分別或順序施用調(diào)節(jié)突觸功能的藥物組合和/或調(diào)節(jié)血管生成的藥物和/或調(diào)節(jié)細胞應激反應的藥物。本發(fā)明的另一目的在于制備用于治療阿爾茨海默病或相關(guān)病癥的藥物的方法，該方法包括檢測候選藥物對于突觸功能和血管生成以及細胞應激反應的活性和選擇改善突觸功能、減輕血管生成調(diào)節(jié)異常和調(diào)節(jié)細胞應激反應的候選藥物的步驟。本發(fā)明還涉及制備用于治療阿爾茨海默病或相關(guān)病癥的組合物的方法，該方法包括制備調(diào)節(jié)突觸功能的藥物和/或減輕血管生成調(diào)節(jié)異常的藥物和/或調(diào)節(jié)細胞應激反應的藥物的組合，用于向有需要的對象同時、分別或順序給藥。附圖簡述圖I:在β -淀粉樣蛋白中毒的大鼠原代皮質(zhì)神經(jīng)元培養(yǎng)物中所選藥物對軸突生長的影響。令令P〈0. 01 ;令令令令:ρ〈0. 00001 :與介質(zhì)差異顯著。* ρ<0. 05 ;林林ρ<0. 0001 與A β 25-35差異顯著。雙側(cè)student’st檢驗。20 μ M A β 25_35產(chǎn)生顯著中毒，比用介質(zhì)處理的神經(jīng)元高25%。阿坎酸鹽(

圖1Α)或唑尼沙胺(圖1Β)顯著阻止這種中毒。圖2:在β -淀粉樣蛋白中毒的大鼠原代皮質(zhì)神經(jīng)元培養(yǎng)物中苯乙雙胍對軸突生長的影響Hp〈0. 01 :與介質(zhì)差異顯著。** :p〈0. 001 :與Αβ 25-35差異顯著。雙側(cè)student’st檢驗。20μΜ A β25_35產(chǎn)生顯著中毒，比用介質(zhì)處理的神經(jīng)元高25%。苯乙雙胍顯著阻止這種中毒。圖3 :所選藥物對于β -淀粉樣肽對從大鼠腦內(nèi)皮細胞釋放LDH的毒性的保護作用。Φ: Ρ〈0· 05:與介質(zhì)差異顯著。** p<0. 01 ;*** ρ<0. 0001 ;林林ρ<0. 00001 與Αβ25_35差異顯著。雙側(cè)student’ s t檢驗。30 μ M A β 25_35產(chǎn)生中度但顯著的中毒(圖3Α至D)。來氟米特(圖3Α)、特比萘芬(圖3Β)、磺胺異噁唑(圖3C)或巴氯芬(-)(圖3D)顯著阻止這種中毒。此外，來氟米特和特比萘芬不僅阻止淀粉樣損害作用，而且也減少培養(yǎng)基中的自發(fā)性細胞死亡。圖4 :在β -淀粉樣蛋白中毒的中毒后，所選藥物對NGF所分化的PC12的存活率的影響。令令令φ:Ρ〈0. 00001 :與介質(zhì)差異顯著。**巾〈0.01;***: 〈0.0001:與六3 25-35差異顯著。雙側(cè)student’ s t檢驗。10 μ MA β 25_35產(chǎn)生顯著中毒，比用介質(zhì)處理的神經(jīng)兀 高25% (圖4Α和4Β)。丙胺卡因(Prilocain) (Fig4A)或氨氯地平(Fig4B)顯著阻止這種中毒。圖5:在β -淀粉樣蛋白中毒的大鼠原代皮質(zhì)神經(jīng)元培養(yǎng)物中，所選藥物對于LDH釋放的影響。⑩w:p〈0. 000001 :與介質(zhì)差異顯著。* p<0. 05 p<0. 001 :與八325_35差異顯著。雙側(cè)student’s t檢驗。20 μ M A β 25_35產(chǎn)生顯著中毒，比用介質(zhì)處理的神經(jīng)兀高25%。(圖5Α和B)。唑尼沙胺(圖5Α)或磺胺異噁唑(圖5Β)或來氟米特(圖5C)顯著阻止這種中毒。圖6 :在HBMEC中所選藥物預處理對人A β ^42損傷的影響。Α)用于藥物篩選的實驗模型的驗證10nm VEGF預處理I小時顯著保護毛細血管網(wǎng)免受這種淀粉樣損傷(與淀粉樣中毒相比+78%毛細血管網(wǎng))。* :ρ〈0. 05 :與對照(沒有中毒)差異顯著。令ρ〈0· 05 :與淀粉樣中毒差異顯著(ANOVA+Dunett Post-Hoc檢驗)。如圖6B、圖6C、圖6D、圖6E、圖6F、圖6G、圖6H中的劑量-響應實驗分別所示，磺胺異噁唑、左西孟旦、特比萘芬、巴氯芬、氨基己酸、舒洛地特或非諾多泮顯著阻止該中毒。φΡ<0. 05 :與下一劑量差異顯著。* ρ<0. 05 與淀粉樣中毒差異顯著(ANOVA+Dunett Post-Hoc檢驗)。圖7 :在人Αβ卜42對大鼠原代皮質(zhì)細胞的毒性中，所選藥物預處理對LDH釋放的影響。A)用于藥物篩選的實驗模型的驗證BDNF (50ng/ml)預處理I小時顯著保護神經(jīng)元免受該淀粉樣損傷(-62%)，其被作為神經(jīng)保護的陽性對照。* p<0. 05 :與對照(沒有中毒)差異顯著。 : p〈0. 05 :與淀粉樣中毒差異顯著(ANOVA+Dunett Post-Hoc檢驗)。對于所有實驗，與用介質(zhì)處理的神經(jīng)元相比，八^_42產(chǎn)生顯著中毒。巴氯芬(-86%) (B)、磺胺異噁唑(-42%) (C)、左西孟旦(-133%) (D)、依托咪酯(-50%) (E)、甘珀酸(-39%) (F)和桂利嗪(-50%) (G)顯著阻止這種中毒。對于所有實驗，Φ:ρ〈0.05 :與Ai^_42中毒差異顯著(ANOVA+Dunett Post-Hoc 檢驗)。圖8 :在β -淀粉樣蛋白中毒的HBMEC培養(yǎng)物中，磺胺異噁唑和左西孟旦組合治療對毛細血管網(wǎng)總長度的影響。φ: ρ〈0. 05,與Αβ卜42差異顯著。* :ρ〈0. 05與介質(zhì)差異顯著。ANOVA+Dunett Post-Hoc檢驗。聚集的人淀粉樣肽(2. 5 μ M Αβ卜42)產(chǎn)生顯著中毒，比用介質(zhì)處理的神經(jīng)元高40%。磺胺異噁唑和左西孟旦的組合顯著阻止這種中毒(Α)，而在那些濃度下，左西孟旦(B)和磺胺異噁唑(C)單獨使用對中毒沒有顯著影響。