專(zhuān)利名稱(chēng)：具有環(huán)狀連接基的取代甲醇化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作動(dòng)脈粥樣硬化癥、糖尿病引起的動(dòng)脈硬化癥等動(dòng)脈硬化癥、血脂 異常癥、高膽固醇血癥、血脂相關(guān)疾病、由炎癥性細(xì)胞因子引起的疾病一炎癥性疾病、變態(tài) 反應(yīng)性皮膚病等的皮膚疾病、糖尿病或阿爾茨海默病的預(yù)防和/或治療劑的新型的LXR3 激動(dòng)劑一具有環(huán)狀連接基的取代甲醇化合物。
背景技術(shù)：
肝臟X受體(LXR)是一種核內(nèi)受體，以配體和功能均不明確的孤兒受體的形式被 克隆，之后的研究報(bào)道以22-R-羥基膽固醇為代表的氧固醇類(lèi)的一部分發(fā)揮配體的作用 (非專(zhuān)利文獻(xiàn)1_；3)。L)(R與其它核內(nèi)受體一視黃醇X受體(RXR)形成雜二聚體，配體依賴性 地調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。作為L(zhǎng)XR的亞型，在哺乳類(lèi)中已知存在兩種L)(R基因(α和β )。L)(R α和LXR β 識(shí)別DNA上的同樣的序列，激活附近的靶基因的轉(zhuǎn)錄，但其表達(dá)分布在兩基因之間有很大 差異，LXRa在肝臟、小腸、脂肪組織等的與膽固醇代謝相關(guān)的組織中特異性表達(dá)，與此相 對(duì)，LXRii在研究的幾乎所有的組織中普遍性地表達(dá)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)4、5)。鑒定為L(zhǎng))(R的靶基因的基因組中，大多數(shù)是以ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ABCA1、ABCG1，ABCG5、 ABCG8)為代表的、涉及膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)的基因(ApoE、CETP和LPL)。因此，期待L)(R的 活化使這些基因的表達(dá)提高、激活膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)路徑，由此使來(lái)自末梢的膽固醇流出增加、 使HDL膽固醇增加，同時(shí)使動(dòng)脈硬化病變部位的膽固醇含量減少(非專(zhuān)利文獻(xiàn)6)。而且，有報(bào)告指出，LXR通過(guò)抑制NF- κ B，在NO合成酶、環(huán)氧合酶_2 (C0X-2)、白介 素-6(IL-6)這樣的的炎癥性介質(zhì)的表達(dá)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用(非專(zhuān)利文獻(xiàn)7)。已知?jiǎng)?脈硬化病變中炎癥非常重要，有望通過(guò)L)(R配體或L)(R激動(dòng)劑來(lái)抑制病變部位中巨噬細(xì)胞 炎癥性介質(zhì)的表達(dá)導(dǎo)致的動(dòng)脈硬化的惡化(非專(zhuān)利文獻(xiàn)6、8)。另外，有報(bào)告指出，如果對(duì)LXR α和β缺損小鼠給予高膽固醇餌料，與對(duì)正常小鼠 給予高膽固醇餌料的情形相比，顯示脂肪肝、血液中的LDL膽固醇濃度升高、HDL膽固醇濃 度降低等的癥狀(非專(zhuān)利文獻(xiàn)9、10)。即，強(qiáng)烈暗示L)(R在膽固醇代謝中發(fā)揮重要的作用。 并且，通過(guò)分析在肝臟和小腸等中具有正常的LXRa和β的機(jī)能，在巨噬細(xì)胞中LXRa和 β缺損的動(dòng)脈硬化模型小鼠的癥狀進(jìn)行分析，表明巨噬細(xì)胞中的LXRa和β的活性對(duì)于動(dòng) 脈硬化罹患率有很強(qiáng)的影響(非專(zhuān)利文獻(xiàn)11)。因此，特別是在巨噬細(xì)胞中，通過(guò)激活LXR 來(lái)激活膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，這對(duì)于動(dòng)脈硬化的治療是重要的。作為現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)的L)(R調(diào)節(jié)劑或L)(R激動(dòng)劑的用途，有報(bào)道應(yīng)用于高膽固醇 血癥或動(dòng)脈粥樣硬化癥等的疾病(專(zhuān)利文獻(xiàn)1、幻。另外，有報(bào)道稱(chēng)，在給予了 L)(R配體的高 脂肪餌料負(fù)荷的LDL受體缺損小鼠中，HDL膽固醇升高，VLDL和LDL膽固醇降低以及動(dòng)脈硬 化病變部位面積減少(非專(zhuān)利文獻(xiàn)12)。另外，L)(R配體或L)(R激動(dòng)劑有望在肝臟、脂肪組織中控制糖代謝，改善糖尿病(非 專(zhuān)利文獻(xiàn)6、8)。近年來(lái)有報(bào)道稱(chēng)，通過(guò)將L)(R激動(dòng)劑給予糖尿病模型動(dòng)物，可改善胰島素感受性或血糖值(非專(zhuān)利文獻(xiàn)13、14)。另外，還探討了作為阿爾茨海默病、炎癥性疾病、皮膚 病治療藥的可能性(非專(zhuān)利文獻(xiàn)15)。但是有報(bào)告稱(chēng)，L)(R激動(dòng)劑在具有膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)的動(dòng)物種類(lèi)中可使 LDL膽固醇增加(非專(zhuān)利文獻(xiàn)16)。