專利名稱：穩(wěn)定的藥物組合物和使用其的方法
穩(wěn)定的藥物組合物和使用其的方法優(yōu)先權(quán)權(quán)利要求本申請(qǐng)要求在2009年4月29日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/173，763的優(yōu)先權(quán)，其整個(gè)內(nèi)容通過在此弓I用并入本文。
背景技術(shù)：
混合的Ω -3脂肪酸酯一般包囊在含有明膠( 43. 4% )、甘油( 20% )和水的 ( 36. 6% )2a型膠囊中，且在它們的整個(gè)存放時(shí)間中不經(jīng)受穩(wěn)定性問題。雖然化學(xué)改性的明膠諸如琥珀酸化/琥珀?；拿髂z已經(jīng)被用于包囊活性填充成分，但是這種明膠在美國(guó)和其它市場(chǎng)沒有被批準(zhǔn)。發(fā)明_既述我們出人意料地發(fā)現(xiàn)高純度二十碳五烯酸(EPA)比混合的Ω-3酸乙基酯更容易氧化降解。在各種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供在膠囊殼中包括脂肪酸或其衍生物的藥物組合物，所述膠囊殼阻止、阻礙、減弱或預(yù)防脂肪酸或脂肪酸衍生物的氧化，例如到大于標(biāo)準(zhǔn)的 IIa膠囊可所提供的程度。在相關(guān)實(shí)施方式中，脂肪酸包括二十碳五烯酸(EPA)或EPA的衍生物，例如，二十碳五烯酸乙基酯(乙基-EPA或Ε-ΕΡΑ)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，脂肪酸包括超純的EPA。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括在膠囊殼中被包囊超純的EPA的藥物組合物，當(dāng)超純的EPA具有大于約5Meq/kg的基線過氧化值是，并且當(dāng)在23°C和50% RH貯存組合物一段時(shí)間后，超純EPA具有大于約20Meq/kg的第二過氧化值。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括包囊在膠囊殼中的EPA (例如，E-EPA或超純 E-EPA)的藥物組合物，所述膠囊殼包括膜形成材料和吸濕性增塑劑，其中膜形成材料與吸濕性增塑劑的重量比不小于約2. 5 1。進(jìn)一步地，膠囊殼可以任選地包括非吸濕性增塑齊U。在一個(gè)實(shí)施方式中，膠囊不含有化學(xué)改性的明膠，例如琥珀酸化或琥珀?；拿髂z。在還其它實(shí)施方式中，本發(fā)明提供使用如本文描述的組合物治療或預(yù)防心血管相關(guān)的疾病的方法。本發(fā)明的這些和其它實(shí)施方式將在本文以下進(jìn)一步細(xì)述中公開。附圖簡(jiǎn)述

圖1示出含有 500mg E-EPA的發(fā)明膠囊組合物對(duì)在琥珀酸化膠囊中包括EPA的組合物的溶解度圖。圖2示出在琥珀酸化膠囊中的300mg的EPA的生物利用度。圖3示出含有 500mg E-EPA的發(fā)明AMRlOl組合物的生物利用度。
具體實(shí)施例方式雖然本發(fā)明能夠以各種形式體現(xiàn)，做出數(shù)個(gè)實(shí)施方式的以下描述，理解為本公開內(nèi)容應(yīng)該被考慮為本發(fā)明的舉例，而不意欲限制本發(fā)明到說明的特定的實(shí)施方式。提供標(biāo)題僅為了方便，而不應(yīng)該解釋為以任何方式限制本發(fā)明。在任何標(biāo)題下說明的實(shí)施方式可
5以與任何其它標(biāo)題下說明的實(shí)施方式合并。除非另外清楚指出，在本申請(qǐng)中指定的不同定量值中使用的數(shù)值作為近似值陳述，好像在陳述的范圍內(nèi)最小和最大值之前加入詞語(yǔ)“大約”。以這種方式，陳述值的微小變化可以用于獲得與陳述值基本相同的結(jié)果。同樣，范圍的公開意欲作為連續(xù)范圍，包括列舉的最小和最大值之間的每個(gè)值以及由這些值可以形成的任何范圍。同樣，本文公開的是列舉的數(shù)值除以任何其它列舉的數(shù)值可以形成的任何和所有比(和任何這些比的范圍)。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到多個(gè)這種比、范圍和比的范圍可以由本文提供的數(shù)值毫無疑義地得到，且在所有情況中這些比、范圍和比的范圍代表本發(fā)明的各種實(shí)施方式。多不飽和脂肪酸在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物包括作為活性成分的多不飽和脂肪酸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物包括作為活性成分的EPA。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“EPA”指二十碳五烯酸(例如，二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸)和/或其藥學(xué)上可接受的酯、衍生物、偶聯(lián)物或鹽、任一前述的混合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，EPA包括所有的順式二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，EPA以二十碳五烯酸酯的形式。在另一個(gè)實(shí)施方式中，EPA包括EPA的C1-C5 烷基酯。在另一個(gè)實(shí)施方式中，EPA包括二十碳五烯酸乙基酯、二十碳五烯酸甲基酯、二十碳五烯酸丙基酯或二十碳五烯酸丁基酯。在還另一個(gè)實(shí)施方式中，EPA包括所有順式二十碳-5,8,11，14，17-五烯酸乙基酯。在還其它實(shí)施方式中，EPA包括乙基-EPA、鋰EPA、單、雙或三甘油酯EPA或EPA的任何其它酯或鹽、或EPA的游離酸形式。EPA也可以是以2-取代衍生物的形式或者降低其氧化速度的其它衍生物，但是另外不以任何顯著程度地改變其生物作用。在本文中術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受”指正被討論的物質(zhì)對(duì)于對(duì)象不產(chǎn)生不可接受的毒性或與不與組合物的其它成分相互作用。在一個(gè)實(shí)施方式中，在本發(fā)明的組合物中存在的EPA包括超純的EPA。就EPA而言，如本文使用的術(shù)語(yǔ)“超純”指包括按重量計(jì)至少96% EPA的組合物(如在本文定義和示例的術(shù)語(yǔ)“EPA”)。超純EPA包括甚至更高純度EPA，例如按重量計(jì)至少97% EPA或按重量計(jì)至少98% EPA，其中EPA是本文說明的EPA的任何形式。超純EPA可以通過如本文提供的任一的EPA的描述進(jìn)一步地限定(例如，雜質(zhì)情況)。在其它實(shí)施方式中，EPA在本發(fā)明的組合物中以以下的量存在大約50mg至大約 5000mg、大約75mg至大約2500mg、或大約IOOmg至大約lOOOmg、例如大約75mg、大約lOOmg、 大約125mg、大約150mg、大約175mg、大約200mg、大約225mg、大約250mg、大約275mg、大約300mg、大約325mg、大約350mg、大約375mg、大約400mg、大約425mg、大約450mg、大約475mg、大約500mg、大約525mg、大約550mg、大約575mg、大約600mg、大約625mg、大約650mg、大約675mg、大約700mg、大約725mg、大約750mg、大約775mg、大約800mg、大約825mg、大約850mg、大約875mg、大約900mg、大約925mg、大約950mg、大約975mg、大約 lOOOmg、大約 1025mg、大約 1050mg、大約 1075mg、大約 1100mg、大約 1025mg、大約 1050mg、大約 1075mg、大約 1200mg、大約 1225mg、大約 1250mg、大約 1275mg、大約 1300mg、大約 1325mg、 大約1350mg、大約1375mg、大約1400mg、大約1425mg、大約1450mg、大約1475mg、大約 1500mg、大約 1525mg、大約 1550mg、大約 1575mg、大約 1600mg、大約 1625mg、大約 1650mg、大約 1675mg、大約 1700mg、大約 1725mg、大約 1750mg、大約 1775mg、大約 1800mg、大約 1825mg、 大約1850mg、大約1875mg、大約1900mg、大約1925mg、大約1950mg、大約1975mg、大約 2000mg、大約 2025mg、大約 2050mg、大約 2075mg、大約 2100mg、大約 2125mg、大約 2150mg、大約 2175mg、大約 2200mg、大約 2225mg、大約 2250mg、大約 2275mg、大約 2300mg、大約 2325mg、 大約2350mg、大約2375mg、大約2400mg、大約2425mg、大約2450mg、大約2475mg、或大約 2500mg。在各種實(shí)施方式中，一種或多種抗氧化劑可以在EPA(例如，E-EPA或超純的 E-EPA)中存在。合適的抗氧劑的非限制性實(shí)例包括生育酚、卵磷脂、檸檬酸和/或抗壞血酸。如果需要，一種或多種抗氧化劑在本發(fā)明的組合物中以以下的量存在按重量計(jì)大約
