一種治療阿爾茨海默病藥物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療阿爾茨海默病藥物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默病是一種常見(jiàn)的老年性腦神經(jīng)退行性病變，發(fā)病率較高，已成為現(xiàn)代 社會(huì)嚴(yán)重威脅老年人生命和健康的疾病之一。該疾病典型的病理變化包括0淀粉樣蛋白 沉積形成老年斑，神經(jīng)纖維纏結(jié)，基底前腦膽堿能功能障礙和皮層、海馬廣泛的神經(jīng)元丟失 和突觸形態(tài)的改變。
[0003] 本發(fā)明涉及的化合物Sesquiterpenelactones是一個(gè)2013年發(fā)表（Klaudia Michalska，etal. ,SesquiterpenelactonesfromLactucacanadensisandtheir chemotaxonomicsignificance.Phytochemistry，2013 (90) :9〇-94.)的新化合物，該化 合物擁有全新的骨架類型，目前的用途僅僅涉及抑制抗菌作用，（KlaudiaMichalska，et al. ,SesquiterpenelactonesfromLactucacanadensisandtheirchemotaxonomic significance.Phytochemistry，2013 (90) :90 - 94.)，本發(fā)明涉及的Sesquiterpene lactones在制備治療阿爾茨海默病藥物中的用途屬于首次公開(kāi)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種具有乙酰膽堿酯酶抑制活性和神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用的 治療阿爾茨海默病藥物及其應(yīng)用。
[0005] -種治療阿爾茨海默病藥物，由化合物Sesquiterpenelactones和輔料組成，所 述化合物Sesquiterpenelactones結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0006]
[0007]式（I)。
[0008] 所述治療阿爾茨海默病藥物，輔料為糊精或者淀粉。
[0009] 所述治療阿爾茨海默病藥物在制備治療阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用。
[0010] 通過(guò)對(duì)該化合物的生物學(xué)活性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)該化合物具有較強(qiáng)的乙酰膽堿酯酶 抑制作用及對(duì)淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用。因此，該化合物可以作 為多靶點(diǎn)的抗阿爾茨海默病化合物，用于防治阿爾茨海默病藥物的制備。Sesquiterpene lactones作為一種多作用靶點(diǎn)的新型抗阿爾茨海默病的化合物，能夠同時(shí)具有乙酰膽堿酯 酶抑制活性和神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用，用于制備治療阿爾茨海默病的藥物中，對(duì)阿爾茨海默病 具有良好的治療效果。本發(fā)明涉及的Sesquiterpenelactones在制備治療阿爾茨海默病藥 物中的用途屬于首次公開(kāi)，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對(duì)于乙酰膽堿酯酶 抑制活性強(qiáng)，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于阿爾茨海默病的防治顯然具有顯著的進(jìn)步。
[0011] 以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 本發(fā)明所涉及化合物Sesquiterpenelactones的制備方法參見(jiàn)文獻(xiàn)（Klaudia Michalska，etal.,SesquiterpenelactonesfromLactucacanadensisandtheir chemotaxonomicsignificance.Phytochemistry?2013(90) ：90-94.)