圖9 :在β -淀粉樣蛋白中毒的HBMEC培養(yǎng)物中，磺胺異噁唑和特比萘芬組合治療對毛細血管網(wǎng)總長度的影響。#:p〈0. 05,與Αβ卜42差異顯著。* :ρ〈0. 05,與介質(zhì)差異顯著。ANOVA+Dunett Post-Hoc檢驗。聚集的人淀粉樣肽(2. 5 μ M Αβ卜42)產(chǎn)生顯著中毒，比用介質(zhì)處理的神經(jīng)元高40%?；前樊悋f唑和左西孟旦的組合顯著阻止這種中毒(Α)，而在那些濃度下，磺胺異噁唑(B)和特比萘芬(C)單獨使用對中毒沒有顯著影響。圖10 :在β -淀粉 樣蛋白中毒的HBMEC培養(yǎng)物中，巴氯芬和左西孟旦組合治療對毛細血管網(wǎng)總長度的影響。ρ〈0. 05,與Αβ卜42差異顯著。* :ρ〈0. 05,與介質(zhì)差異顯著。ANOVA+Dunett Post-Hoc檢驗。聚集的人淀粉樣肽(2. 5 μ M Αβ卜42)產(chǎn)生顯著中毒，比用介質(zhì)處理的神經(jīng)元高40%。巴氯芬和左西孟旦的組合顯著阻止這種中毒(Α)，而在那些濃度下，左西孟旦(B)和巴氯芬(C)單獨使用對中毒沒有顯著影響。圖11 :在β-淀粉樣蛋白中毒的HBMEC培養(yǎng)物中，特比萘芬和氨基己酸組合治療對毛細血管網(wǎng)總長度的影響。φ Ρ〈0. 05,與Αβ卜42差異顯著。* :ρ〈0. 05,與介質(zhì)差異顯著。ANOVA+Dunett Post-Hoc檢驗。聚集的人淀粉樣肽(2. 5 μ M Αβ卜42)產(chǎn)生顯著中毒，比用介質(zhì)處理的神經(jīng)元高40%。特比萘芬和氨基己酸的組合顯著阻止這種中毒(Α)，而在那些濃度下，氨基己酸(B)和特比萘芬(C)單獨使用對中毒沒有顯著影響。圖12 :在β -淀粉樣蛋白中毒的HBMEC培養(yǎng)物中，氨基己酸和左西孟旦組合治療對毛細血管網(wǎng)總長度的影響。# Ρ〈0. 05,與Αβ卜42差異顯著。* :ρ〈0. 05,與介質(zhì)差異顯著。ANOVA+Dunett Post-Hoc檢驗。聚集的人淀粉樣肽(2. 5 μ M Αβ卜42)產(chǎn)生顯著中毒，比用介質(zhì)處理的神經(jīng)元高40%。左西孟旦和氨基己酸的組合顯著阻止這種中毒(Α)，而在那些濃度下，氨基己酸(B)和左西孟旦(C)單獨使用對中毒沒有顯著影響。圖13 :在β -淀粉樣蛋白中毒的HBMEC培養(yǎng)物中，特比萘芬和左西孟旦組合治療對毛細血管網(wǎng)總長度的影響。#:ρ〈0. 05,與Αβ卜42差異顯著。* :ρ〈0. 05,與介質(zhì)差異顯著。ANOVA+Dunett Post-Hoc檢驗。聚集的人淀粉樣肽(2. 5 μ M Αβ卜42)產(chǎn)生顯著中毒，比用介質(zhì)處理的神經(jīng)元高40%。特比萘芬和氨基己酸的組合顯著阻止這種中毒(Α)，而在那些濃度下，特比萘芬(B)和左西孟旦(C)單獨使用對中毒沒有顯著影響。發(fā)明詳述本發(fā)明提供治療AD和相關(guān)病癥的新療法。本發(fā)明公開了藥物或藥物組合的新用途，其允許有效矯治這些疾病并可以用于患者治療。術(shù)語“AD相關(guān)病癥”包括AD型老年癡呆(SDAT)、帕金森病、路易體癡呆、血管性癡呆、輕度認知損傷(MCI)、年齡相關(guān)記憶損傷(AAMI)和與衰老有關(guān)的問題、腦炎后帕金森綜合癥、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、多發(fā)性硬化(MS)和唐氏綜合癥。如本文所用，病癥的“治療”包括由病癥引發(fā)的癥狀的治療、阻止、預防、延遲或減少。術(shù)語治療具體包括控制疾病發(fā)展和相關(guān)癥狀。術(shù)語“改善”，當涉及突觸功能時，包括與對象的現(xiàn)有功能相比突觸功能的任何提高。這樣的改善可以包括恢復、即達到正常水平，或者較低的但仍足以改善患者狀況的提高。如在實驗部分中所描述的，這樣的改善可以使用已知的生物學檢驗評估或驗證。術(shù)語“增加”，當涉及血管生成時，包括與對象的現(xiàn)有水平相比血管生成的任何增力口。這樣的改善可以包括包括恢復、即達到正常水平，或者較低的但仍足以改善患者狀況的增加。如在實驗部分中所描述的，這樣的改善可以使用已知的生物學檢驗評估或驗證。術(shù)語“抑制”，當涉及細胞應激反應(“CSR”)時，包括與對象的現(xiàn)有活性相比CSR的任何減少。這樣的減少包括足以改善患者狀況的部分減少、如5-20%,以及更大量的減少，如20-50%或更完全的抑制，如50%以上。如在實驗部分中所描述的，這樣的抑制可以使用已知的生物學檢驗評估或驗證。此外，在本發(fā)明的情形中，具體化合物的指定意在不僅包括具體指出的分子，而且也包括其任何純度的藥用可接受的鹽、水合物、酯、醚、異構(gòu)體、外消旋體、結(jié)合物或前體藥物。
術(shù)語“組合或組合治療/療法”指向?qū)ο蠊餐┯弥辽賰煞N或更多種藥物以產(chǎn)生生物學效應的治療。在根據(jù)本發(fā)明的組合治療中，所述至少兩種藥物可以一起或分別、同時或順序施用。此外，所述至少兩種藥物可以通過不同途徑或方案施用。因此，雖然其可以配制在一起，但組合的藥物也可以分別配制。如上所述，本發(fā)明涉及使用改善突觸功能和/或增加血管生成和/或抑制細胞應激反應的特定藥物或藥物組合，對于有需要的對象治療阿爾茨海默病和相關(guān)病癥的組合物和方法。通過全面整合包括描述阿爾茨海默病的不同方面的細胞生物學研究、表達譜實驗和遺傳關(guān)聯(lián)性研究結(jié)果的實驗數(shù)據(jù)，以及細胞信號轉(zhuǎn)導和功能途徑中存在的聯(lián)系，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，突觸功能、血管生成和細胞應激反應代表在患有AD的對象中發(fā)生改變的重要機制。通過進一步的實驗研究，如實施例中所述，發(fā)明人已經(jīng)選出有效改變這些途徑且有效改善AD的藥物或藥物組合。