0.01%至大約0. 1%、或按重量計(jì)大約0. 025%至大約0. 05%。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物包含不多于大約10%、不多于大約9%、不多于大約8%、不多于大約7%、不多于大約6%、不多于大約5%、不多于大約4%、不多于大約 3%、不多于大約2%、不多于大約1%、或不多于大約0. 5%的按重量計(jì)的總脂肪酸、二十二碳六烯酸或其衍生物諸如E-DHA，如果有的話。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物基本上不包含二十二碳六烯酸或其衍生物諸如E-DHA。在還另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物不含有二十二碳六烯酸或E-DHA。在另一個(gè)實(shí)施方式中，EPA按重量計(jì)占至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%、至少約98%、至少約99%、或100%的本發(fā)明的組合物中存在的所有脂肪酸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物按重量計(jì)含有小于30 %、小于20 %、小于 10%、小于9%、小于8%、小于7%、小于6%、小于5%、小于4%、小于3%、小于2%、小于 1%、小于0. 5%或小于0. 25%的總的組合物脂肪酸或按重量計(jì)的脂肪酸含量、除EPA或其衍生物之外的任何脂肪酸。“除EPA之外的脂肪酸”說明性的實(shí)例包括亞麻酸(LA)或其衍生物諸如乙基-亞麻酸、花生四烯酸(AA)或其衍生物諸如乙基-AA、二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物諸如乙基-DHA、α -亞麻酸(ALA)或其衍生物諸如乙基-ALA、十八碳四烯酸(STA) 或其衍生物諸如乙基-SA、二十碳三烯酸(ETA)或其衍生物諸如乙基-ETA和/或二十碳二碳五烯酸(DPA)或其衍生物諸如乙基-DPA。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物具有一個(gè)或多個(gè)以下特征(a) 二十碳五烯酸乙酯按重量計(jì)占至少96%、至少97%、或至少98%的組合物中存在的總的脂肪酸；(b) 組合物按重量計(jì)包含不多于4%、不多于3%、或不多于2%的除二十碳五烯酸乙酯之外的總的脂肪酸；(c)組合物包含不多于0. 6 %、0. 5 %或0. 4 %的除二十碳五烯酸乙酯之外的任何單獨(dú)的脂肪酸；(d)組合物具有以下的折射率(20°C )大約1至大約2、大約1. 2至大約
1.8或大約1.4至大約1.5; (e)組合物具有以下的比重(20°C )大約0. 8至大約1. 0、大約 0. 85至大約0. 95或大約0. 9至大約0. 92 ； (f)組合物包含不多于20ppm、15ppm或IOppm重金屬，(g)組合物包含不多于5ppm、4ppm、3ppm或2ppm砷，和/或(h)組合物具有以下的過氧化值不多于5、4、3或2Meq/kg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的有用的組合物包括以下、基本由以下組成、或由以下組成按重量計(jì)至少95%二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、按重量計(jì)大約0. 2%至大約 0. 5%十八碳四烯酸乙酯(ODTA-E)、按重量計(jì)大約0. 05%至大約.25%十九碳五烯酸乙酯(NDPA-E)、按重量計(jì)大約0. 2%至大約0. 45%花生四烯酸乙酯(AA-E)、按重量計(jì)大約0. 3% 至大約0. 5%二十碳四烯酸乙酯(ETA-E)和大約0. 05%至大約0. 32%二i^一碳五烯酸乙酯 (HPA-E)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，組合物是在膠囊殼中存在。在還另一個(gè)實(shí)施方式中，膠囊殼不含有化學(xué)改性的明膠。在另一個(gè)實(shí)施方式中，據(jù)本發(fā)明的有用的組合物包括以下、基本由以下組成、或由以下組成按重量計(jì)至少95%、96%或97%二十碳五烯酸乙酯、按重量計(jì)大約0.2%至大約 0. 5%十八碳四烯酸乙酯、按重量計(jì)大約0. 05%至大約0. 25%十九碳五烯酸乙酯、按重量計(jì)大約0. 2%至大約0. 45%花生四烯酸乙酯、按重量計(jì)大約0. 3%至大約0. 5%二十碳四烯酸乙酯和按重量計(jì)大約0. 05%至大約0. 32%二i^一碳五烯酸乙酯。任選地，組合物按重量計(jì)包含不多于大約0. 06%、大約0. 05%或大約0. 04%的DHA或其衍生物諸如乙基-DHA。在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物基本上不包含或不包含一定量的DHA或其衍生物諸如乙基-DHA。 組合物進(jìn)一步任選地包括不多于大約0.5%或不多于0. 05%量的一種或多種抗氧化劑(例如，生育酚)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，組合物包括大約0. 05%至大約0. 4%、例如大約0. 2% 按重量計(jì)的生育酚。在另一個(gè)實(shí)施方式中，在膠囊殼中提供大約500mg至大約Ig的組合物。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，膠囊殼不含有化學(xué)改性的明膠。在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的有用的組合物包括以下、基本由以下組成、 或由以下組成按重量計(jì)至少96%二十碳五烯酸乙酯、按重量計(jì)大約0. 22%至大約0. 4% 十八碳四烯酸乙酯、按重量計(jì)大約0. 075%至大約0. 20%十九碳五烯酸乙酯、按重量計(jì)大約0. 25%至大約0. 40%花生四烯酸乙酯、按重量計(jì)大約0. 3%至大約0. 4%二十碳四烯酸乙酯和大約0. 075%至大約0. 25%二i^一碳五烯酸乙酯。任選地，組合物包含按重量計(jì)不多于大約0. 06 %、大約0. 05 %或大約0. 04 %的DHA或其衍生物諸如乙基-DHA。在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物基本不含有或不含有一定量的DHA或其衍生物諸如乙基-DHA。組合物進(jìn)一步任選地包括不多于大約0. 5%或不多于0. 05%量的抗氧化劑(例如生育酚)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，組合物包括大約0. 05%至大約0. 4%、例如大約0. 2%按重量計(jì)的生育酚。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供膠囊殼中包含大約500mg至大約Ig的前述組合物的劑型。 在一個(gè)實(shí)施方式中，劑型是含凝膠或液體的膠囊和以每片大約1至大約20個(gè)膠囊的泡罩包裝進(jìn)行包裝。在另一個(gè)實(shí)施方式中，據(jù)本發(fā)明的有用的組合物包括以下、基本由以下組成、或由以下組成至少96 %、97%或98%按重量計(jì)的二十碳五烯酸乙酯，大約0. 25%至大約 0. 38%按重量計(jì)的十八碳四烯酸乙酯，大約0. 10%至大約0. 15%按重量計(jì)的十九碳五烯酸乙酯，大約0. 25%至大約0. 35%按重量計(jì)的花生四烯酸乙酯，大約0. 31%至大約0. 38% 按重量計(jì)的二十碳四烯酸乙酯，和大約0. 08%至大約0. 20%按重量計(jì)二i^一碳五烯酸乙酯。任選地，組合物按重量計(jì)包含不多于大約0. 06%、大約0. 05%或大約0. 04%的DHA或其衍生物諸如乙基-DHA。在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物基本不包含或不包含一定量的DHA或其衍生物諸如乙基-DHA。組合物進(jìn)一步任選地包括不多于大約0. 5%或不多于0. 05%量的一種或多種抗氧化劑(例如生育酚)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，組合物按重量計(jì)包括大約 0. 05%至大約0. 4%、例如大約0. 2%的生育酚。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供膠囊殼中大約500mg至大約Ig的前述組合物的劑型。在另一個(gè)實(shí)施方式中，膠囊殼不含有化學(xué)改性的明膠。
在各種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包囊在藥物膠囊殼中的多不飽和脂肪酸諸如 EPA(例如，E-EPA或超純E-EPA)。在一個(gè)實(shí)施方式中，膠囊殼阻止、阻礙、減弱或預(yù)防脂肪酸或脂肪酸衍生物的氧化。在另一個(gè)實(shí)施方式中，膠囊殼阻止、阻礙、減弱或預(yù)防多不飽和脂肪酸或衍生物的氧化到大于標(biāo)準(zhǔn)型IIa膠囊程度。在另一個(gè)實(shí)施方式中，膠囊不含有化學(xué)改性的明膠，例如琥珀酸化、琥珀?；?、鄰苯二甲酸化、氨甲酰化和/或酚氨甲酰化明膠。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包囊在如本文描述的膠囊殼中的包括EPA(例如，E-EPA或超純E-EPA)的藥物組合物，并具有不大于以下的基線過氧化值大約IOMeq/ kg、大約 9Meq/kg、大約 8Meq/kg、大約 7Meq/kg、大約 6Meq/kg、大約 5Meq/kg、大約 4Meq/kg、 大約3Meq/kg或大約2Meq/kg，其中當(dāng)組合物在23°C和50% RH貯存以下時(shí)間段時(shí)大約1、 大約2、大約3、大約4、大約5、大約6、大約7、大約8、大約9、大約10、大約11、大約12、大約 13、大約14、大約15、大約16、大約17、大約18、大約19、大約20、大約21、大約22、大約23 或大約24時(shí)，超純的EPA具有不大于以下的第二過氧化值大約25Meq/kg、大約24Meq/kg、 大約 23Meq/kg、大約 22Meq/kg、大約 21Meq/kg、大約 20Meq/kg、大約 19Meq/kg、大約 18Meq/ kg、大約 17Meq/kg、大約 16Meq/kg、大約 15Meq/kg、大約 14Meq/kg、大約 13Meq/kg、大約 12Meq/kg、大約 llMeq/kg、大約 10Meq/kg、大約 9Meq/kg、大約 8Meq/kg、大約 7Meq/kg、大約 6Meq/kg、大約 5Meq/kg、大約 4Meq/kg、大約 3Meq/kg 或大約 2Meq/kg?！盎€過氧化值”和“第二過氧化值”可以以任何合適方式進(jìn)行測(cè)量，例如通過使用 U. S.或PhEur或JP藥典方法。典型地，提供多個(gè)包囊的EPA組合物，含有EPA的每個(gè)組合物在基本相同時(shí)間已經(jīng)被包囊。提供來自復(fù)數(shù)的1個(gè)或多個(gè)膠囊的第一個(gè)取樣，膠囊被打開， 且基本緊接著其后測(cè)量EPA的過氧化值，提供平均的基線過氧化值。在基本同時(shí)，提供來自復(fù)數(shù)的1個(gè)或多個(gè)膠囊的第二個(gè)取樣，且第二個(gè)取樣放置在期望的貯存條件下持續(xù)期望的時(shí)間段。在期望的時(shí)間段結(jié)束時(shí)，膠囊被打開，且基本緊接著其后測(cè)量EPA的過氧化值，提供平均的第二過氧化值?；€和第二過氧化值然后可以比較。