專利名稱：適用在干粉吸入器中的聚結(jié)物制劑的制作方法
適用在干粉吸入器中的聚結(jié)物制劑發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明的各種實(shí)施方案涉及干粉吸入器，更特別涉及產(chǎn)生合意細(xì)粒級(jí)分的聚結(jié)物。
可以用干粉吸入器(DPI)、定量吸入器和噴霧器實(shí)現(xiàn)向肺給藥。大多數(shù)DPI是被動(dòng)的， 意味著它們是“呼吸啟動(dòng)”器材，其中患者在吸入過(guò)程中提供能量以霧化該粉末。為了將藥物沉積在呼吸道中，DPI輸送空氣動(dòng)力學(xué)直徑為大約1-5微米的微米級(jí)藥物粒子。這種尺寸的粒子具有高表面積和粒子之間的大量接觸點(diǎn)。此類系統(tǒng)的主要粒子間相互作用是范德華和庫(kù)倫相互作用。DPI制劑經(jīng)證實(shí)有挑戰(zhàn)性，因?yàn)槲⒎刍勰﹥A向于粘結(jié)和差流動(dòng)，這兩者都造成差霧化效率和給藥。DPI的常見(jiàn)類型包括含有在小包裝或膠囊中的微粉化粉末的吸入器、基于載體制劑的DPI或基于聚結(jié)物制劑的DPI。在基于載體的系統(tǒng)中，將微粉化藥物與通常60至90微米的粗賦形劑混合。一水α-乳糖是最廣泛使用的載體，盡管已經(jīng)研究了其它載體，如山梨糖醇、木糖醇和甘露糖醇。在基于載體的系統(tǒng)中，微粉化藥物附著到更大載體粒子上。當(dāng)粒子在吸入過(guò)程中夾帶在氣流中時(shí)，藥物從載體表面上分離并被吸入，而更大載體粒子撞擊在口咽中并被清除。另一配制方法是基于聚結(jié)物的系統(tǒng)。在這種技術(shù)中，微粉化藥物可以如PULMIC0RT TURB0HALER 干粉吸入器(Astrakneca，Wilmington, DE)中所用與賦形劑聚結(jié)?；蛘?，微粉化藥物可以如 ASMANEX TWISTHALER 干粉吸入器(Schering-Plough, Kenilworth, NJ) 中所用與微粉化賦形劑結(jié)合并如US6503537中所述配制成聚結(jié)物，其全文經(jīng)此引用并入本文。在患者吸入過(guò)程中，湍流和聚結(jié)物與吸入器壁之間的碰撞將這些聚結(jié)物破壞成細(xì)藥物和賦形劑粒子?；谳d體的制劑與基于聚結(jié)物的制劑之間的主要區(qū)別在于，對(duì)基于聚結(jié)物的制劑而言，微粉化藥物以及微粉化賦形劑被吸入深肺部，而在基于載體的系統(tǒng)中，大的載體粒子沒(méi)有到達(dá)肺部，因?yàn)樗鼈兺ǔ＠г谘屎砗驮诜沃暗纳眢w其它部位中。因此，基于聚結(jié)物的系統(tǒng)具有獨(dú)特的挑戰(zhàn)，因?yàn)閬?lái)自聚結(jié)物的大多數(shù)粉末被吸入肺中。一般而言，希望將最少量的粉末吸入肺中。因此，希望通過(guò)增加可到達(dá)肺的靶區(qū)以治療各種呼吸道疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的制劑的合意細(xì)粒(細(xì)粒級(jí)分或FPF)來(lái)提高基于聚結(jié)物的制劑的效率并減少需要從DPI吸入的粉末的總量。MM
令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了能夠控制和提高基于聚結(jié)物的DPI系統(tǒng)的細(xì)粒級(jí)分的聚結(jié)物制劑和方法。本發(fā)明的若干實(shí)施方案提供適用于基于聚結(jié)物的干粉吸入器的聚結(jié)物制劑，其包含至少一種活性藥物試劑、至少一種粘合劑和至少一種另外的能改變遞送劑量的聚結(jié)物的細(xì)粒級(jí)分的功能賦形劑，在下文中稱作至少一種另外的功能賦形劑。所述至少一種另外的功能賦形劑的濃度可影響細(xì)粒級(jí)分或細(xì)粒劑量的改變幅度。因此，本發(fā)明的各種實(shí)施方案的表現(xiàn)可取決于添加劑的類型和添加劑的濃度。