因而這些藥物和組合代表治療AD和相關(guān)病癥的新方法。用下述標準選擇位于所述功能網(wǎng)絡(luò)中并且牽涉阿爾茨海默病的基因(I)-與作為病因造成阿爾茨海默病的家族性病例的基因(APP、ApoE、早老素、τ蛋白)直接相互作用，(2)-用標準(I)選出的基因的功能性配偶體，(3)-用標準(2)選出的基因的最接近的功能性配偶體。通過該方法，發(fā)明人已經(jīng)確定，負責突觸功能、血管生成和細胞應激反應的網(wǎng)絡(luò)是影響阿爾茨海默病的主要功能性網(wǎng)絡(luò)。發(fā)明人已經(jīng)更具體地確定，突觸喪失是阿爾茨海默病的功能相關(guān)標志，其最終導致進行性認知衰退、記憶喪失和癡呆癥。重要的是，與在神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成或淀粉樣斑塊的沉積中所出現(xiàn)的其他AD特異性細胞病變標志相比，突觸喪失與阿爾茨海默病狀的特征性認知缺損的相關(guān)性更好。因此，突觸組織和突觸塑性代表了在阿爾茨海默病情況下的治療干預的重要靶點。APP蛋白是由軸突轉(zhuǎn)運并在突觸前末梢中加工的，其導致Αβ在突觸中高度積累。A β 42的寡聚體以及淀粉樣斑塊本身對于抑制長期加深來說是重要的，并且是造成AD患者的記憶損傷的主要原因。我們的數(shù)據(jù)整合過程揭示出一組基因，其牽涉AD中的突觸變形，并且在形式上可以分為三個主要的功能組參與突觸后致密物(“PSD”)的組織和突觸后膜處神經(jīng)信號正確傳遞的蛋白質(zhì)；確保神經(jīng)遞質(zhì)釋放的蛋白質(zhì)；以及參與軸突生長和突觸結(jié)構(gòu)發(fā)育成熟的蛋白質(zhì)。因此，在具體實施方案中，本發(fā)明認識到，對于AD的有效治療，重要的是改善參與突觸后致密物的蛋白質(zhì)的活性。
在我們的分析所鑒別出的基因中，DLG2基因代表特別的目標，其編碼MAGUK家族的蛋白質(zhì)且在成簇的膜結(jié)合受體、細胞粘合分子和基于肌動蛋白的細胞骨架之間產(chǎn)生界面(17-18)。發(fā)明人已經(jīng)鑒別出一大族離子型/代謝型谷氨酸和生長因子受體，其與在興奮性突觸處的DLG2蛋白或DLG2/PSD95蛋白復合體直接相互作用，并且因此可以被作為治療阿爾茨海默病的治療靶點?！ひ虼耍诹硪粋€具體實施方案中，本發(fā)明還認識到，對于AD的有效治療，重要的是改善參與調(diào)節(jié)突觸前膜處神經(jīng)遞質(zhì)釋放的蛋白質(zhì)的活性。神經(jīng)遞質(zhì)在突觸前質(zhì)膜的受限的且高度特化的活性區(qū)域處的釋放由動作電位觸發(fā)，并且受到電壓依賴性鈣Cav通道、Maxik/BK通道(大電導鈣激活鉀通道)和cGMP依賴性PRKG蛋白激酶的組合作用的控制，如我們的分析所表明的，所述因素全部與阿爾茨海默病的發(fā)展密切相關(guān)。除了這些涉及神經(jīng)遞質(zhì)釋放的功能模塊外，發(fā)明人已經(jīng)確定了另外一組蛋白質(zhì)，其與阿爾茨海默病進程中的突觸神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)有關(guān)，負責突觸小泡(例如，STX2、STXBP6、BIN1、RAB3B、UNC13C和RMS 1/2骨架蛋白)的成熟、停靠和融合。因此，這些功能途徑被優(yōu)先列為治療阿爾茨海默病的合適的治療靶點。在另一種具體實施方案中，本發(fā)明進一步認識到，對于AD的有效治療，重要的是改善參與調(diào)節(jié)軸突生長和導向的蛋白質(zhì)的活性。參與調(diào)節(jié)軸突生長和導向的蛋白質(zhì)允許神經(jīng)元前體細胞和軸突向適合的目的地遷移，從而確保正確的定位和連接；它們也參與新形成的突觸的發(fā)育成熟以及AD病中軸突和突觸的降解。這些過程對于認知功能的執(zhí)行發(fā)揮了重要作用，并且似乎對Αβ沉積的毒性效應極為易感。軸突生長和導向的連續(xù)步驟受到細胞外或膜連接的導蛋白、腦信號蛋白、肝配蛋白、DLL和Slit分子與其各自的功能受體的組合作用的緊密控制，它們中大多數(shù)是通過我們的數(shù)據(jù)挖掘過程揭示出來的。大部分軸突生長受體的激活的功能性結(jié)果與其差異性調(diào)節(jié)小GTPase RhoA, Racl和Cdc42的活性的能力、與主要負責軸突退縮和生長錐萎陷的RhoAGTPase密切相關(guān)(19)。這些信號途徑已經(jīng)被認為是治療阿爾茨海默病的合適的治療靶點。因此，本發(fā)明認識到，對于AD的有效治療，重要的是通過調(diào)節(jié)上述靶基因和蛋白質(zhì)，改善在阿爾茨海默病和其他神經(jīng)發(fā)生障礙中所改變的突觸功能。通過數(shù)據(jù)挖掘過程，發(fā)明人也已經(jīng)確定，負責血管生成的網(wǎng)絡(luò)代表在阿爾茨海默病中被影響的另一主要功能網(wǎng)絡(luò)。血管生成在確保組織穩(wěn)態(tài)和對環(huán)境和生理挑戰(zhàn)、如缺氧或傷口愈合的適應性響應中發(fā)揮了重要作用；其功能障礙促成從心血管并發(fā)癥到腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的眾多和不同病變的發(fā)病機理。雖然阿爾茨海默病傳統(tǒng)上被認為是伴隨側(cè)枝血管病變的神經(jīng)退行性病癥，但我們的分析允許重新評定血管失調(diào)的發(fā)病機理影響，并認為血管生成途徑在這種疾病的病因中有重要的且可能為病因性的作用。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)血管生成的基因在牽涉阿爾茨海默病的信號網(wǎng)絡(luò)中極度富集。這一結(jié)論對于預防和治療阿爾茨海默病具有深遠意義，并為這種復雜的神經(jīng)退行性疾病的組合治療提供了新的指導方針。在密切牽涉與阿爾茨海默病有關(guān)的血管重塑的信號途徑中，已經(jīng)鑒別出由VEGFR1、ErbB4、Notch、DCC, CD44、肝配蛋白受體和鈣粘蛋白所介導的若干功能模塊。