在一個(gè)實(shí)施方式中，“基線過氧化值”和“第二過氧化值”使用多個(gè)包囊的EPA劑量單元進(jìn)行測(cè)定，其中每個(gè)劑量單元在相同的60天時(shí)間段內(nèi)、相同30天時(shí)間段、相同20天時(shí)間段、相同10天時(shí)間段、相同5天時(shí)間段或相同1天時(shí)間段內(nèi)被包囊(即，EPA填充和密封進(jìn)入膠囊中)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括被包囊在如本文描述的膠囊殼中的 EPA(例如，E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，所述藥物組合物具有不大于以下的基線過氧化值約 10Meq/kg、約 9Meq/kg、約 8Meq/kg、約 7Meq/kg、約 6Meq/kg、約 5Meq/kg、約 4Meq/kg、約3Meq/kg或約2Meq/kg，其中在25°C和60% RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、 約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約 17、約18、約19、約20、約21、約22、約23或約24月，所述組合物具有不大于以下的第二過氧化值約 25Meq/kg、約 24Meq/kg、約 23Meq/kg、約 22Meq/kg、約 21Meq/kg、約 20Meq/kg、約 19Meq/kg、約 18Meq/kg、約 17Meq/kg、約 16Meq/kg、約 15Meq/kg、約 14Meq/kg、約 13Meq/kg、 約 12Meq/kg、約 llMeq/kg、約 10Meq/kg、約 9Meq/kg、約 8Meq/kg、約 7Meq/kg、約 6Meq/kg、約 5Meq/kg、約 4Meq/kg、約 3Meq/kg 或約 2Meq/kg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括被包囊在如本文描述的膠囊殼中的 EPA(例如，E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，所述藥物組合物具有不大于以下的基線過氧化值約 10Meq/kg、約 9Meq/kg、約 8Meq/kg、約 7Meq/kg、約 6Meq/kg、約 5Meq/kg、約4Meq/kg、約3Meq/kg或約2Meq/kg，其中在30°C和65% RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、 約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約 17、約18、約19、約20、約21、約22、約23或約24月，所述組合物具有不大于以下的第二過氧化值約 25Meq/kg、約 24Meq/kg、約 23Meq/kg、約 22Meq/kg、約 21Meq/kg、約 20Meq/kg、約 19Meq/kg、約 18Meq/kg、約 17Meq/kg、約 16Meq/kg、約 15Meq/kg、約 14Meq/kg、約 13Meq/kg、 約 12Meq/kg、約 llMeq/kg、約 10Meq/kg、約 9Meq/kg、約 8Meq/kg、約 7Meq/kg、約 6Meq/kg、約 5Meq/kg、約 4Meq/kg、約 3Meq/kg 或約 2Meq/kg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括被包囊在如本文描述的膠囊殼中的 EPA(例如，E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，所述藥物組合物具有不大于以下的基線過氧化值約 10Meq/kg、約 9Meq/kg、約 8Meq/kg、約 7Meq/kg、約 6Meq/kg、約 5Meq/kg、約 4Meq/kg、約3Meq/kg或約2Meq/kg，其中在40°C和75% RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、 約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約 17、約18、約19、約20、約21、約22、約23或約24月，所述組合物具有不大于以下的第二過氧化值約 25Meq/kg、約 24Meq/kg、約 23Meq/kg、約 22Meq/kg、約 21Meq/kg、約 20Meq/kg、約 19Meq/kg、約 18Meq/kg、約 17Meq/kg、約 16Meq/kg、約 15Meq/kg、約 14Meq/kg、約 13Meq/kg、 約 12Meq/kg、約 llMeq/kg、約 10Meq/kg、約 9Meq/kg、約 8Meq/kg、約 7Meq/kg、約 6Meq/kg、約 5Meq/kg、約 4Meq/kg、約 3Meq/kg 或約 2Meq/kg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括被包囊在如本文描述的膠囊殼中的 EPA(例如，E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，所述藥物組合物具有不大于以下的基線過氧化值約 10Meq/kg、約 9Meq/kg、約 8Meq/kg、約 7Meq/kg、約 6Meq/kg、約 5Meq/kg、約 4Meq/kg、約3Meq/kg或約2Meq/kg，其中膠囊包括不小于1. 75 1的重量比的膜形成材料和增塑劑，且其中在23°C和50% RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、約2、約3、約4、約 5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約 20、約21、約22、約23或約24月，所述組合物不大于以下的第二過氧化值約25Meq/kg、約 24Meq/kg、約 23Meq/kg、約 22Meq/kg、約 21Meq/kg、約 20Meq/kg、約 19Meq/kg、約 18Meq/kg、 約 17Meq/kg、約 16Meq/kg、約 15Meq/kg、約 14Meq/kg、約 13Meq/kg、約 12Meq/kg、約 IlMeq/ kg、約 10Meq/kg、約 9Meq/kg、約 8Meq/kg、約 7Meq/kg、約 6Meq/kg、約 5Meq/kg、約 4Meq/kg、 約 3Meq/kg 或約 2Meq/kg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括被包囊在如本文描述的膠囊殼中的 EPA(例如，E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，所述藥物組合物具有不大于以下的基線過氧化值約 10Meq/kg、約 9Meq/kg、約 8Meq/kg、約 7Meq/kg、約 6Meq/kg、約 5Meq/kg、約 4Meq/kg、約3Meq/kg或約2Meq/kg，其中膠囊包括不小于1. 75 1的重量比的膜形成材料和增塑劑，且其中在25°C和60% RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、約2、約3、約4、約5、 約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、 約21、約22、約23或約24月，所述組合物具有不大于以下的第二過氧化值約25Meq/kg、約 24Meq/kg、約 23Meq/kg、約 22Meq/kg、約 21Meq/kg、約 20Meq/kg、約 19Meq/kg、約 18Meq/kg、 約 17Meq/kg、約 16Meq/kg、約 15Meq/kg、約 14Meq/kg、約 13Meq/kg、約 12Meq/kg、約 IlMeq/ kg、約 10Meq/kg、約 9Meq/kg、約 8Meq/kg、約 7Meq/kg、約 6Meq/kg、約 5Meq/kg、約 4Meq/kg、 約 3Meq/kg 或約 2Meq/kg。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括被包囊在膠囊殼中的EPA(例如，E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，所述藥物組合物具有不大于以下的基線過氧化值約IOMeq/ kg、約 9Meq/kg、約 8Meq/kg、約 7Meq/kg、約 6Meq/kg、約 5Meq/kg、約 4Meq/kg、約 3Meq/kg 或約2Meq/kg，其中膠囊包括不小于1.75 1的重量比的膜形成材料和增塑劑，且其中在 30°C和65% RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約 9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約 23或約24月，所述組合物具有不大于以下的第二過氧化值約25Meq/kg、約24Meq/kg、約 23Meq/kg、約 22Meq/kg、約 21Meq/kg、約 20Meq/kg、約 19Meq/kg、約 18Meq/kg、約 17Meq/kg、 約 16Meq/kg、約 15Meq/kg、約 14Meq/kg、約 13Meq/kg、約 12Meq/kg、約 llMeq/kg、約 IOMeq/ kg、約 9Meq/kg、約 8Meq/kg、約 7Meq/kg、約 6Meq/kg、約 5Meq/kg、約 4Meq/kg、約 3Meq/kg 或約 2Meq/kg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括被包囊在膠囊殼中的EPA(例如，E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，所述藥物組合物具有不大于以下的基線過氧化值約IOMeq/ kg、約 9Meq/kg、約 8Meq/kg、約 7Meq/kg、約 6Meq/kg、約 5Meq/kg、約 4Meq/kg、約 3Meq/kg 或約2Meq/kg，其中膠囊包括不小于1.75 1的重量比的膜形成材料和增塑劑，且其中在 40 V和75 % RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約 9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約 23或約24月，所述組合物具有不大于以下的第二過氧化值約25Meq/kg、約24Meq/kg、約 23Meq/kg、約 22Meq/kg、約 21Meq/kg、約 20Meq/kg、約 19Meq/kg、約 18Meq/kg、約 17Meq/kg、 約 16Meq/kg、約 15Meq/kg、約 14Meq/kg、約 13Meq/kg、約 12Meq/kg、約 llMeq/kg、約 IOMeq/ kg、約 9Meq/kg、約 8Meq/kg、約 7Meq/kg、約 6Meq/kg、約 5Meq/kg、約 4Meq/kg、約 3Meq/kg 或約 2Meq/kg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括含有標(biāo)記量(即，初始量)的EPA或E-EPA 的被包囊的EPA(例如，E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，其中在23°C和50% RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約 13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23或約24月，所述組合物按重量計(jì)包含至少約97 %、約98 %、約99 %、約99. 