另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可觀察到，如果通過(guò)給予L)(R激動(dòng)劑 來(lái)激活肝臟LXR，則經(jīng)由脂肪酸合成中重要的酶、例如脂肪酸合成酶(FAQ或硬脂酰-CoA去 飽和酶(SCD-I)的轉(zhuǎn)錄活化，發(fā)生脂肪酸和甘油三酯的合成亢進(jìn)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)17)。應(yīng)予說(shuō) 明，現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)的LXR調(diào)節(jié)劑、LXR配體、LXR激動(dòng)劑等中，對(duì)于LXR α / β的選擇性未見(jiàn) 任何公開(kāi)。因此，尋求保持對(duì)于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白導(dǎo)致的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的活化、以及來(lái)自巨噬細(xì) 胞的膽固醇的流出增加的激動(dòng)劑活性，同時(shí)不會(huì)帶來(lái)經(jīng)由脂肪酸和甘油三酯合成亢進(jìn)而引 發(fā)的血脂異常癥惡化作用的理想的合成LXR結(jié)合性化合物。作為解決問(wèn)題的方法之一，考 慮選擇性激活LXRii的化合物是具有與現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)的L)(R調(diào)節(jié)劑相比，可以期望抑制 在肝臟中高表達(dá)的LXRa的活化，并且抑制作為副作用的可能的脂肪酸和甘油三酯的合成 亢進(jìn)這樣的、理想的特性的化合物(非專(zhuān)利文獻(xiàn)6、8、15、18、19)。但是，LXR α和β的配體 結(jié)合部位的同源性高，因此認(rèn)為并不容易創(chuàng)造對(duì)LXR α和β的作用有差異的化合物。實(shí)際上已有苯并呋喃-5-乙酸衍生物(專(zhuān)利文獻(xiàn)幻、2_氨基喹唑啉-4-酮衍生物 (專(zhuān)利文獻(xiàn)4)、四氫喹啉衍生物(專(zhuān)利文獻(xiàn)幻、四氫咔唑衍生物(專(zhuān)利文獻(xiàn)6)、異喹啉酮衍 生物(專(zhuān)利文獻(xiàn)7)、以及萘衍生物(專(zhuān)利文獻(xiàn)8)、作為芳族氨基醇衍生物的GW3965(專(zhuān)利文 獻(xiàn)9的實(shí)施例16)、作為苯磺胺衍生物的T0901317(專(zhuān)利文獻(xiàn)10的實(shí)施例12)等具有LXR 激動(dòng)劑作用的化合物的報(bào)道，但對(duì)LXR β選擇性高的激動(dòng)劑目前尚未有報(bào)道，尋求對(duì)LXR β 高選擇的化合物。另一方面，已有具有喹啉骨架的L)(R激動(dòng)劑的報(bào)道(專(zhuān)利文獻(xiàn)11、非專(zhuān)利文獻(xiàn) 20-22)。例如有報(bào)告稱(chēng)，喹啉衍生物WAY-2M011 (非專(zhuān)利文獻(xiàn)22的化合物4)具有與LXRi^ 選擇性地結(jié)合能力(binding affinity) (α/β比為5倍)，并且非專(zhuān)利文獻(xiàn)22中也報(bào)道了 結(jié)合能力α/β比最大為50倍的化合物。但是對(duì)于激動(dòng)劑作用，即使測(cè)定轉(zhuǎn)錄促進(jìn) 活性，也不過(guò)確認(rèn)了 α/β比最大為2. 7倍左右的選擇性，雖然與LXRi3選擇性地結(jié)合，但 表明使L)(R靶基因表達(dá)的作用弱。因此，依然強(qiáng)烈需求具有LXRii選擇性地表達(dá)靶基因的 作用的化合物。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)1 日本特表2002-539155號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)2 日本特表2004-509161號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)3 國(guó)際公開(kāi)W02003/82192小冊(cè)子專(zhuān)利文獻(xiàn)4 國(guó)際公開(kāi)W02004/24161小冊(cè)子專(zhuān)利文獻(xiàn)5 國(guó)際公開(kāi)W02004/72046小冊(cè)子專(zhuān)利文獻(xiàn)6 美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)2005/215577號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)7 國(guó)際公開(kāi)W02004/58717小冊(cè)子專(zhuān)利文獻(xiàn)8 國(guó)際公開(kāi)W02005/23188小冊(cè)子專(zhuān)利文獻(xiàn)9 國(guó)際公開(kāi)W02002/24632小冊(cè)子