本發(fā)明的各種實(shí)施方案提供適用于基于聚結(jié)物的干粉吸入器的聚結(jié)物，其包含至少一種活性藥物試劑、至少一種粘合劑和至少一種另外的能改變遞送劑量的聚結(jié)物的細(xì)粒級(jí)分的功能賦形劑。所述至少一種另外的功能賦形劑可選自糖、潤(rùn)滑劑、抗靜電劑、氨基酸、 肽、表面活性劑、磷脂及其組合。具體而言，所述至少一種另外的功能賦形劑選自膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、蔗糖硬脂酸酯、乳糖、葡萄糖和甘露糖醇、亮氨酸及其組合。更具體地，所述至少一種另外的功能賦形劑是潤(rùn)滑劑并可以以聚結(jié)物總重量的大約0.1至大約10%、聚結(jié)物總重量的大約0. 5至大約2%、聚結(jié)物總重量的大約1. 0%或聚結(jié)物總重量的大約0. 5%的量存在。所述至少一種粘合劑選自無(wú)水乳糖NF、一水乳糖及其組合或優(yōu)選地，無(wú)水乳糖NF。 在啟動(dòng)DPI時(shí)，來(lái)自干粉吸入器的活性藥物試劑輸出劑量可具有大于大約50%或大于大約 70%的細(xì)粒級(jí)分。本發(fā)明的另一些實(shí)施方案提供包含至少一種活性藥物試劑、乳糖和硬脂酸鎂的聚結(jié)物。另一些實(shí)施方案提供包含至少一種活性藥物試劑、乳糖和膠態(tài)二氧化硅的聚結(jié)物。本發(fā)明的另一些實(shí)施方案提供控制包含含有至少一種活性藥物試劑、至少一種粘合劑和至少一種另外的能改變遞送劑量的聚結(jié)物的細(xì)粒級(jí)分的功能賦形劑的聚結(jié)物制劑的基于聚結(jié)物粒子的干粉吸入器的細(xì)粒劑量的方法。所述至少一種另外的功能賦形劑可以是硬脂酸鎂和/或膠態(tài)二氧化硅并可以以聚結(jié)物總重量的大約0. 1至大約10%，聚結(jié)物總重量的大約1. 0%或聚結(jié)物總重量的大約0. 5%的量存在。附圖簡(jiǎn)述


圖1.典型的基于聚結(jié)物的制劑的SEM
圖加在該方法的最終摻合步驟中添加MgM時(shí)，添加硬脂酸鎂(MgSt)對(duì)細(xì)粒劑量的影
響
圖2b在該方法的最終摻合步驟中添加MgM時(shí)，添加MgM對(duì)細(xì)粒級(jí)分的影響圖3a在將MgM與APA預(yù)摻合時(shí)，添加MgM對(duì)細(xì)粒級(jí)分的影響圖北在將MgM與APA預(yù)摻合時(shí)，添加MgM對(duì)細(xì)粒劑量的影響圖如在將MgM與賦形劑(在這種情況下為乳糖)預(yù)摻合時(shí)，添加MgM對(duì)細(xì)粒級(jí)分的
影響
圖4b在將MgM與賦形劑(在這種情況下為乳糖)預(yù)摻合時(shí)，添加MgM對(duì)細(xì)粒劑量的影響。碰
本發(fā)明令人驚訝地發(fā)現(xiàn)能夠控制和提高基于聚結(jié)物的DPI系統(tǒng)的細(xì)粒級(jí)分的聚結(jié)物制劑和方法。本發(fā)明的若干實(shí)施方案提供適用于基于聚結(jié)物的干粉吸入器的聚結(jié)物制劑， 其包含至少一種活性藥物試劑、至少一種粘合劑和至少一種至少一種另外的功能賦形劑。 另一些實(shí)施方案提供包含活性藥物試劑、硬脂酸鎂和乳糖的聚結(jié)物制劑或包含活性藥物試齊U、膠態(tài)二氧化硅和乳糖的聚結(jié)物制劑。另一些實(shí)施方案提供控制基于聚結(jié)物粒子的干粉吸入器的細(xì)粒劑量的方法，包括在該聚結(jié)物制劑中添加至少一種另外的功能賦形劑。本發(fā)明的聚結(jié)物是小微粒的結(jié)合體(bound mass)。聚結(jié)物可包括至少一種第一材料和至少一種賦形劑，如固體粘合劑。根據(jù)本發(fā)明的第一材料可以是任何材料，因?yàn)楸景l(fā)明可寬泛地用于制造用于任何用途，包括醫(yī)藥、化妝品、食品和調(diào)味品等的自由流動(dòng)聚結(jié)物。 合意地，第一材料是給藥于需要一定治療過(guò)程的患者的活性藥物試劑或藥物。所述至少一種另外的功能賦形劑看起來(lái)在受試濃度水平(0. 