如我們的數(shù)據(jù)挖掘過程所揭示的，可能參與形成在阿爾茨海默病中所出現(xiàn)的血管缺陷的其他靶蛋白包括IL20R、LEPTR、NRP1與NRP2、以及內(nèi)皮素EDNRA受體、參與胞外基質(zhì)的組織和重塑的蛋白質(zhì)(THBS2、LAMAl、C0L4A2、ADAMTS12和ADAMlO )或者在諸如催乳素、生長激素和胎盤催乳素等公知的血管生成調(diào)節(jié)因子的功能加工中發(fā)揮重要作用的蛋白質(zhì)(例如 TLL2) (20)。此外，我們還發(fā)現(xiàn)了，與阿爾茨海默病有關(guān)的若干基因代表被AMP激活的激酶的上游調(diào)節(jié)因子和下游效應子、血管系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)子(例如，瘦素和CNTF受體、凝血酶信號途徑、CAMKK2 0和LKBl激酶)(21-24)。這一發(fā)現(xiàn)允許我們將AMPK介導的信號網(wǎng)絡(luò)確定為治療阿爾茨海默病的合理治療靶點。磷脂酸(PA)、溶血磷脂酸(LPA)和鞘氨醇1_磷酸(SlP)是具有強信號特點的天然磷脂。值得注意的是，這些磷脂生長因子對于內(nèi)皮細胞的血管生成潛力顯示出不同作用 (25)。利用我們的數(shù)據(jù)挖掘過程，我們鑒別出了參與LPA代謝或通過LPA信號進行調(diào)節(jié)并且與阿爾茨海默病的發(fā)展?jié)撛谙嚓P(guān)的許多基因(MTR、MAT2B、CUBN、ATP10A、THEM2、PITPNC1、ENPPG、SGPP2、AGPAT、DGKH、DGKB、MGST2、PLD2和DRD2)。因此，我們推斷該信號網(wǎng)絡(luò)代表治療阿爾茨海默病的合適的治療靶點。本發(fā)明還強調(diào)了通過調(diào)節(jié)上述靶基因和蛋白質(zhì)，增強在阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病中被改變的血管生成的重要性。最后，我們已經(jīng)確定，負責細胞應激反應的網(wǎng)絡(luò)是在阿爾茨海默病中被影響的第三主要功能網(wǎng)絡(luò)。我們已經(jīng)更具體確定，細胞應激反應是阿爾茨海默病的功能相關(guān)標志。如上所述，發(fā)明人已經(jīng)在細胞應激反應網(wǎng)絡(luò)中鑒別出三個蛋白質(zhì)家族，其與阿爾茨海默病的發(fā)生和控制在功能上相關(guān)，并且代表組合治療的有價值的靶點。更具體而言，這些蛋白質(zhì)組是參與鈣穩(wěn)態(tài)、蛋白質(zhì)折置和執(zhí)行細胞凋亡的蛋白質(zhì)。在具體實施方案中，本發(fā)明更具體涉及利用調(diào)節(jié)參與鈣穩(wěn)態(tài)的蛋白質(zhì)的活性的藥物組合的組合物和方法。鈣是最重要的胞內(nèi)信使之一，其在神經(jīng)元和內(nèi)皮細胞中介導細胞過程的多效性，包括突觸可塑性、血管生成和細胞凋亡。胞內(nèi)鈣水平是由質(zhì)膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的一系列鈣通透性通道、鈣泵和鈣交換體的協(xié)同作用精確調(diào)節(jié)的(26-27)。我們已經(jīng)鑒別出牽涉鈣穩(wěn)態(tài)途徑的基因網(wǎng)絡(luò)，其功能可以被突變的早老蛋白或阿爾茨海默病進程中的毒性淀粉樣蛋白改變。其中，IP3R (ITPRl)和RYR3受體、在ER水平調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)的ΑΤΡ2Α3 (SERCA3 Ca2+ATPase)、從真核細胞中逆濃度梯度驅(qū)出鈣離子的質(zhì)膜ATPase ATP2B1和電壓門控Na+通道代表治療阿爾茨海默病的潛在治療靶點的特別目標。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明更具體涉及利用調(diào)節(jié)參與蛋白質(zhì)折疊或聚集的蛋白質(zhì)的活性的藥物組合的組合物和方法。蛋白質(zhì)聚集是AD的主要細胞病理現(xiàn)象。阿爾茨海默病的兩個主要細胞標志出現(xiàn)在神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)的形成和淀粉樣斑塊的沉積中，其分別由聚集的超磷酸化τ蛋白和APP蛋白的Αβ片段構(gòu)成。容易聚集的另一個蛋白質(zhì)——α-突觸核蛋白更被認為是帕金森病的特殊標志物，但是，在散發(fā)性或家族性形式的阿爾茨海默病的大多數(shù)病例中，其可以在淀粉樣斑塊中被檢測出來。我們已經(jīng)確定牽涉調(diào)節(jié)折疊、翻譯后修飾和阿爾茨海默病相關(guān)蛋白聚集體的每個主要成分的加工的若干基因，作為治療阿爾茨海默病的適當?shù)闹委煱悬c，一例如與APP相互作用并調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性和功能的APBAl和APBA2BP蛋白，或者牽涉α -突觸核蛋白的清除的PARK2泛素-蛋白連接酶(28)。同樣地，在阿爾茨海默病的進程中GSK-3 0激酶可能在蛋白質(zhì)錯折疊的病變中發(fā)揮尤其重要的作用。