專(zhuān)利文獻(xiàn)10 國(guó)際公開(kāi)W02000/54759小冊(cè)子專(zhuān)利文獻(xiàn)11 國(guó)際公開(kāi)W02005/58834小冊(cè)子 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 1 Janowski 等·，Nature，383，pp. 728-731，1996非專(zhuān)利文獻(xiàn) 2 =Lehmann 等·，J. Biol. Chem.，272，pp. 3137-3140，1997非專(zhuān)利文獻(xiàn) 3 :Fu 等·，J. Biol. Chem.，276，pp. 38378-38387，2001非專(zhuān)利文獻(xiàn) 4 =Auboeuf 等·，Diabetes, 46, pp. 1319-1327，1997非專(zhuān)利文獻(xiàn) 5 :Lu 等·，J. Biol. Chem.，276，pp. 37735-37738，2001非專(zhuān)利文獻(xiàn) 6 Jelcer 等·，J. Clin. Invest. , 116, pp. 607-614，2006非專(zhuān)利文獻(xiàn) 7 =Mangelsdorf 等.，Nat. Med. ,9, pp. 213-219，2003非專(zhuān)利文獻(xiàn) 8 =Geyeregger 等·，Cell. Mol. Life Sci. 63，pp. 524-539，2006非專(zhuān)利文獻(xiàn) 9 :Peet 等.，Cell，93，pp. 693-704,1998非專(zhuān)利文獻(xiàn) 10 =Alberti 等·，J. Clin. Invest.，107，pp. 565-573，2001 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 11 Tangirala 等·，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, pp. 11896-11901，
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發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的在于創(chuàng)造對(duì)LXRii顯示高選擇性的激動(dòng)劑活性的新型化合 物。本發(fā)明人為了實(shí)現(xiàn)上述目的進(jìn)行了深入地研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有甲醇骨架和咪唑 烷-2，4-二酮骨架經(jīng)由環(huán)狀連接基鍵合的結(jié)構(gòu)的化合物、S卩，后述通式(I)所示的化合物對(duì) LXR^具有高選擇性的激動(dòng)劑活性，從而完成了本發(fā)明。SP，本發(fā)明涉及以下內(nèi)容[1]下述通式(I)所示的甲醇化合物、或其鹽或它們的溶劑合物[化1]
權(quán)利要求
1.下述通式(I)所示的甲醇化合物、或其鹽或它們的溶劑合物， [化1]
2.藥物，該藥物以權(quán)利要求1的甲醇衍生物、或其鹽或它們的溶劑合物作為有效成分。
3.權(quán)利要求2的藥物，該藥物是動(dòng)脈粥樣硬化癥、糖尿病引起的動(dòng)脈硬化癥、血脂異常 癥、高膽固醇血癥、血脂相關(guān)疾病、由炎癥性細(xì)胞因子引發(fā)的疾病一炎癥性疾病、皮膚疾病、 糖尿病或阿爾茨海默病的預(yù)防和/或治療劑。
4.LXR調(diào)節(jié)劑，該LXR調(diào)節(jié)劑以權(quán)利要求1的甲醇衍生物、或其鹽或它們的溶劑合物作 為有效成分。
5.藥物組合物，該藥物組合物含有權(quán)利要求1的甲醇衍生物、或其鹽或它們的溶劑合 物、以及制藥上可接受的載體。
6.動(dòng)脈粥樣硬化癥、糖尿病引起的動(dòng)脈硬化癥、血脂異常癥、高膽固醇血癥、血脂相關(guān) 疾病、由炎癥性細(xì)胞因子引起的疾病一炎癥性疾病、皮膚疾病、糖尿病或阿爾茨海默病的預(yù) 防和/或治療方法，其特征在于對(duì)需要治療的患者給藥有效量的權(quán)利要求1的甲醇衍生物、或其鹽或它們的溶劑合物。
7.權(quán)利要求1的甲醇衍生物、或其鹽或它們的溶劑合物在制造用于動(dòng)脈粥樣硬化癥、 糖尿病引起的動(dòng)脈硬化癥、血脂異常癥、高膽固醇血癥、血脂相關(guān)疾病、由炎癥性細(xì)胞因子 引起的疾病一炎癥性疾病、皮膚疾病、糖尿病或阿爾茨海默病的預(yù)防和/或治療的制劑中 的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供用作動(dòng)脈粥樣硬化癥、糖尿病引起的動(dòng)脈硬化癥等的動(dòng)脈硬化癥、血脂異常癥、高膽固醇血癥、血脂相關(guān)疾病、由炎癥性細(xì)胞因子引發(fā)的疾病——炎癥性疾病、變態(tài)反應(yīng)性皮膚疾病等的皮膚疾病、糖尿病或阿爾茨海默病的預(yù)防和/或治療劑的新型的LXRβ激動(dòng)劑。LXRβ激動(dòng)劑為下述通式(I)所示的甲醇化合物、或其鹽或它們的溶劑合物。
文檔編號(hào)C07D401/04GK102105452SQ200980128898
公開(kāi)日2011年6月22日 申請(qǐng)日期2009年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月29日
發(fā)明者住田壽史, 奧田步, 小浦稔, 山口有希, 松田隆行, 榎本敬, 澀谷公幸, 渡邊雄一郎, 黑渕佐彌佳 申請(qǐng)人:興和株式會(huì)社