5 %、約99. 7 %、約99. 9 %或基本所有或 100%的標(biāo)記量的EPA或E-EPA。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括含有標(biāo)記量(即，初始量)的EPA或E-EPA 的被包囊的EPA (例如，E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，其中在25°C和60 % RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約 13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23或約24月，所述組合物按重量計(jì)包含至少約97 %、約98 %、約99 %、約99. 5 %、約99. 7 %、約99. 9 %或基本所有或 100%的標(biāo)記量的EPA或E-EPA。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括含有標(biāo)記量(即，初始量)的EPA或E-EPA 的被包囊的EPA (例如，E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，其中在30°C和65 % RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約 13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23或約24月，所述組合物按重量計(jì)包含至少約97 %、約98 %、約99 %、約99. 5 %、約99. 7 %、約99. 9 %、基本所有或100%的標(biāo)記量的EPA或E-EPA。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括含有標(biāo)記量(即，初始量)的EPA的被包囊的EPA(例如，E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，其中在40°C和75% RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約 14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23或約24月，所述組合物按重量計(jì)包含至少約約97%、約98%、約99%、約99. 5%、約99. 7%、約99. 8%、約99. 9%、基本所有或100%的標(biāo)記量的EPA或E-EPA。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括含有標(biāo)記量的EPA或E-EPA的被包囊的EPA 的藥物組合物，其中在23°C和50% RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、約2、約3、約4、約 5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約 20、約21、約22、約23或約24月，所述組合物包含不多于約0. 5%、不多于約0. 25%、不多于約0. 15%、不多于約0. 125%、不多于約0. 1%、不多于約0. 075%、不多于約0. 05%或基本沒有降解產(chǎn)物和/或特定的降解產(chǎn)物。在本上下文種術(shù)語(yǔ)“降解產(chǎn)物”指“由組合物中化學(xué)變化產(chǎn)生的雜質(zhì)，所述化學(xué)變化由組合物的生產(chǎn)和/或貯存期間由于例如光、溫度、PH、 水所導(dǎo)致，或與賦形劑的反應(yīng)和/或直接的容器密封系統(tǒng)。，，在本上下文中的術(shù)語(yǔ)“特定降解產(chǎn)物”指具體產(chǎn)品的“鑒定的或未鑒定的降解產(chǎn)物，其在產(chǎn)品說明書中被單獨(dú)地列出并且用特定接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行限定”。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括含有標(biāo)記量的EPA或E-EPA的被包囊的 EPA(例如，E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，其中在25°C和60% RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、 約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23或約24月，組合物包含不多于約 0. 5%、不多于約0. 25%、不多于約0. 15%、不多于約0. 125%、不多于約0. 1%、不多于約 0. 075%、不多于約0. 05%或基本沒有降解產(chǎn)物和/或特定的降解產(chǎn)物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括含有標(biāo)記量的EPA或E-EPA的被包囊的 EPA(例如，E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，其中在30°C和65% RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、 約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23或約24月，組合物包含不多于約0. 5% (按標(biāo)記的EPA或E-EPA重量計(jì))、不多于約0. 25%、不多于約0. 15%、不多于約 0. 125%、不多于約0. 1%、不多于約0. 075%、不多于約0. 05%或基本沒有降解產(chǎn)物和/或特定的降解產(chǎn)物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括含有標(biāo)記量的EPA或E-EPA的被包囊的 EPA(例如，E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，其中在40°C和75% RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、 約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23或約24月，組合物包含不多于約0. 5% (按標(biāo)記的EPA或E-EPA重量計(jì))、不多于約0. 25%、不多于約0. 15%、不多于約 0. 125%、不多于約0. 1%、不多于約0. 075%、不多于約0. 05%或基本沒有降解產(chǎn)物和/或特定的降解產(chǎn)物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括含有標(biāo)記量的EPA或E-EPA的被包囊的 EPA (例如，E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，其中膠囊包括膜形成材料、吸濕性增塑劑和非吸濕性增塑劑，并且在23°C和50% RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、約2、約3、約4、 約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、 約20、約21、約22、約23或約24月，組合物包含不多于約0. 5% (按標(biāo)記的EPA或E-EPA 重量計(jì))、不多于約0. 25%、不多于約0. 15%、不多于約0. 125%、不多于約0. 1%、不多于約 0. 075%、不多于約0. 05%或基本沒有降解產(chǎn)物和/或特定的降解產(chǎn)物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括含有標(biāo)記量的EPA的被包囊的EPA(例如， E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，其中膠囊包括膜形成材料、吸濕性增塑劑和非吸濕性增塑劑，并且在25°C和60% RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、約2、約3、約4、約5、約 6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約 21、約22、約23或約24月、組合物包含不多于約0. 5% (按標(biāo)記的EPA或E-EPA重量計(jì))、 不多于約0. 25%、不多于約0. 15%、不多于約0. 125%、不多于約0. 1%、不多于約0. 075%, 不多于約0. 05%或基本沒有降解產(chǎn)物和/或特定的降解產(chǎn)物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括含有標(biāo)記量的EPA的被包囊的EPA(例如， E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，其中膠囊包括膜形成材料、吸濕性增塑劑和非吸濕性增塑劑，并且在30°C和65% RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、約2、約3、約4、約5、約 6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約 21、約22、約23或約24月、組合物包含不多于約0. 5% (按標(biāo)記的EPA或E-EPA重量計(jì))、 不多于約0. 