我們的發(fā)現(xiàn)，即調(diào)節(jié)GSK-3 0激酶活性的一些信號模塊及其與τ蛋白-WffOX (29)、透明質(zhì)酸(hyaluronan)CD44受體、Wnt受體Fz2/R0R2和胰島素受體/PTPRG磷酸酶復合體(30)的相互作用與阿爾茨海默病的進展有關(guān)，增強了這一結(jié)論。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明涉及利用抑制細胞凋亡的藥物組合的組合物和方法，在阿爾茨海默病中所述細胞凋亡被認為是負責細胞喪失的主要細胞機制。如我們的分析所鑒別出的，阿爾茨海默病情況下的細胞凋亡最有可能是通過典型 的p53依賴性途徑而進行的。可以通過翻譯后修飾和通過與正和負調(diào)節(jié)因子的相互作用調(diào)控p53蛋白。我們已經(jīng)鑒別出了若干這樣的調(diào)節(jié)蛋白-WW0X、MDM1、HIPK2和PML，這證實了關(guān)于在阿爾茨海默病中P53蛋白在執(zhí)行細胞死亡中的關(guān)鍵作用的提議(31-33)。在可能直接并具體涉及誘導阿爾茨海默病情況下的細胞凋亡的受體系統(tǒng)中，參與軸突導向和血管生成的UNC5C (Unc-5同系物C)和DCC (在結(jié)腸癌中缺失)導蛋白受體代表具體目標。這些受體被認為是推定的條件性腫瘤抑制子，因為，在不存在其配體時，它們作為誘導細胞凋亡的導蛋白依賴性受體起作用(34)。導蛋白-I與這些受體的結(jié)合抑制依賴P53的細胞凋亡，而p53直接參與導蛋白-I與其受體的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)(33)。此外，已知DCC受體是由早老素加工，這表明了其在阿爾茨海默病發(fā)展中的重要作用(35)。因此，我們的數(shù)據(jù)挖掘表明，除了由被破壞的鈣穩(wěn)態(tài)和過量ROS生產(chǎn)所激發(fā)的更為非特異性的促凋亡程序夕卜，導蛋白受體依賴性和P53介導的程序性細胞死亡也可能是牽涉阿爾茨海默病情況下的病理性細胞喪失的特異性促凋亡途徑之一。在具體實施方案中，本發(fā)明更具體涉及利用抑制參與鈣穩(wěn)態(tài)、蛋白質(zhì)折疊和執(zhí)行細胞凋亡的至少兩種不同蛋白質(zhì)的活性的藥物組合的組合物和方法。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提出了新的組合物，其通過調(diào)節(jié)上述靶基因和蛋白質(zhì)，可以用于抑制阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病中所引發(fā)的細胞應激反應。如上所述，本發(fā)明涉及對于有需要的對象治療阿爾茨海默病或相關(guān)病癥的組合物和方法，其利用改善突觸功能和/或增加血管生成和/或抑制細胞應激反應的藥物的組合。更具體地，發(fā)明人已經(jīng)選出并檢驗了許多改變一種或者優(yōu)選全部上述途徑的藥物或藥物組合。如實施例中所公開的，這些藥物組合對于阿爾茨海默病具有強烈作用，并且代表該病的新療法。這些藥物組合尤其有利，因為它們影響不同的途徑并因而更加有效。此夕卜，由于其有效性和作用模式，可以低劑量使用該藥物組合，這是另一個非常重要的優(yōu)勢。以下表I中列出了最優(yōu)選的藥物。表I
權(quán)利要求
1.用于治療阿爾茨海默病(AD)或相關(guān)病癥的組合物，其至少包括氨基己酸或左西孟旦、或者其鹽或藥物前體或衍生物或緩釋制劑。
2.權(quán)利要求I的組合物，其包括氨基己酸和選自阿坎酸鹽、氨氯地平、阿加曲班、巴氯芬、西洛他唑、西那卡塞、氯吡格雷、二羥丙茶堿、非諾多泮、來氟米特、米帕林、甲巰咪唑、苯乙雙胍、丙胺卡因、利福布汀、磺胺異噁唑、他達拉非、特比萘芬、桂利嗪、環(huán)匹羅司、依普利酮、甘珀酸、舒洛地特、乙胺嗪、異戊巴比妥、頭孢替坦、丁四硝酯、甲氯噻嗪、利塞膦酸鹽、恩丙茶堿、膽茶堿、甲乙雙酮、頭孢甲肟、安搏律定、依托咪酯、米格列奈、貝尼地平、左西孟旦和唑尼沙胺的至少一種其它化合物、或者其鹽或藥物前體或衍生物或緩釋制劑，用于合并、分別或順序給藥。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述組合物包括氨基己酸、或者其鹽或藥物前體或衍生物或緩釋制劑，和選自巴氯芬、磺胺異噁唑、特比萘芬和左西孟旦的至少一種其它化合物、或者其鹽或藥物前體或衍生物或緩釋制劑，用于合并、分別或順序給藥。
4.權(quán)利要求I的組合物，其包括左西孟旦、或者其鹽或藥物前體或衍生物或緩釋制劑。在具體的實施方案中，以及選自氨基己酸、阿坎酸鹽、氨氯地平、阿加曲班、巴氯芬、西洛他唑、西那卡塞、氯吡格雷、二羥丙茶堿、非諾多泮、來氟米特、米帕林、甲巰咪唑、苯乙雙胍、丙胺卡因、利福布汀、磺胺異噁唑、他達拉非、特比萘芬、桂利嗪、依普利酮、甘珀酸、舒洛地特、乙胺嗪、環(huán)匹羅司、異戊巴比妥、頭孢替坦、丁四硝酯、甲氯噻嗪、利塞膦酸鹽、恩丙茶堿、膽茶堿、甲乙雙酮、頭孢甲肟、安搏律定、依托咪酯、米格列奈、貝尼地平和唑尼沙胺的至少一種其它化合物、或者其鹽或藥物前體或衍生物或緩釋制劑，用于合并、分別或順序給藥。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述組合物包括左西孟旦、或者其鹽或藥物前體或衍生物或緩釋制劑，和選自氨基己酸、巴氯芬、磺胺異噁唑、特比萘芬的至少一種其它化合物、和、或者其鹽或藥物前體或衍生物或緩釋制劑，用于合并、分別或順序給藥。
6.用于治療阿爾茨海默病(AD)或相關(guān)病癥的組合物，其至少包括依普利酮、甘珀酸、舒洛地特、桂利嗪或乙胺嗪、或者其鹽或藥物前體或衍生物或緩釋制劑。
7.一種組合物，其包括選自阿坎酸鹽、氨基己酸、氨氯地平、阿加曲班、巴氯芬、西洛他唑、西那卡塞、氯吡格雷、二羥丙茶堿、非諾多泮、來氟米特、米帕林、甲巰咪唑、苯乙雙胍、丙胺卡因、利福布汀、磺胺異噁唑、他達拉非、特比萘芬、桂利嗪、環(huán)匹羅司、依普利酮、甘珀酸、舒洛地特、乙胺嗪、異戊巴比妥、頭孢替坦、丁四硝酯、甲氯噻嗪、利塞膦酸鹽、恩丙茶堿、膽茶堿、甲乙雙酮、頭孢甲肟、安搏律定、依托咪酯、米格列奈、貝尼地平、左西孟旦和唑尼沙胺的至少兩種化合物、或者其鹽或藥物前體或衍生物或緩釋制劑的組合，供用于治療阿爾茨海默病(AD)或相關(guān)病癥。