5-2. 0% w/w)下不影響聚結(jié)物形成過(guò)程。含膠態(tài)二氧化硅的聚結(jié)物產(chǎn)生具有更高細(xì)粒級(jí)分(FPF)的聚結(jié)物。含膠態(tài)二氧化硅的聚結(jié)物表現(xiàn)出細(xì)粒級(jí)分和細(xì)粒劑量的提高。含硬脂酸鎂的聚結(jié)物表現(xiàn)出細(xì)粒劑量的提高。所述至少一種另外的功能賦形劑的濃度可能影響細(xì)粒級(jí)分或細(xì)粒劑量的改變幅度。本發(fā)明的各種實(shí)施方案的表現(xiàn)可能取決于另外的功能賦形劑的類型和添加劑的濃度?？捎玫闹辽僖环N另外的功能賦形劑包括但不限于糖、潤(rùn)滑劑、抗靜電劑、氨基酸、 肽、表面活性劑、磷脂及其組合。更具體地，可用的至少一種另外的功能賦形劑包括但不限于膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、蔗糖硬脂酸酯、乳糖、葡萄糖和甘露糖醇、亮氨酸及其組合?？捎玫挠仓徭V包括但不限于水合物，如一水合物、二水合物和三水合物。硬脂酸鎂是常用在固體劑型中的疏水賦形劑以改進(jìn)散裝粉末的流動(dòng)和充當(dāng)潤(rùn)滑助劑以防止粉末粘著和堵塞設(shè)備。一些研究已調(diào)查在吸入用的基于干粉載體的制劑中使用硬脂酸鎂。在乳糖細(xì)粉存在下添加0. 5% w/w硬脂酸鎂與單獨(dú)使用乳糖細(xì)粉或硬脂酸鎂時(shí)相比導(dǎo)致可吸入范圍內(nèi)的粒子增加?？晌肓Ｗ拥倪@種增加可歸因于硬脂酸鎂降低乳糖粒子之間的靜電推斥，因此細(xì)乳糖更多附著到乳糖載體上。另一研究發(fā)現(xiàn)，0.5% w/w硬脂酸鎂降低微粉化粒子的制劑中的細(xì)粒級(jí)分，在關(guān)于這種添加劑的作用的文獻(xiàn)中指示出一些不一致，ffestmeier, R.禾口 Steckel, H. , 2008, Combination particles containing salmeterol xinafoate and fluticasone propionate: formulation and aerodynamic assessment.^ Pharm. Sci., 97，2299-2310。因此，還不清楚在基于載體的 DPI 制劑中包含硬脂酸鎂是否始終是合意的。PULVINAL 二丙酸倍氯米松(Trinity-Chiesi Pharmaceuticals, Cheshire, UK)是歐盟已批準(zhǔn)的含硬脂酸鎂的DPI。膠態(tài)二氧化硅(或未處理的火成二氧化硅)是用于制藥工業(yè)中的許多不同用途的賦形劑，盡管對(duì)基于載體的干粉系統(tǒng)而言，其可用于促進(jìn)自由流動(dòng)和吸收粉末表面上的水分(來(lái)自 Cabot Corporation 產(chǎn)口口口信;窗、頁(yè))。在基于載體的DPI系統(tǒng)中已經(jīng)研究了 DPI制劑中的另外的功能賦形劑，但是，由于基于載體和聚結(jié)物的系統(tǒng)之間的差異，用于改進(jìn)流動(dòng)和霧化的技術(shù)不一定從一種系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至另一系統(tǒng)。具體而言，另外的賦形劑，如包括硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅的潤(rùn)滑劑已用作干粉吸入器中可用的基于載體的制劑中的防粘劑，如W02008000482中所述的那些。但是， 在基于聚結(jié)物的干粉吸入器用的聚結(jié)物制劑中尚未使用另外的功能賦形劑。在基于聚結(jié)物的系統(tǒng)中避免另外的功能賦形劑的一個(gè)原因可歸因于此類賦形劑的潤(rùn)滑劑性質(zhì)，因?yàn)閾?jù)推斷，這些性質(zhì)會(huì)被認(rèn)為不適于形成聚結(jié)物粒子。