25%、不多于約0. 15%、不多于約0. 125%、不多于約0. 1%、不多于約0. 075%, 不多于約0. 05%或基本沒有降解產(chǎn)物和/或特定的降解產(chǎn)物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括含有標(biāo)記量的EPA或E-EPA的EPA (例如， E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，其中膠囊包括膜形成材料、吸濕性增塑劑和非吸濕性增塑劑，并且在40°C和75% RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、約2、約3、約4、約5、約 6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約 21、約22、約23或約24月，組合物包含不多于約0. 5% (按標(biāo)記的EPA或E-EPA重量計(jì))、 不多于約0. 25%、不多于約0. 15%、不多于約0. 125%、不多于約0. 1%、不多于約0. 075%, 不多于約0. 05%或基本沒有降解產(chǎn)物和/或特定的降解產(chǎn)物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括含有標(biāo)記量的EPA或E-EPA的被包囊的 EPA(例如，E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，其中膠囊包括約2 5 1至約10 1 重量比的膜形成材料和增塑劑，并且在23°C和50% RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、約 2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、 約18、約19、約20、約21、約22、約23或約24月、組合物包含不多于約0. 5 % (按標(biāo)記的EPA 或E-EPA重量計(jì))、不多于約0. 25%、不多于約0. 15%、不多于約0. 125%、不多于約0. 1%, 不多于約0. 075%、不多于約0. 05%或基本沒有降解產(chǎn)物和/或特定的降解產(chǎn)物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括含有標(biāo)記量的EPA的被包囊的EPA(例如， E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，其中膠囊包括約2 5 1至約10 1重量比的膜形成材料和增塑劑，并且在25°C和60% RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、約2、約3、約 4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約 19、約20、約21、約22、約23或約24月，所述組合物包含不多于約0. 5% (按標(biāo)記的EPA或 E-EPA重量計(jì))、不多于約0. 25%、不多于約0. 15%、不多于約0. 125%、不多于約0. 1%、不多于約0. 075%、不多于約0. 05%或基本沒有降解產(chǎn)物和/或特定的降解產(chǎn)物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括含有標(biāo)記量的EPA或E-EPA的被包囊的 EPA(例如，E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，其中膠囊包括約2 5 1至約10 1 重量比的膜形成材料和增塑劑，并且在30°C和65% RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、約 2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、 約18、約19、約20、約21、約22、約23或約24月，所述組合物包含不多于約0. 5% (按標(biāo)記的EPA或E-EPA重量計(jì))、不多于約0. 25%、不多于約0. 15%、不多于約0. 125%、不多于約 0. 1%、不多于約0. 075%、不多于約0. 05%或基本沒有降解產(chǎn)物和/或特定的降解產(chǎn)物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括含有標(biāo)記量的EPA或E-EPA的被包囊的 EPA(例如，E-EPA或超純的E-EPA)的藥物組合物，其中膠囊包括約2 5 1至約10 1 重量比的膜形成材料和增塑劑，并且在40°C和75% RH貯存組合物以下時(shí)間段后約1、約 2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、 約18、約19、約20、約21、約22、約23或約24月，所述組合物包含不多于約0.5% (按標(biāo)記的EPA或E-EPA重量計(jì))、不多于約0. 25%、不多于約0. 15%、不多于約0. 125%、不多于約 0. 1%、不多于約0. 075%、不多于約0. 05%或基本沒有降解產(chǎn)物和/或特定的降解產(chǎn)物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括約0. 5g至約1. 5g的EPA (例如，E-EPA或超純E-EPA)的藥物組合物，具有包囊在藥物膠囊中的標(biāo)記量的EPA或E-EPA，的被包囊的 EPA(例如，E-EPA或超純的E-EPA)，并且在15°C至30°C貯存以下時(shí)間段后約6月、12月、 18 月、24 月、30 月、或36 月，至少約 97%、約 98%、約 99%、約 99. 5%、約 99. 6%、約 99. 7%, 約99. 8%、約99. 9%或基本所有標(biāo)記量的EPA仍然在組合物中存在。在相關(guān)實(shí)施方式中， 在所述貯存期間組合物未到達(dá)其標(biāo)記的過期日期。在各種實(shí)施方式中，適合于在本發(fā)明中使用的膠囊殼包括一種或多種膜形成材料、一種或多種增塑劑和任選地溶劑(例如，水)。在相關(guān)實(shí)施方式中，膜形成材料包括明膠。在另一個(gè)實(shí)施方式中，增塑劑包括吸濕性和/或非吸濕性增塑劑。在還另一個(gè)實(shí)施方式中，膠囊殼包括膜形成材料、吸濕性增塑劑、非吸濕性增塑劑和溶劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，膠囊殼包括按重量計(jì)約30%至約70%或約40%至約65% 的膜形成材料、按重量計(jì)約15%至約40%或約20%至約35%的一種或多種增塑劑、和按重量計(jì)約3%至約15%或約5%至約10%溶劑諸如水。任選地，膠囊也包含添加劑諸如著色齊U、食用香料、防腐劑、崩解齊 、表面活性齊 、香料、甜味劑等等。適合于用于本發(fā)明的各種實(shí)施方式中使用的膠囊包括膜形成材料，例如明膠。明膠一般由包含骨膠原的動(dòng)物副產(chǎn)物制造，例如在骨、皮膚和結(jié)締組織中。從動(dòng)物副產(chǎn)品生產(chǎn)明膠的方法在本領(lǐng)域是熟知的。在各種實(shí)施方式中明膠可以是堿處理的明膠、酸處理的明膠、化學(xué)改性的明膠、或其混合物。生產(chǎn)堿處理的明膠、酸處理的明膠、化學(xué)改性的明膠的方法在本領(lǐng)域是熟知的，且例如在Nakamura等人的U. S. 2003/0195246中描述，在此通過引用以其整體并入本文。膜形成材料也可以包括，例如，非動(dòng)物基水解膠體(hydrocolloids)諸如角叉菜聚糖、烷基化或羥基烷基化的纖維素醚、淀粉、α-淀粉、羥烷基淀粉、藻酸鈉、明膠共聚物的鈉鹽和丙烯酸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，膜形成材料可以包括按重量計(jì)20 80至約80 20羥丙基甲基纖維素和聚乙烯醇的混合物，例如按重量計(jì)60 40的羥丙基甲基纖維素和聚乙烯醇的混合物(例如，約70%至約90%，例如約88. 0%皂化了的；和約30至約50厘泊粘度， 例如約45. 0厘泊粘度)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，膜形成材料可以包括按重量計(jì)20 80至約80 20的羥乙基纖維素和聚乙烯醇的混合物，例如按重量計(jì)60 40羥乙基纖維素和聚乙烯醇的混合物(例如，約70%至約99. 9%，例如約98. 5%皂化了的；和約2至約30厘泊粘度，例如約5. 5厘泊粘度)。合適的膠囊殼可以進(jìn)一步包括作為膜形成材料一部分的彈性降低凝膠補(bǔ)充劑 (elasticity reducing gel extender)。彈性降低凝膠補(bǔ)充劑可以包括淀粉，淀粉衍生物諸如高直鏈淀粉、氧化淀粉、酯化淀粉、酸解淀粉、醚化淀粉、水解的淀粉、水解和氫化淀粉、 酶處理淀粉，和改性纖維素或其它天然或改性的天然生物聚合物，諸如細(xì)菌多糖、植物膠、 或其它滲出物——包括藻酸鹽、角叉菜聚糖、瓜耳膠、阿拉伯樹膠、印度膠、刺梧桐樹膠、黃蓍樹膠、果膠、羅望子膠、黃原酸膠，和葡聚糖以及合成聚合物，諸如乙烯和丙烯酸型的碳鏈聚合物以及多氧和多胺型的雜鏈聚合物，包括聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、聚甲醛、聚氧化三亞甲、環(huán)氧乙烷嵌段共聚物、聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯亞胺、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酰胺、聚(N，N-二甲基丙烯酰胺)、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、聚(N-烯丙酰甘氨酰胺)、聚(N-甲基丙烯酰甘氨酰胺)、丙烯酸共聚物、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醋酸酯共乙烯醇(polyvinyl acetate-co-vinyl alcohol)、聚乙烯吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮、肌氨酸酸酐、聚乙烯惡唑烷酮、和聚乙烯甲惡唑烷酮。淀粉或其它彈性降低凝膠補(bǔ)充劑可以以下的量加入制劑中按重量計(jì)約8%至約30%的范圍，例如按重量計(jì)約10%至約16%。適合于在本發(fā)明的各種實(shí)施方式中使用的膠囊殼可以包括一種或多種增塑劑，例如吸濕性增塑劑和/或非吸濕性增塑劑。