8.權(quán)利要求7的組合物，其包括選自氨基己酸、桂利嗪、環(huán)匹羅司、依普利酮、甘珀酸、舒洛地特、乙胺嗪、異戊巴比妥、頭孢替坦、丁四硝酯、甲氯噻嗪、利塞膦酸鹽、恩丙茶堿、膽茶堿、甲乙雙酮、頭孢甲肟、安搏律定、依托咪酯、米格列奈、貝尼地平和左西孟旦的至少一種化合物、或者其鹽或藥物前體或衍生物或緩釋制劑，與選自阿坎酸鹽、氨氯地平、阿加曲班、巴氯芬、西洛他唑、西那卡塞、氯吡格雷、二羥丙茶堿、非諾多泮、來氟米特、米帕林、甲巰咪唑、苯乙雙胍、丙胺卡因、利福布汀、磺胺異噁唑、他達拉非、特比萘芬和唑尼沙胺的至少一種化合物、或者其鹽或藥物前體或衍生物或緩釋制劑的組合，供用于治療阿爾茨海默病或相關(guān)病癥。
9.一種組合物，其包括選自氨基己酸、阿坎酸鹽、氨氯地平、阿加曲班、巴氯芬、西洛他唑、西那卡塞、氯吡格雷、二羥丙茶堿、非諾多泮、來氟米特、米帕林、甲巰咪唑、苯乙雙胍、丙胺卡因、利福布汀、磺胺異噁唑、他達拉非、特比萘芬、桂利嗪、環(huán)匹羅司、依普利酮、甘珀酸、舒洛地特、乙胺嗪、異戊巴比妥、頭孢替坦、丁四硝酯、甲氯噻嗪、利塞膦酸鹽、恩丙茶堿、膽茶堿、甲乙雙酮、頭孢甲肟、安搏律定、依托咪酯、米格列奈、貝尼地平、左西孟旦和唑尼沙胺的至少兩種化合物、或者其鹽或藥物前體或衍生物或緩釋制劑的組合，用于同時、分別或順序給藥。
10.權(quán)利要求9的組合物，其包括選自氨基己酸、桂利嗪、環(huán)匹羅司、依普利酮、甘珀酸、舒洛地特、乙胺嗪、異戊巴比妥、頭孢替坦、丁四硝酯、甲氯噻嗪、利塞膦酸鹽、恩丙茶堿、膽茶堿、甲乙雙酮、頭孢甲肟、安搏律定、依托咪酯、米格列奈、貝尼地平、托拉塞米和左西孟旦的至少一種化合物、或者其鹽或藥物前體或衍生物或緩釋制劑，與選自阿坎酸鹽、氨氯地平、阿加曲班、巴氯芬、西洛他唑、西那卡塞、氯吡格雷、二羥丙茶堿、非諾多泮、來氟米特、米帕林、甲巰咪唑、苯乙雙胍、丙胺卡因、利福布汀、磺胺異噁唑、他達拉非、特比萘芬和唑尼沙胺的至少一種化合物、或者其鹽或藥物前體或衍生物或緩釋制劑的組合，用于同時、分別或順序給藥。
11.以上權(quán)利要求中任一項的組合物,其中所述組合物包括以下藥物組合中的至少一種，每個組合中的藥物用于合并、分別或順序給藥 -苯乙雙胍和唑尼沙胺， -苯乙雙胍和阿坎酸鹽， -苯乙雙胍和磺胺異噁唑， -巴氯芬和氨基己酸， -巴氯芬和左西孟旦， -巴氯芬和特比萘芬， -巴氯芬和磺胺異噁唑， -巴氯芬和唑尼沙胺， -巴氯芬和磺胺異噁唑， -巴氯芬和來氟米特， -氨基己酸和磺胺異噁唑， -氨基己酸和特比萘芬， -氨基己酸和左西孟旦， -左西孟旦和磺胺異噁唑， -左西孟旦和特比萘芬， -唑尼沙胺和二羥丙茶堿， -唑尼沙胺和丙胺卡因， -唑尼沙胺和磺胺異噁唑， -特比萘芬和磺胺異噁唑， -特比萘芬和米帕林， -阿坎酸鹽和特比萘芬， -特比萘芬和利福布汀，-苯乙雙胍和他達拉非， -唑尼沙胺和阿加曲班， -苯乙雙胍和氯吡格雷， -阿坎酸鹽和西那卡塞， -磺胺異噁唑和西那卡塞， -特比萘芬和阿加曲班， -巴氯芬和氯吡格雷， -特比萘芬和氯吡格雷， -唑尼沙胺和桂利嗪， -阿坎酸鹽和桂利嗪， -唑尼沙胺和環(huán)匹羅司， -阿坎酸鹽和環(huán)匹羅司， -磺胺異噁唑和異戊巴比妥， -唑尼沙胺和異戊巴比妥， -磺胺異噁唑和頭孢替坦， -唑尼沙胺和頭孢替坦， -阿坎酸鹽和丁四硝酯， -唑尼沙胺和丁四硝酯， -磺胺異噁唑和丁四硝酯， -米格列奈或左西孟旦和丁四硝酯， -米格列奈或左西孟旦和唑尼沙胺， -米格列奈或左西孟旦和特比萘芬。
12.權(quán)利要求11的方法,其包括以下藥物組合中的至少一種,每個組合中的藥物用于合并、分別或順序給藥 -巴氯芬和氨基己酸， -巴氯芬和左西孟旦， -氨基己酸和磺胺異噁唑， -氨基己酸和特比萘芬， -氨基己酸和左西孟旦， -左西孟旦和磺胺異噁唑，或 -左西孟旦和特比萘芬。
13.以上權(quán)利要求中任一項的組合物，其還包括選自以下的至少一種藥物抑制劑ABAT,(優(yōu)選氨己烯酸)，和/或抑制劑ABLl (優(yōu)選伊馬替尼)，和/或ACAT的抑制劑(優(yōu)選橙皮素)，和/或ADCY2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選阿糖腺苷)，和/或腺苷AD0RA1/2A/3受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自氯法拉濱和去纖苷酸)，和/或腎上腺素能ADRA受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自哌氰嗪、甲氧異丁嗪、美芬丁胺和地匹福林)，和/或腎上腺素能ADRB受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自胍乙啶、芐二甲胍、比托特羅和丙卡特羅)，和/或AL0X5/12的抑制劑(優(yōu)選自二乙基乙胺嗪和馬索羅酚)，和/或ATPlAl的抑制劑(優(yōu)選去乙酰毛花苷和奧美拉唑)，和/或自噬作用的激活劑(優(yōu)選海藻糖)，和/或CAlO的抑制劑(優(yōu)選醋甲唑胺)，和/或鈣化作用的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自膦甲酸鈉、硝酸鎵、鈣二醇、降鈣素、鈣三醇、氯瞵酸、二氫速留醇、依降鈣素、依替膦酸、伊普黃酮和醋酸特立帕肽)，和/或CALMl的調(diào)節(jié)劑(鈣調(diào)素)(優(yōu)選安搏律定)，和/或CD44的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自依氟鳥氨酸和苯溴馬隆)，和/或化學伴侶(優(yōu)選自阿拉伯糖醇和甘露醇)，和/或毒蕈堿CHRM受