特別地，可能已經(jīng)相信，在聚結(jié)物制劑中加入潤(rùn)滑劑可能不合意地弱化該聚結(jié)物或如果其中包括潤(rùn)滑劑賦形劑，過(guò)早使該聚結(jié)物解聚結(jié)。聚結(jié)物制劑必須足夠硬以免在啟動(dòng)DPI之前過(guò)早分離。聚結(jié)物制劑必須足夠硬以耐受產(chǎn)品運(yùn)輸和裝卸過(guò)程中(此時(shí)其閑置在DPI中的儲(chǔ)器中)以及在整個(gè)制造過(guò)程中的力。因此， 令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在聚結(jié)物制劑中包括至少一種另外的功能賦形劑可控制和提高基于聚結(jié)物粒子的干粉吸入器的輸出劑量的細(xì)粒級(jí)分并仍提供具有可接受的硬度的聚結(jié)物。本發(fā)明的各種實(shí)施方案提供包括至少一種另外的功能賦形劑并在從DPI中排出時(shí)導(dǎo)致遞送到肺的產(chǎn)品的細(xì)粒級(jí)分提高的聚結(jié)物制劑。此類聚結(jié)物可用在干粉吸入器系統(tǒng)，如 Schering-Plough 出售的 TWISTHALER 中。所述至少一種另外的功能賦形劑的可用的量包括大約0. 1至大約10. 0% w/w，大約0. 1至大約5. 0% w/w,大約0. 5至大約5. 0% w/w,大約0. 5至大約2. 0% w/w,大約0. 5 至大約1. 0% w/w，或大約0. 5%或大約1%的濃度。在本發(fā)明的各種實(shí)施方案中，變化所述至少一種另外的功能賦形劑的摻合次序?？梢栽诰劢Y(jié)物制造的不同階段中添加合適的至少一種另外的功能賦形劑以實(shí)現(xiàn)對(duì)基于聚結(jié)物的制劑的細(xì)粒級(jí)分的所需作用。例如，至少一種另外的功能賦形劑可以與APA 預(yù)摻合，和/或與賦形劑預(yù)摻合，和/或在摻合的最終步驟中添加?？捎玫馁x形劑包括粘合劑，其包括但不限于乳糖，如無(wú)水乳糖NF、一水乳糖或其組
I=I O另一些實(shí)施方案提供包含DPI和聚結(jié)物的定量給藥系統(tǒng)；其中在啟動(dòng)DPI和遞送聚結(jié)物時(shí)，啟動(dòng)劑量包含至少30%，至少40%，至少50%，至少60%，至少70%，至少75%或至少 80%的細(xì)粒級(jí)分?？梢匀缛慕?jīng)此引用并入本文的US6503537中所述使用和制造APA或藥物的聚結(jié)物?？梢允褂檬构腆w粘合劑和藥理學(xué)活性劑聚結(jié)的任何方法。可用的聚結(jié)方法包括可以在不過(guò)早將固體粘合劑的非晶內(nèi)容物轉(zhuǎn)化成結(jié)晶形式的情況下實(shí)現(xiàn)并且不要求使用另外的粘合劑、可根據(jù)本發(fā)明實(shí)施的那些。本發(fā)明的聚結(jié)物是小微粒的結(jié)合體。聚結(jié)物包括至少一種第一材料和至少一種固體粘合劑。根據(jù)本發(fā)明的第一材料可以是任何材料，因?yàn)榇_實(shí)本發(fā)明可寬泛地用于制造用于任何用途，包括醫(yī)藥、化妝品、食品和調(diào)味品等的自由流動(dòng)聚結(jié)物。但是，優(yōu)選地，第一材料是給藥于需要一定治療過(guò)程的患者的活性藥物試劑或藥物?；钚运幬镌噭┛梢宰鳛轭A(yù)防藥劑預(yù)防性給藥或作為治療或治愈方式在醫(yī)學(xué)狀況過(guò)程中給藥?；钚运幬镌噭┗蛩幬锟梢允悄芤愿煞坌问浇o藥于呼吸系統(tǒng)，包括肺的材料。例如，可給予本發(fā)明的藥物以使其經(jīng)肺吸收到血流中。但是，該活性藥物試劑更優(yōu)選是直接和 /或局部有效治療肺或呼吸系統(tǒng)的一些病癥的粉狀藥物。可用的聚結(jié)物包括尺寸為大約100至大約1500微米的聚結(jié)物。該聚結(jié)物可具有大約300至大約1，000微米的平均尺寸?？捎玫木劢Y(jié)物可具有大約0. 2至大約0. 4克/立方厘米或大約0. 29至大約0. 38克/立方厘米的堆密度。有用的是存在窄粒度分布。在本文中，粒度是指聚結(jié)物的尺寸。