合適的吸濕性增塑劑的非限制性實(shí)例包括甘油、 山梨醇和烷撐二醇(例如，丙二醇和低分子量聚乙二醇)。合適的非吸濕性增塑劑的非限制性實(shí)例包括部分脫水氫化的葡萄糖漿、麥芽糖醇、麥芽糖、乳糖醇、木糖醇、赤蘚醇和平均分子量為約400至約6000的聚乙二醇。在一個(gè)實(shí)施方式中，適合于在本發(fā)明的組合物中使用的膠囊殼具有以下的吸濕性增塑劑與非吸濕性增塑劑的重量比約1 1至約8 1、約2 1至約6 1、約3 1至約 5 1，例如約 4 1、約 4. 25 1、約 4. 5 1 或約 4. 75 1。在另一個(gè)實(shí)施方式中，適合于在本發(fā)明的組合物中使用的膠囊殼具有以下的明膠與甘油的重量比約2 5 1至約10 1、約3. 5 1至約9 1、約4 1至約8 1、 或約5 1至約7 1，例如至少約2. 6 1、至少約2.7 1、至少約2.8 1、至少約 2.9 1、至少約3 1、至少約3.1 1、至少約3. 2 1、至少約3. 3 1、至少約3. 4 1、 至少約3. 5 1、至少約3. 6 1、至少約3. 7 1、至少約3. 8 1、至少約3. 9 1、至少約 4.0 1、至少約4.1 1、至少約4. 2 1、至少約4. 3 1、至少約4. 4 1、至少約4. 5 1、 至少約4. 6 1、至少約4. 7 1、至少約4. 8 1、至少約4. 9 1、至少約5.0 1、至少約 5. 1 1、或至少約5. 2 1。在另一個(gè)實(shí)施方式中，合適的膠囊殼具有以下的膜形成材料(例如，明膠)與總的增塑劑重量比約1. 75至約5、約1. 78至約3、或約1. 8至約2. 5，例如至少約1. 76、至少約 1. 77、至少約1. 78、至少約1. 79、至少約1. 8、至少約1. 81、至少約1. 82、至少約1. 83、或至
15少約1. 84。在另一個(gè)實(shí)施方式中，膠囊殼具有明膠與甘油重量比約2 5 1至約10 1、 約3. 5 1至約9 1、約4 1至約8 1、或約5 1至約7 1，例如至少約2.6 1、 至少約2. 7 1、至少約2.8 1、至少約2.9 1、至少約3 1、至少約3. 1 1、至少約
3.2 1、至少約3. 3 1、至少約3. 4 1、至少約3. 5 1、至少約3. 6 1、至少約3. 7 1、 至少約3. 8 1、至少約3. 9 1、至少約4.0 1、至少約4.1 1、至少約4. 2 1、至少約
4.3 1、至少約4. 4 1、至少約4. 5 1、至少約4. 6 1、至少約4. 7 1、至少約4. 8 1、 至少約4. 9 1、至少約5.0 1、至少約5.1 1、或至少約5.2 1 ；和/或(2)明膠與總的增塑劑重量比約1.75 1至約5 1、約1.78 1至約3 1、或約1.8 1至約 2.5 1，例如至少約1.76 1、至少約1.77 1、至少約1. 78 1、至少約1. 79 1、至少約1.8 1、至少約1. 81、至少約1. 82、至少約1. 83、或至少約1. 84。在一個(gè)實(shí)施方式中，膠囊殼包括一種或多種以約50%至約70%量的明膠；以約 5%至約15%甘油；以約15%至約25%山梨醇；和/或以約3%至約10%量的麥芽糖醇，按非水成分重量計(jì)。這種膠囊可以進(jìn)一步包括按重量計(jì)約2%至約16%的溶劑諸如水。在另一個(gè)實(shí)施方式中，適合于在本發(fā)明的組合物中使用的膠囊殼可以使用包括以下的凝膠質(zhì)量進(jìn)行制備按重量計(jì)約40%至約50%明膠、約2%至約12%甘油、約10%至約20%山梨醇溶液、約2%至約10%麥芽糖醇漿、和約20%至約35%水。在一個(gè)實(shí)施方式中，適合于在本發(fā)明的組合物中使用的膠囊殼可以使用包括以下的凝膠質(zhì)量進(jìn)行制備按重量計(jì)約45%明膠，按重量計(jì)約7%甘油，按重量計(jì)約17%山梨醇(例如，30%水)，按重量計(jì)約6%麥芽糖醇漿(例如，15% -32%水)，和按重量計(jì)約25%水。由這種明膠質(zhì)量制備的膠囊可以干燥至約2%至約12%最終含濕量。通過這種方法制備、含有EPA(例如，E-EPA 或超純E-EPA)的膠囊，以及使用其在治療心血管相關(guān)疾病中的方法代表本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式。如本文描述的膠囊組合物可以進(jìn)一步包括涂料，例如包囊聚合物或蠟涂料。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物提供相對(duì)快的溶解情況，但仍然保持包囊材料(例如，EPA)的優(yōu)良穩(wěn)定性。在相關(guān)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物具有一種或多種以下的溶解情況(如通過旋轉(zhuǎn)透析池溶解(RDC)裝置在本文以下說明的條件下測(cè)量)(1)在10 分鐘之內(nèi)溶解至少約20%、至少約23%或至少約25%的E-EPA ； (2)在30分鐘之內(nèi)溶解至少約45%、至少約50%或至少約55%的E-EPA ； (3)在60分鐘之內(nèi)溶解至少約80%、至少約82%、至少約85%或至少約87%的E-EPA ；和/或⑷在100分鐘之內(nèi)溶解至少約95%、 至少約97%或100%的E-EPA。在相關(guān)實(shí)施方式中，填充材料仍然保持穩(wěn)定性/過氧化值， 如在整個(gè)該說明書中說明。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物提供相對(duì)短的Tmax，但是仍然保持包囊材料 (例如，EPA)的優(yōu)良穩(wěn)定性。在相關(guān)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物，當(dāng)給與對(duì)象時(shí)，顯示小于小于6小時(shí)、小于5. 8小時(shí)、小于5. 6小時(shí)、小于5. 4小時(shí)或小于5. 2小時(shí)的EPA Tmax，例如約4. 8至約5. 2小時(shí)。在相關(guān)實(shí)施方式中，填充材料仍然保持穩(wěn)定性/過氧化值，如在整個(gè)該說明書中說明。在一個(gè)實(shí)施方式中，提供使用如本文描述的組合物治療和/或預(yù)防心血管相關(guān)疾病的方法。術(shù)語(yǔ)“心血管相關(guān)疾病”指心臟或血管(即，動(dòng)脈和靜脈)的任何疾病或病癥或其任何癥狀。在本文術(shù)語(yǔ)“心血管相關(guān)疾病”指心臟或血管(即，動(dòng)脈和靜脈)的任何疾病或病癥或其任何癥狀或引起或促進(jìn)心血管疾病的任何疾病或狀況。心血管相關(guān)疾病的非限制性實(shí)例包括急性心肌缺血事件，急性心肌梗死，絞痛，心絞痛，心律失常，房顫 (atrial fibrillation)，動(dòng)脈硬化癥，動(dòng)脈纖維性顫動(dòng)(arterial fibrillation)，心功能不全，心血管疾病，慢性心力衰竭，慢性穩(wěn)定型心絞痛，充血性心臟衰竭，冠狀動(dòng)脈性疾病， 冠心病，深靜脈血栓，糖尿病，糖尿病(diabetes mellitus)，糖尿病神經(jīng)病變，糖尿病患者中的舒張功能不全，水腫，原發(fā)性高血壓，最終肺部栓塞，脂肪肝疾病，心臟疾病，心力衰竭， 純合性家族高膽固醇血癥(HoFH)，純合性家族谷固醇血癥，高膽固醇血癥，高脂血癥，在艾滋病毒陽(yáng)性對(duì)象中高脂血癥，高血壓，高甘油三酯血癥，在不穩(wěn)定心絞痛和心肌梗死中缺血性并發(fā)癥，低血壓，代謝綜合征，混合性血脂異常，中度至輕度心力衰竭，心肌梗死，肥胖管理(obesity management)，陣發(fā)性心房顫動(dòng)/房顫/fibrulation/撲動(dòng)，陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速(PSVT)，特別嚴(yán)重或快速病發(fā)作水腫，血小板聚集，原發(fā)性高膽固醇血癥，原發(fā)性高脂血癥，肺動(dòng)脈高壓，肺部高血壓，復(fù)發(fā)性血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的室性心動(dòng)過速(VT)，復(fù)發(fā)性的心室心律失常，復(fù)發(fā)性心室顫動(dòng)(VF)，破裂性動(dòng)脈瘤，谷固醇血癥，中風(fēng)，室上性心動(dòng)過速， 癥狀性房顫/撲動(dòng)，心動(dòng)過速，II型糖尿病，血管疾病，靜脈血栓栓塞，心室心律失常，以及其它心血管事件。關(guān)于特定疾病或病癥的術(shù)語(yǔ)“治療”包括但不限于抑制疾病或病癥，例如，阻止疾病或病癥的進(jìn)展；緩解疾病或病癥，例如，引起疾病或病癥的消退；或者緩解由疾病或病癥引起或產(chǎn)生于疾病或病癥的狀況，例如，緩解、預(yù)防或治療疾病或病癥的癥狀。關(guān)于特定疾病或病癥的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”指如果沒有出現(xiàn)，預(yù)防疾病進(jìn)展的疾病發(fā)作，預(yù)防疾病或病癥在可能易患病癥或疾病、但是還沒有診斷為具有病癥或疾病的對(duì)象中出現(xiàn)，和/或如果已經(jīng)存在，預(yù)防疾病/病癥的進(jìn)一步進(jìn)展。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供血脂治療的方法，包括給與需要其的對(duì)象或?qū)ο蠼M如本文描述的藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，對(duì)象或?qū)ο蠼M具有高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合性血脂異常和/或非常高的甘油三酯。在另一個(gè)實(shí)施方式中，被治療的對(duì)象或?qū)ο蠼M具有基線甘油三酯水平(或者在對(duì)象組的情況下，中值基線甘油三酯水平)、喂養(yǎng)或禁食至少約300mg/dl、至少約400mg/ dl、至少約500mg/dl、至少約600mg/dl、至少約700mg/dl、至少約800mg/dl、至少約900mg/ dl、至少約 1000mg/dl、至少約 1100mg/dl、至少約 1200mg/dl、至少約 1300mg/dl、至少約 1400mg/dl、或至少約 1500mg/dl，例如約 400mg/dl 至約 2500mg/dl、約 450mg/dl 至約 2000mg/dl 或約 500mg/dl 至約 1500mg/dl。