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自環(huán)噴托酯、羥苯環(huán)喃、曲司胺和異氟磷)，和/或不能穿過血腦屏障的煙堿乙酰膽堿CHRNA受體的拮抗劑(優(yōu)選自泮庫溴銨、哌庫溴銨、瑞庫溴銨、羅庫溴銨、琥珀膽堿、維庫溴胺、阿曲庫銨、順阿曲庫銨、杜什庫銨、美加明、美多寇林、美維庫銨和新霉素)，和/或CNGB3的抑制劑(優(yōu)選阿米洛利)，和/或CYSLTR1/2、PTGERl、PTGFR和TBXA2R類十二烷酸受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自曲伏前列素、孟魯司特、西路斯特、氨來咕諾、卡前列素氨基丁三醇、比馬前列素和利多瑞爾)，和/或DHFR的抑制劑(優(yōu)選乙胺嘧啶和三氨蝶呤)，和/或多巴胺DRD2受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選選自雙氫麥角胺和卡麥角林)，和/或多巴胺受體DRD5的激動劑(優(yōu)選非諾多泮)，和/或EDNRA的抑制劑(優(yōu)選自磺胺甲惡唑和慶大霉素)，和/或ENPP2 (自分泌運動因子)的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選L-組氨酸)，和/或ERBB2的抑制劑(優(yōu)選 拉帕替尼)，和/或F2凝血酶的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自舒洛地特、希美加曲、華法林、苯丙香豆醇、依諾肝素、阿他肝素、磺達肝癸、拉氧頭孢、桿菌肽、噻氯匹定和厄多司坦)，和/或FDPS的抑制劑(優(yōu)選阿侖唑奈)，和/或GABRA2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自苯巴比妥、美索比妥、頭孢替安、氯美噻唑、硫噴妥、魯比前列酮和氨曲南)，和/或GRIKl的拮抗劑(優(yōu)選托吡酯)，和/或GSK3B活性的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自沙丁胺醇和間羥胺)，和/或HIFlA信號的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自美洛昔康、托泊替康、去鐵胺、地衣酸、肼苯噠嗪、去鐵酮、二苯甲酰甲烷、阿伏苯宗、地諾前列酮、依前列醇、2_酮戊二酸和含羞草堿)，和/或HK2 (己糖激酶II)的抑制劑(優(yōu)選自奎寧、加貝酯、聯(lián)苯芐唑和克霉唑)，和/或HMOXl的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自金諾芬、血色素/血晶質(zhì)和精氨酸血紅素)，和/或HTR1B/1D受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自麥角胺和依立曲坦)，和/或MPDHl和MPDH2的抑制劑(優(yōu)選硫鳥嘌呤)，和/或整合素ITGA/B的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選雷貝拉唑)，和/或KCND2鉀通道的抑制劑(優(yōu)選利多卡因)，和/或KCNH2鉀通道的抑制劑(優(yōu)選伊布利特)，和/或KCNMAl的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自色甘酸鹽、炔己蟻胺、托康唑、氯唑沙宗、烏諾前列酮、橙皮素、芐氟噻嗪、苯噻嗪、氯噻嗪、環(huán)噻嗪、氯甲苯噻嗪、氫氟甲噻、喹乙宗和三氯甲噻嗪)，和/或MGST2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選巴柳氮)，和/或MMP2和MMP9的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選坎沙曲)，和/或線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔形成的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自甘珀酸和環(huán)丙沙星)，和/或MTOR的抑制劑(優(yōu)選雷帕霉素)，和/或N0S1/2A/3的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自丙基硫尿嘧啶、硫乙拉嗪和酮替芬)，和/或NR3C1受體信號的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自甲吡酮和莫米松)，和/或NR3C2受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自依普利酮和氟氫可的松)，和/或NRP2的抑制劑(優(yōu)選哌加他尼)，和/或OPCML的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選阿芬太尼)，和/或OPRKl和OPRSl的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自丁丙諾啡和戊唑辛)，和/或OPRM (優(yōu)選烯丙左嗎喃)，和/或氧化磷酸化作用的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自阿米三嗪、紅霉素、卡那霉素和淺藍菌素)，和/或P2RY1和/或P2RY12受體的抑制劑(優(yōu)選替羅非班)，和/或I3DEl 