優(yōu)選不多于大約 10%的聚結(jié)物比平均或目標(biāo)聚結(jié)物尺寸小50%或大50%。例如，對(duì)300微米的聚結(jié)物而言， 不多于大約10%的聚結(jié)物小于大約150微米或大于大約450微米。在并入本文的US6503537中描述了制備聚結(jié)物的可用方法。合適方法包括將預(yù)選量的一種或多種藥理學(xué)活性劑和微粉化的含非晶內(nèi)容物的干固體粘合劑以相對(duì)于固體粘合劑的量大約100:1至大約1:500 ；大約100:1至大約1:300 (藥物粘合劑)；大約20:1 至大約1 20的比率或大約1 3至大約1 10的比率混合?？捎玫木劢Y(jié)物可具有大約50毫克至大約5，000毫克，最優(yōu)選大約200毫克至大約 1，500 毫克的強(qiáng)度。在可獲 gkiko Instruments, Inc. Tokyo, JapanWkiko TMA/SS 120C熱機(jī)械分析儀上使用可獲自制造商的程序測(cè)試壓碎強(qiáng)度。應(yīng)該指出，由此測(cè)得的強(qiáng)度受本文中所述的粒子間結(jié)晶鍵合的品質(zhì)和程度影響。但是，聚結(jié)物的尺寸也在測(cè)得的壓碎強(qiáng)度中發(fā)揮一定作用。通常，較大的聚結(jié)物比較小的粒子需要較多力壓碎。可以使用各種藥物活性劑。合適的至少一種活性藥物試劑包括，但不限于，抗膽堿能藥、皮質(zhì)類固醇、長(zhǎng)效β激動(dòng)劑、短效β激動(dòng)劑、磷酸二酯酶4抑制劑和其中兩種或更多種的組合。合適的藥物試劑可用于預(yù)防或治療呼吸道疾病、炎癥或阻塞性氣道疾病。此類疾病的實(shí)例包括哮喘或慢性阻塞性肺病。合適的抗膽堿能藥包括(R)-3_[2-羥基-2，2_( 二噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-1[2-(苯基)乙基]-l-aZ0niabiCyCl0[2.2.2]辛烷、格隆溴銨、異丙托溴銨、氧托溴銨、甲基硝酸阿托品、硫酸阿托品、異丙托、顛茄提取物、東莨菪堿、甲溴東莨菪堿、甲基東莨菪堿、溴甲后馬托品、天仙子胺、isopriopramide、奧芬那君、苯扎氯胺、噻托溴銨、 GSK202405、上述任何一種的獨(dú)立異構(gòu)體或上述任何一種的可藥用鹽或水合物或上述兩種或更多種的組合。合適的皮質(zhì)類固醇包括糠酸莫米松；二丙酸倍氯米松；布地奈德；氟替卡松；地塞米松；氟尼縮松；曲安奈德；(22R) -6 α，9 α - 二氟-11 β，21- 二羥基-16 α，17 α -丙基亞甲二氧基-4-孕烯-3，20- 二酮、替潑尼旦、GSK685698、GSK799943或上述任何一種的可藥用鹽或水合物或上述兩種或更多種的組合。合適的長(zhǎng)效β激動(dòng)劑包括卡莫特羅、茚達(dá)特羅、ΤΑ-2005、沙美特羅、福莫特羅或上述任何一種的可藥用鹽或水合物或上述兩種或更多種的組合。合適的短效β激動(dòng)劑包括沙丁胺醇、硫酸特布他林、比托特羅甲磺酸鹽、左旋沙丁胺醇、硫酸奧西那林、醋酸吡布特羅或上述任何一種的可藥用鹽或水合物或上述兩種或更多種的組合。合適的磷酸二酯酶4抑制劑包括西洛司特、羅氟司特、替托司特、1-[[5_(1(幻_氨基乙基)-2-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-4-噁唑基]羰基]-4 (I )-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-L-脯氨酸，乙酯或上述任何一種的可藥用鹽或水合物或上述兩種或更多種的組合。合適的其它APAs包括但不限于CXCR2拮抗劑、毒蕈堿拮抗劑和CXCR3拮抗劑。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述至少一種活性藥物試劑包括皮質(zhì)類固醇，如糠酸莫米松?？匪崮姿墒腔瘜W(xué)名為9，21_ 二氯-11(β)，17-二羥基-16(a)-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17-O糠酸酯)的抗炎皮質(zhì)類固醇。