在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的方法治療的對(duì)象或?qū)ο蠼M先前已經(jīng)被 Lovaza 處理，且已經(jīng)經(jīng)歷LDL-C水平和/或非-HDL-C水平的增加、或者沒有減少。在一個(gè)這種實(shí)施方式中，Lovaza 療法不繼續(xù)和被本發(fā)明的方法替代。在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的方法被治療的對(duì)象或?qū)ο蠼M顯示以下的游離 EPA的禁食基線絕對(duì)血漿水平(或在對(duì)象組的情況下其平均)不大于約0. 70nmol/ml、不大于約0. 65nmol/ml、不大于約0. 60nmol/ml、不大于約0. 55nmol/ml、不大于約0. 50nmol/ ml、不大于約0. 45nmol/ml、或不大于約0. 40nmol/mL·在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的方法被治療的對(duì)象或?qū)ο蠼M顯示以下的游離EPA的基線禁食血漿水平(或其平均)、表達(dá)為總游離脂肪酸的百分比不多于約3%、不多于約2. 5%、不多于約2%、不多于約1. 5%、不多于約1%、不多于約0. 75%、不多于約0. 5%、不多于約0. 25%、不多于約0. 2%或不多于約0. 15%。在一個(gè)這種實(shí)施方式中，游離血漿EPA和/或總的脂肪酸水平在開始治療之前進(jìn)行測(cè)定。在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的方法被治療的對(duì)象或?qū)ο蠼M顯示以下的總脂肪酸的禁食基線絕對(duì)血漿水平(或其平均)不大于約250nmc)l/ml、不大于約200nmOl/ml、 不大于約150nmol/ml、不大于約100nmol/ml、或不大于約50nmol/ml。在另一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的方法被治療的對(duì)象或?qū)ο蠼M顯示以下禁食基線血漿、血清或紅細(xì)胞膜EPA水平不大于約70μ g/ml、不大于約60 μ g/ml、不大于約 50μ g/ml、不大于約40μ g/ml、不大于約30 μ g/ml、或不大于約25μ g/ml。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括在開始治療之前，測(cè)量對(duì)象(或?qū)ο蠼M的平均)的基線類脂情況的步驟。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括鑒定具有一個(gè)或多個(gè)以下的對(duì)象或?qū)ο蠼M約200mg/dl至約400mg/dl的基線非-HDL-C值，例如至少約210mg/dl、至少約220mg/dl、至少約230mg/dl、至少約240mg/dl、至少約250mg/dl、至少約260mg/dl、至少約270mg/dl、至少約280mg/dl、至少約290mg/dl、或至少約300mg/dl ；約 250mg/dl至約400mg/dl的基線總膽固醇值，例如至少約260mg/dl、至少約270mg/dl、至少約280mg/dl或至少約290mg/dl ；約140mg/dl至約200mg/dl的基線vLDL_C值，例如至少約 150mg/dl、至少約 160mg/dl、至少約 170mg/dl、至少約 180mg/dl 或至少約 190mg/dl ；約 10 至約60mg/dl的基線HDL-C值，例如不多于約40mg/dl、不多于約35mg/dl、不多于約30mg/ dl、不多于約25mg/dl、不多于約20mg/dl、或不多于約15mg/dl ；和/或約50至約300mg/dl 的基線LDL-C值，例如不小于約100mg/dl、不小于約90mg/dl、不小于約80mg/dl、不小于約 70mg/dl、不小于約60mg/dl或不小于約50mg/dl。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物被包裝在泡罩包裝中。在另一個(gè)實(shí)施方式中， 泡罩包裝包括用水基粘合劑層壓至透明PVC (例如190 μ )的PCTFE (例如50 μ )，其被熱密封至鋁箔。在相關(guān)實(shí)施方式中，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明處理時(shí)，例如經(jīng)過以下時(shí)間段約1至約200周、 約1至約100周、約1至約80周、約1至約50周、約1至約40周、約1至約20周、約1至約15周、約1至約12周、約1至約10周、約1至約5周、約1至約2周或約1周，對(duì)象或?qū)ο蠼M顯示一個(gè)或多個(gè)以下結(jié)果(a)與基線或安慰劑組相比，降低的甘油三酯水平；(b)與基線或安慰劑組相比，降低的Apo B水平；(c)與基線或安慰劑組相比，增加的HDL-C水平；(d)與基線或安慰劑組相比，LDL-C水平?jīng)]有增加；(e)與基線或安慰劑組相比，LDL-C水平降低；(f)與基線或安慰劑組相比，非-HDL-C水平降低；(g)與基線或安慰劑組相比，vLDL水平降低；(h)與基線或安慰劑組相比，apo A-I水平增加；⑴與基線或安慰劑組相比，apo A-I/apo B比增加；(j)與基線或安慰劑組相比，脂蛋白A水平降低；(k)與基線或安慰劑組相比，LDL顆粒數(shù)量減??；
(1)與基線或安慰劑組相比，平均LDL大小增加；(m)與基線或安慰劑組相比，殘粒樣微粒膽固醇減少；(η)與基線或安慰劑組相比，氧化的LDL減少；(ο)與基線或安慰劑組相比，空腹血糖(FPG)沒有變化或降低；(ρ)與基線或安慰劑組相比，血紅蛋白Ale(HbAlc)降低；(q)與基線或安慰劑組相比，穩(wěn)態(tài)型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model insulin resistance)降低；(r)與基線或安慰劑組相比，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2減少；(s)與基線或安慰劑組相比，胞間黏附分子-1減少；(t)與基線或安慰劑組相比，白細(xì)胞介素_6減少；(u)與基線或安慰劑組相比，纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑-1減少；(ν)與基線或安慰劑組相比，高敏C-反應(yīng)蛋白(hsCRP)減少；(w)與基線或安慰劑組相比，血清磷脂EPA增加；(χ)與基線或安慰劑組相比，紅細(xì)胞膜EPA增加；和/或(y)與基線或安慰劑組相比，二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳二碳五烯酸(DPA)、花生四烯酸(AA)、棕櫚酸(PA)、硬脂四烯酸(SA)或油酸(OA)的一種或多種磷脂和/或血紅細(xì)胞含量的減少或增加。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括給對(duì)象或?qū)ο蠼M服藥之前，測(cè)量以上 (a)-(y)說明的一個(gè)或多個(gè)標(biāo)記物的基線水平。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括在 (a)-(y)說明的一個(gè)或多個(gè)標(biāo)記物的基線水平測(cè)定后，給與如本文所公開的組合物到對(duì)象， 和隨后進(jìn)行所述一個(gè)或多個(gè)標(biāo)記物的另外的測(cè)量。在另一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)用本發(fā)明的組合物處理時(shí)，例如在以下的時(shí)間段中大約 1至大約200周、大約1至大約100周、大約1至大約80周、大約1至大約50周、大約1至大約40周、大約1至大約20周、大約1至大約15周、大約1至大約12周、大約1至大約10 周、大約1至大約5周、大約1至大約2周或大約1周，對(duì)象或?qū)ο蠼M顯示顯示緊接以上描述(a)-(y)的結(jié)果任何2或更多個(gè)、任何3或更多個(gè)、任何4或更多個(gè)、任何5或更多個(gè)、 任何6或更多個(gè)、任何7或更多個(gè)、任何8或更多個(gè)、任何9或更多個(gè)、任何10或更多個(gè)、任何11或更多個(gè)、任何12或更多個(gè)、任何13或更多個(gè)、任何14或更多個(gè)、任何15或更多個(gè)、 任何16或更多個(gè)、任何17或更多個(gè)、任何18或更多個(gè)、任何19或更多個(gè)、任何20或更多個(gè)、任何21或更多個(gè)、任何22或更多個(gè)、任何23或更多個(gè)、任何24或更多個(gè)、或所有25個(gè)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)用本發(fā)明的組合物處理時(shí)，對(duì)象或?qū)ο蠼M顯示一個(gè)或多個(gè)以下的結(jié)果(a)與基線或安慰劑組相比，甘油三酯水平減少至少約5%、至少約10%、至少約 15%,至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、或至少約75% (實(shí)際％變化或中值％變化)；(b)與基線或安慰劑組相比，非-HDL-C水平小于30%增加、小于20%增加、小于 10%增加、小于5%增加或沒有增加，或者非-HDL-C水平減少至少約1%、至少約3%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%或至少約75% (實(shí)際％變化或中值％變化)；(c)與基線或安慰劑組相比，HDL-C水平?jīng)]有變化或HDL-C水平增加至少約5%、至少約10 %、至少約15 %、至少約20 %、至少約25 %、至少約30 %、至少約35 %、至少約40 %、 至少約45%、至少約50%、至少約55%或至少約75% (實(shí)際％變化或中值％變化)；(d)與基線或安慰劑組相比，LDL-C水平小于60%增加、小于50%增力口、小于40% 增加、小于30 %增加、小于20 %增加、小于10 %增加、小于5 %增加，或LDL-C水平?jīng)]有增力口，或LDL-C水平減少至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約55% 或至少約75% (實(shí)際％變化或中值％變化)；(e)與基線或安慰劑組相比，Apo B水平減少至少約5%、至少約10%、至少約 