1A、PDE4A和PDE5A磷酸二酯酶的抑制劑(優(yōu)選自松葉菊堿、米利酮和阿那格雷)，和/或TOE3A/3B和PDE4A/4B磷酸二酯酶的抑制劑和BK通道的激活劑(優(yōu)選西洛他唑)，和/或H)GFRA/B受體的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自貝卡普勒明、鏈霉素、花翠素、花青素和煙曲霉素)，和/或PLA2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自尼氟酸、氫可他酯和奈替米星)，和/或PLAT的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選苯丁酸鈉)，和/或PLD2的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選安立生坦)，和/或PLG的抑制劑(優(yōu)選氨基己酸)，和/或PPARD的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選二十碳五烯酸)，和/或PPARG的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選丁酸苯酯)，和/或PRKGl的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自硝普鹽、硝化甘油和帕立骨化醇)，和/或PTPlB的抑制劑(優(yōu)選替魯膦酸鹽)，和/或RHOA/RAC的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自氯噻酮、氫氯噻嗪、氯莫環(huán)素、賴甲環(huán)素、游霉素、兩性霉素B、頭孢氨芐、頭孢噻啶、頭孢呋辛、雙氯西林)，和/或RXR/RAR的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選他佐羅汀)，和/或SCN1A/B鈉通道的拮抗劑(優(yōu)選磷苯妥英)，和/或SLC12A1的抑制劑(優(yōu)選布美他尼)，和/或SLC6A1的抑制劑(優(yōu)選噻加賓)，和/或SLC9A1的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選布克利嗪)，和/或SRD5A1的抑制劑(優(yōu)選度他雄胺)，和/或TACRl的拮抗劑(優(yōu)選自阿瑞吡坦和伐普肽)，和/或TGFB信號的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選阿利吉侖)，和/或THRA/B的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自碘塞羅寧)，和/或T0P2A的抑制劑(優(yōu)選硫蒽酮)，和/或TSPO的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自氟硝基安定和羥基安定)，和/或VDACl的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選二羥基鋁)，和/或VEGFRl的抑制劑(優(yōu)選蘇尼替尼)，和/或維生素K代謝的調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選自頭孢美唑、頭孢孟多和頭孢哌酮)，和/或VMAT的抑制劑(優(yōu)選選自四苯喹嗪、地舍平和尼替西農(nóng))，和/或電壓門控鈣通道(CACNA)的抑制劑(優(yōu)選自樂卡地平、普加巴林、米拉地爾、阿雷地平、巴米地平、芐環(huán)烷、芐普地爾、克侖硫卓、依福地平、依高地平、依他苯酮、芬地林、氟桂嗪、加洛帕米、依拉地平、拉西地平、利多氟嗪、洛美利嗪、馬尼地平、尼卡地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、哌克昔林、普尼拉明、司莫第爾和特羅地林)，和/或YES I、SRC和EPHA3的抑制劑(優(yōu)選達沙替尼)。
14.以上權(quán)利要求中任一項的組合物，其包括可藥用的載體或賦形劑。
15.以上權(quán)利要求中任一項的組合物，其中所述組合物反復向患者給藥。
16.制備用于治療阿爾茨海默病或相關(guān)病癥的藥物的方法，所述方法包括以下步驟檢測候選藥物對于突觸功能和血管生成以及細胞應激反應的活性，并且選擇改善突觸功能、減輕血管生成調(diào)節(jié)異常和調(diào)節(jié)細胞應激反應的候選藥物。
17.制備用于治療阿爾茨海默病或相關(guān)病癥的組合物的方法，所述方法包括制備調(diào)節(jié)突觸功能的藥物和減輕血管生成調(diào)節(jié)異常的藥物以及調(diào)節(jié)細胞應激反應的藥物的組合，用于向有需要的對象同時、分別或順序給藥。
18.治療阿爾茨海默病或相關(guān)病癥的方法，所述方法包括向有需要的對象同時、分別或順序施用調(diào)節(jié)突觸功能的藥物和調(diào)節(jié)血管生成的藥物以及調(diào)節(jié)細胞應激反應的藥物。
19.對有需要的哺乳動物對象治療阿爾茨海默病的方法，所述方法包括向所述對象施用有效量的氨基己酸或左西孟旦、其鹽、前體藥物、衍生物或緩釋制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療阿爾茨海默病及相關(guān)病癥的組合物和方法。更具體地，本發(fā)明涉及阿爾茨海默病及相關(guān)病癥的新的組合療法。本發(fā)明具體涉及單獨或者組合起來可以有效調(diào)節(jié)突觸功能和/或血管生成和/或細胞應激反應的化合物。本發(fā)明還涉及制備用于治療阿爾茨海默病的藥物或藥物組合的方法和治療阿爾茨海默病或其相關(guān)病癥的方法。
文檔編號A61K31/4985GK102834095SQ201080060454
公開日2012年12月19日 申請日期2010年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月3日
發(fā)明者丹尼爾·科亨, 伊亞·楚馬科夫, 謝爾蓋·納比羅欽 申請人:法奈科斯公司