其幾乎不可溶于水；輕微可溶于甲醇、乙醇和異丙醇；可溶于丙酮和氯仿；和易溶于四氫呋喃。其在辛醇和水之間的分配系數(shù)大于5000。莫米松可以以各種水合的結(jié)晶和對(duì)映體形式，例如以一水合物形式存在。這些化合物中的幾種可以以可藥用酯、鹽、溶劑合物，如水合物，或此類酯或鹽的溶劑合物(如果有的話)形式給藥。該術(shù)語(yǔ)也意在涵蓋外消旋混合物以及一種或多種旋光異構(gòu)體。本發(fā)明的藥物也可以是可吸入的蛋白質(zhì)或肽，如胰島素、干擾素、降鈣素、甲狀旁腺激索、粒細(xì)胞集落刺激因子等。本文所用的“藥物”可以是指單一藥理學(xué)活性體或任何兩種或更多種的組合，可用的組合的一個(gè)實(shí)例是包括皮質(zhì)類固醇和激動(dòng)劑的劑型。根據(jù)本發(fā)明使用的優(yōu)選活性藥物試劑是糠酸莫米松。為了在肺或上和/或下氣道中局部有效，活性藥物試劑最好以大約10微米或更小的粒子形式遞送。參見(jiàn) Task Group on Lung Dynamics, Deposition and Retention Models For Internal Dosimetry of the Human Respiratory lr^ct,Health Phys.，12， 173，1966。劑型的實(shí)際給予這些治療有效尺寸的粒子的自由粒子的能力是細(xì)粒級(jí)分。細(xì)粒級(jí)分因此是在給藥過(guò)程中作為粒度低于一定閾值的藥物自由粒子釋放的結(jié)合藥物粒子的百分比的度量?？梢允褂肅opley Instruments (Nottingham) LTD制造的多級(jí)液體撞擊器使用制造商程序測(cè)量細(xì)粒級(jí)分。根據(jù)本發(fā)明，可接受的細(xì)粒級(jí)分為至少10重量％的藥物可以以在60升/分鐘的流速下測(cè)得的空氣動(dòng)力學(xué)粒度為6. 8微米或更低的自由粒子形式供應(yīng)。給藥的藥物量隨許多因素而變，包括但不限于，年齡、性別、重量、患者病狀、藥物、 治療過(guò)程、每天劑數(shù)等。對(duì)糠酸莫米松而言，每劑，即每次吸入遞送的藥物量通常為大約 10. 0微克至大約10，000微克。25微克、50微克、75微克、100微克、125微克、150微克、175 微克、200微克、250微克、300微克、400微克和/或500微克的劑量是優(yōu)選的。本發(fā)明的固體粘合劑可以是以與前述活性藥物試劑的粒子尺寸大致一致的粒度提供或可減至該粒度的任何物質(zhì)。例如，優(yōu)選提供具有至少80% ^ 5微米和至少95% ^ 10微米(通過(guò)體積分布測(cè)得)的粒子的糠酸莫米松無(wú)水USP的聚結(jié)物。提供具有至少60% (5微米，至少90%小于10微米和至少95% ( 20微米的粒子的固體粘合劑，如無(wú)水乳糖 NF。兩者的平均粒度大致相同并小于10微米。合適的固體粘合劑包括多羥基醛、多羥基酮和氨基酸。優(yōu)選的多羥基醛和多羥基酮是水合和無(wú)水糖，包括但不限于，乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麥芽糖、棉子糖、甘露糖醇、松三糖、淀粉、木糖醇、甘露糖醇、肌醇、它們的衍生物等。特別可用的氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、甜菜堿和賴氨酸。除非文中清楚地另行指明，百分比在重量基礎(chǔ)上表示。說(shuō)明書(shū)或權(quán)利要求中的任何具體藥物的提及意在不僅包括基礎(chǔ)藥物，還包括該藥物的可藥用鹽、酯、水合物和其它形式。在提到藥物的特定鹽或其它形式時(shí)，預(yù)計(jì)可代之以其它鹽或形式。