[0013] 以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
[0014] 實(shí)施例1:本發(fā)明所涉及化合物Sesquiterpenelactones片劑的制備：
[0015] 取5克化合物Sesquiterpenelactones加入糊精195克，混勾，常規(guī)壓片制成 1000 片。
[0016] 實(shí)施例2 :本發(fā)明所涉及化合物Sesquiterpenelactones膠囊劑的制備：
[0017] 取5克化合物Sesquiterpenelactones加入淀粉195克，混勾，裝膠囊制成1000 粒。
[0018] 下面通過(guò)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明其藥物活性。
[0019] 實(shí)驗(yàn)例1 :化合物Sesquiterpenelactones的乙酰膽堿酯酶抑制活性
[0020] 酶反應(yīng)在25°C，0. 1MpH8. 0的磷酸緩沖液中進(jìn)行，總反應(yīng)體積為200yL，內(nèi) 含3. 33mM5,5' -二硫-聯(lián)（2-硝基苯甲酸）20yL，0. 35U/mL乙酰膽堿酯酶溶液20yL 和5. 3mM碘化硫代乙酰膽堿溶液20yL，測(cè)試該化合物溶液10yL，在412nm用酶標(biāo)儀 (Sunrise,Tecan,Austria)檢測(cè)5min。樣品重復(fù)三次。以未加化合物孔的光密度值作為 100%，化合物測(cè)定孔的光密度與之比較，降低的百分率即為酶抑制率。該化合物（按上述 實(shí)施例1方法制備）至少測(cè)5個(gè)濃度梯度對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制活性，通過(guò)化合物濃度對(duì) 數(shù)對(duì)抑制率作圖求IC50值（抑制50%酶活性時(shí)化合物的濃度）。
[0021] 本發(fā)明測(cè)試了Sesquiterpenelactones的乙酰膽堿酯酶抑制活性。該化合物具 有顯著的乙酰膽堿酯酶抑制活性，其抑制乙酰膽堿酯酶的IC50值為0.26iiM，與陽(yáng)性對(duì)照 他克林相當(dāng)（IC50值0? 18yM)。
[0022] 實(shí)驗(yàn)例2 :化合物Sesquiterpenelactones對(duì)0 -淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì) 胞損傷的保護(hù)作用
[0023]SH-SY5Y細(xì)胞以1X104個(gè)/mL接種于多孔板，培養(yǎng)24h貼壁后更換含10yM視黃酸 (RA)的DMEM培養(yǎng)基。每?jī)商旄鼡Q一次培養(yǎng)基，處理7天，誘導(dǎo)細(xì)胞分化。誘導(dǎo)分化的細(xì)胞， 用D-Hank's液輕輕洗滌2次，試驗(yàn)分為空白對(duì)照組、模型組、藥物處理組、陽(yáng)性對(duì)照組。空 白對(duì)照組更換含10%活性炭/葡聚糖處理胎牛血清的無(wú)酚紅1640培養(yǎng)基；模型組加入終 濃度為15yM的淀粉樣蛋白；藥物處理組在加入不同濃度的Sesquiterpenelactones 預(yù)孵3h后加入15yMP-淀粉樣蛋白（按上述實(shí)施例1方法制備）；陽(yáng)性對(duì)照組在加入雌 激素2nM3h后加入淀粉樣蛋白。各處理組細(xì)胞培養(yǎng)72h后用MTT法檢測(cè)細(xì)胞存活率。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
[0024] 表1Sesquiterpenelactones對(duì)0 -淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞損傷的保 護(hù)作用
[0025]
[0026] *P〈0. 05與模型組比較
[0027] 由表1可以看出，15yMP-淀粉樣蛋白處理分化的SH-SY5Y細(xì)胞72h后，細(xì)胞存活 率下降?；衔颯esquiterpenelactones處理細(xì)胞都能明顯提高細(xì)胞的存活率。
[0028] 結(jié)論：Sesquiterpenelactones具有顯著的乙酰膽堿酯酶抑制活性和神經(jīng)細(xì)胞保 護(hù)作用，可以作為阿爾茲海默癥的治療藥物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療阿爾茨海默病藥物，其特征在于，由化合物Sesquiterpene lactones和輔 料組成，所述化合物Sesquiterpene lactones結(jié)構(gòu)如式（I )所示： 式（I )。2. 如權(quán)利要求1所述治療阿爾茨海默病藥物，其特征在于，輔料為糊精或者淀粉。3. 如權(quán)利要求1所述治療阿爾茨海默病藥物在治療阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體公開(kāi)了一種抗阿爾茨海默病的藥物，由化合物Sesquiterpene？lactones和輔料組成，具有乙酰膽堿酯酶抑制活性和神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用；作為一種多作用靶點(diǎn)的化合物可用于制備抗阿爾茨海默病的藥物，屬于首次公開(kāi)，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對(duì)于乙酰膽堿酯酶抑制活性強(qiáng)，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于阿爾茨海默病的防治顯然具有顯著的進(jìn)步。
【IPC分類】A61K31/365, A61P25/28
【公開(kāi)號(hào)】CN105055403
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510502929
【發(fā)明人】李洋
【申請(qǐng)人】南京華寬信息咨詢中心
【公開(kāi)日】2015年11月18日
【申請(qǐng)日】2015年8月16日