實(shí)施例聚結(jié)物包括賦形劑，如無(wú)水乳糖NF (獲自Kerry Biosciences, Hoffman Estates IL)。硬脂酸鎂(Peter Greven, Bad Munstereifel, Germany)和膠態(tài)二氧化硅 (CAB-O-SIL , Cabot Corporation, Boston, MA)用作所述至少一種另外的功能賦形劑。 硬脂酸鎂的比表面積為8平方米/克和膠態(tài)二氧化硅為200平方米/克?？匪崮姿?MF) 是此研究中所用的ΑΡΑ。使用噴身寸磨機(jī)(Micron Master, The Jet Pulverizer Co. , Inc, Moorestown, NJ)內(nèi)部進(jìn)行藥物和乳糖的微粉化。微粉化APA (活性藥物試劑)和微粉化乳糖的平均粒度(Dv5tl)分別為 1. 1 和 2. 0 微米。使用 HEL0S (Sympatec Inc.，Clausthal-Zellerfeld, Germany)激光衍射系統(tǒng)進(jìn)行微粉化材料的粒度測(cè)量。聚結(jié)物制備
在配有加強(qiáng)棒的 V-摻合機(jī)(Patterson-Kelley Co. , East Stroudsburg, PA)中摻合藥物和賦形劑以提供高剪切混合。以大約15% w/w的APA濃度摻合APA (或藥物)和乳糖。 作為對(duì)照，配制僅含APA和乳糖的典型批料。在將添加劑摻入該摻合物時(shí)，調(diào)節(jié)乳糖的濃度以使該摻合物中的藥物比率不變。將各摻合物混合大約10分鐘，啟動(dòng)加強(qiáng)棒幾分鐘。為了測(cè)量摻合次序的影響，將硬脂酸鎂先與藥物或乳糖摻合，或在摻合APA和乳糖后最后摻合。 在預(yù)摻合添加劑時(shí)，用加強(qiáng)棒進(jìn)行另外的幾分鐘預(yù)摻合步驟。使用US6503537中描述的方法將該摻合物配制成自由流動(dòng)的聚結(jié)物。將該聚結(jié)物裝填到設(shè)計(jì)成將聚結(jié)物打碎成在吸入過(guò)程中在可吸入范圍內(nèi)的粒子的khering-Plough，s TWISTHALER 裝置中。
聚結(jié)物粒度
使用配有能夠測(cè)量0. 5至1770微米粒度的R6透鏡的HEL0S 通過(guò)激光衍射測(cè)量聚結(jié)物粒度分布。由向水平面振動(dòng)以助于使經(jīng)過(guò)激光器的聚結(jié)物瀉落的VIBRI (Sympatec Inc. , Clausthal-Zellerfeld, Germany)進(jìn)給器進(jìn)給 GRADIS (Sympatec Inc., Clausthal-Ze 11 erf eld, Germany)下降軸(fall shaft)?？諝鈩?dòng)力學(xué)粒度分布
使用玻璃喉管、預(yù)分離器、七個(gè)沖擊板和過(guò)濾器的安德森級(jí)聯(lián)沖擊器(ACI)測(cè)定裝在 Twisthaler 器中的聚結(jié)物的空氣動(dòng)力學(xué)粒度。以60毫升/分鐘流速進(jìn)行使用來(lái)自三個(gè)吸入器的第一次配給劑量的測(cè)量。使用HPLC檢測(cè)各沖擊板(包括沖擊器的鑄件)上所含的藥物含量。用于ACI和HPLC的試劑是甲醇、冰醋酸和純凈水。統(tǒng)計(jì)分析
使用JMP 軟件使用Anova (Dunnett post hoc)試驗(yàn)進(jìn)行所有統(tǒng)計(jì)分析，其中p<0. 05 表明顯著性。結(jié)果和論述
聚結(jié)物粒度
通過(guò)激光衍射分析聚結(jié)物粒度分布以確定添加劑是否影響聚結(jié)物的形成和粒度。不含任何另外的功能賦形劑的批料的平均體積直徑為485.0 士 23. 2微米。含有硬脂酸鎂 (MgSt)的制劑的聚結(jié)物粒度與不使用添加劑的典型批料相比沒(méi)有明顯差異(圖1)。此外， 沒(méi)有發(fā)現(xiàn)硬脂酸鎂的濃度和添加次序影響聚結(jié)物形成。對(duì)所有Mg^批料而言，平均粒度的范圍為450. 8微米至512. 4微米。數(shù)據(jù)證實(shí)，這一研究中所用的硬脂酸鎂的含量不改變本體(bulk)聚結(jié)物的粒度。
權(quán)利要求
1.適用于基于聚結(jié)物的干粉吸入器的聚結(jié)物，其包含至少一種活性藥物試劑、至少一種粘合劑和至少一種另外的能改變遞送劑量的聚結(jié)物的細(xì)粒級(jí)分的功能賦形劑。
2.權(quán)利要求1的聚結(jié)物，其中所述至少一種另外的功能賦形劑選自糖、潤(rùn)滑劑、抗靜電齊 、氨基酸、肽、表面活性劑、磷脂及其組合。
3.權(quán)利要求1的聚結(jié)物，其中所述至少一種另外的功能賦形劑選自膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、蔗糖硬脂酸酯、乳糖、葡萄糖和甘露糖醇、亮氨酸及其組合。
4.權(quán)利要求1的聚結(jié)物，其中所述至少一種另外的功能賦形劑是潤(rùn)滑劑。
5.權(quán)利要求1的聚結(jié)物，其中所述至少一種另外的功能賦形劑以聚結(jié)物總重量的大約 0. 1至大約10%的量存在。
6.權(quán)利要求1的聚結(jié)物，其中所述至少一種另外的功能賦形劑以聚結(jié)物總重量的大約0.5至大約的量存在。
7.權(quán)利要求1的聚結(jié)物，其中所述至少一種另外的功能賦形劑以聚結(jié)物總重量的大約1.0%的量存在。
8.權(quán)利要求1的聚結(jié)物，其中所述至少一種另外的功能賦形劑以聚結(jié)物總重量的大約 0. 5%的量存在。
9.權(quán)利要求1的聚結(jié)物，其中所述至少一種活性藥物試劑選自抗膽堿能藥、皮質(zhì)類固醇、長(zhǎng)效β激動(dòng)劑、短效β激動(dòng)劑、磷酸二酯酶4抑制劑和其中兩種或更多種的組合。
10.權(quán)利要求1的聚結(jié)物，其中所述至少一種粘合劑選自無(wú)水乳糖NF、一水乳糖及其組I=I O
11.權(quán)利要求1的聚結(jié)物，其中所述至少一種粘合劑包含無(wú)水乳糖NF。
12.權(quán)利要求1的聚結(jié)物，其中來(lái)自干粉吸入器的活性藥物試劑輸出劑量具有大于大約50%的細(xì)粒級(jí)分。
13.權(quán)利要求1的聚結(jié)物，其中來(lái)自干粉吸入器的至少一個(gè)活性藥物試劑輸出劑量具有大于大約70%的細(xì)粒級(jí)分。
14.包含至少一種活性藥物試劑、乳糖和硬脂酸鎂的聚結(jié)物。
15.包含至少一種活性藥物試劑、乳糖和膠態(tài)二氧化硅的聚結(jié)物。
16.控制基于聚結(jié)物粒子的干粉吸入器的細(xì)粒劑量的方法，該吸入器包含聚結(jié)物制劑， 該制劑含有至少一種活性藥物試劑、至少一種粘合劑和至少一種另外的能改變遞送劑量的聚結(jié)物的細(xì)粒級(jí)分的功能賦形劑。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述至少一種另外的功能賦形劑選自硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述至少一種另外的功能賦形劑以聚結(jié)物總重量的大約0.1至大約10%的量存在。
19.權(quán)利要求16的方法，其中所述至少一種另外的功能賦形劑以聚結(jié)物總重量的大約1.0%的量存在。
20.權(quán)利要求16的方法，其中所述至少一種另外的功能賦形劑以聚結(jié)物總重量的大約.0. 5%的量存在。
全文摘要
本發(fā)明的若干實(shí)施方案提供適用于基于聚結(jié)物的干粉吸入器的聚結(jié)物，其包含至少一種活性藥物試劑、至少一種另外的功能賦形劑和至少一種賦形劑，如粘合劑。可用的至少一種另外的功能賦形劑包括但不限于硬脂酸鎂、膠態(tài)二氧化硅、二氧化硅、蔗糖硬脂酸酯、L-亮氨酸及其組合。
文檔編號(hào)A61K31/58GK102458372SQ201080028549
公開(kāi)日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月24日
發(fā)明者A. 多諾文 B., 潘迪 P., P. 查馬蒂 S. 申請(qǐng)人:先靈公司