15%,至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%或至少約75% (實(shí)際％變化或中值％變化)；(f)與基線或安慰劑組相比，vLDL水平減少至少約5%、至少約10%、至少約15%、 至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約 50%、或至少約100% (實(shí)際％變化或中值％變化)；(g)與基線或安慰劑組相比，apo A-I水平增加至少約5%、至少約10%、至少約 15%,至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、或至少約100% (實(shí)際％變化或中值％變化)；(h)與基線或安慰劑組相比，apo A-I/apo B比增加至少約5%、至少約10%、至少約15 %、至少約20 %、至少約25 %、至少約30 %、至少約35 %、至少約40 %、至少約45 %、至少約50%、或至少約100% (實(shí)際％變化或中值％變化)；(i)與基線或安慰劑組相比，脂蛋白(a)水平減少至少約5%、至少約10%、至少約 15%,至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、或至少約100% (實(shí)際％變化或中值％變化)；(j)與基線或安慰劑組相比，平均LDL顆粒數(shù)量減少至少約5%、至少約10%、至少約15 %、至少約20 %、至少約25 %、至少約30 %、至少約35 %、至少約40 %、至少約45 %、至少約50%、或至少約100% (實(shí)際％變化或中值％變化)；(k)與基線或安慰劑組相比，平均LDL顆粒尺寸增加至少約5 %、至少約10 %、至少約15 %、至少約20 %、至少約25 %、至少約30 %、至少約35 %、至少約40 %、至少約45 %、至少約50%、或至少約100% (實(shí)際％變化或中值％變化)；(1)與基線或安慰劑組相比，殘粒樣顆粒膽固醇減少至少約5%、至少約10%、至少約15 %、至少約20 %、至少約25 %、至少約30 %、至少約35 %、至少約40 %、至少約45 %、 至少約50%、或至少約100% (實(shí)際％變化或中值％變化)；(m)與基線或安慰劑組相比，氧化的LDL減少至少約5%、至少約10%、至少約 15%,至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、或至少約100% (實(shí)際％變化或中值％變化)；(η)與基線或安慰劑組相比，空腹血糖(FPG)基本沒有變化、沒有變化或減少至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、或至少約100% (實(shí)際％變化或中值％變化)；
(ο)與基線或安慰劑組相比，血紅蛋白Ale(HbAle)基本沒有變化、沒有變化或減少至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約 35%、至少約40%、至少約45%、或至少約50% (實(shí)際％變化或中值％變化)；(ρ)與基線或安慰劑組相比，穩(wěn)態(tài)型胰島素抵抗指數(shù)減少至少約5%、至少約 10%,至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、或至少約100% (實(shí)際％變化或中值％變化)；(q)與基線或安慰劑組相比，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2減小至少約5%、至少約10%、 至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約 45%、至少約50%、或至少約100% (實(shí)際％變化或中值％變化)；(r)與基線或安慰劑組相比，胞間黏附分子-1減小至少約5%、至少約10%、至少約15 %、至少約20 %、至少約25 %、至少約30 %、至少約35 %、至少約40 %、至少約45 %、至少約50%、或至少約100% (實(shí)際％變化或中值％變化)；(s)與基線或安慰劑組相比，白細(xì)胞介素_6減小至少約5%、至少約10%、至少約 15%,至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、或至少約100% (實(shí)際％變化或中值％變化)；(t)與基線相比，纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑-1減少至少約5%、至少約10%、 至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約 45%、至少約50%、或至少約100% (實(shí)際％變化或中值％變化)；(u)與基線或安慰劑組相比，高敏C-反應(yīng)蛋白(hsCRP)減少至少約5%、至少約 10%,至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、或至少約100% (實(shí)際％變化或中值％變化)；(ν)與基線或安慰劑組相比，血清血漿和/或RBC EPA增加至少約5%、至少約 10%,至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45 %、至少約50 %、至少約100 %、至少約200 %或至少約400 % (實(shí)際％變化或中值％變化)；(w)與基線或安慰劑組相比，血清磷脂和/或血紅細(xì)胞膜EPA增加至少約5%、至少約10 %、至少約15 %、至少約20 %、至少約25 %、至少約30 %、至少約35 %、至少約40 %、 至少約45%、至少約50%、至少約100%、至少約200%、或至少約400% (實(shí)際％變化或中值％變化)；(χ) 一種或多種血清磷脂和/或血紅細(xì)胞DHA、DPA、AA、PA和/或OA減少或增加至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、 至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%或至少約75% (實(shí)際％變化或中值％ 變化)；和/或(y)與基線或安慰劑組相比，總膽固醇減小至少約5%、至少約10%、至少約15%、 至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約 50%、至少約55%或至少約75% (實(shí)際％變化或中值％變化)。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括給對(duì)象或?qū)ο蠼M服藥之前，測(cè)量(a)-(y) 中說明的一個(gè)或多個(gè)標(biāo)記物的基線水平。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括在(a)-(y) 中說明的一個(gè)或多個(gè)標(biāo)記物的基線水平測(cè)定后，給與如本文所公開的組合物到對(duì)象，和隨后進(jìn)行所述一個(gè)或多個(gè)標(biāo)記物的第二測(cè)量，其用于與在基線測(cè)量比較。在另一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)用本發(fā)明的組合物處理時(shí)，例如在以下的時(shí)間段中大約 1至大約200周、大約1至大約100周、大約1至大約80周、大約1至大約50周、大約1至大約40周、大約1至大約20周、大約1至大約15周、大約1至大約12周、大約1至大約10 周、大約1至大約5周、大約1至大約2周或大約1周，對(duì)象或?qū)ο蠼M顯示緊接以上描述的 (a)-(y)結(jié)果任何2或更多個(gè)、任何3或更多個(gè)、任何4或更多個(gè)、任何5或更多個(gè)、任何 6或更多個(gè)、任何7或更多個(gè)、任何8或更多個(gè)、任何9或更多個(gè)、任何10或更多個(gè)、任何11 或更多個(gè)、任何12或更多個(gè)、任何13或更多個(gè)、任何14或更多個(gè)、任何15或更多個(gè)、任何 16或更多個(gè)、任何17或更多個(gè)、任何18或更多個(gè)、任何19或更多個(gè)、任何20或更多個(gè)、任何21或更多個(gè)、任何22或更多個(gè)、任何23或更多個(gè)、任何24或更多個(gè)、或所有25個(gè)。參數(shù)(a)-(y)可以根據(jù)臨床可接受的方法測(cè)量。例如，甘油三酯、總膽固醇、HDL-C 和空腹血糖可以從血清取樣和使用標(biāo)準(zhǔn)的光度學(xué)技術(shù)進(jìn)行分析。VLDL-TG、LDL-C和VLDL-C 可以使用血清脂蛋白部份通過制備超離心以及通過折射法或通過分析超離心方法進(jìn)行計(jì)算或測(cè)定。Apo Al、Apo B和hsCRP可以使用標(biāo)準(zhǔn)濁度法技術(shù)由血清測(cè)定。脂蛋白(a)可以使用標(biāo)準(zhǔn)比濁免疫測(cè)定技術(shù)由血清測(cè)定。LDL顆粒數(shù)量和顆粒大小可以使用核磁共振 (NMR)光譜測(cè)定法測(cè)定。殘余脂蛋白和LDL-磷脂酶A2可以使用酶免疫分離技術(shù)由EDTA血漿或血清以及血清分別測(cè)定。氧化的LDL、細(xì)胞間黏附分子-1和白細(xì)胞介素_2水平可以使用標(biāo)準(zhǔn)酶免疫測(cè)定技術(shù)由血清測(cè)定。這些技術(shù)在標(biāo)準(zhǔn)的教科書中更詳細(xì)地描述，例如Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry，第 6 片反·(Burtis，Ashwood and Borter Eds.),WB Saunders Company0在一個(gè)實(shí)施方式中，在血液樣品收集之前，對(duì)象禁食多至12小時(shí)，例如約10小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供在需要其的患者中治療或預(yù)防原發(fā)性高膽固醇血癥和/或混合性血脂異常(弗雷德里克森型IIa和lib)的方法，包括給與患者一種或多種如本文公開的組合物。在相關(guān)實(shí)施方式中，當(dāng)用他汀類藥物或煙酸緩釋單藥治療被認(rèn)為是不足的時(shí)候(弗雷德里克森型IV高脂血癥)，本發(fā)明提供降低一個(gè)或多個(gè)對(duì)象中甘油三酯水平的方法。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供在具有心肌梗死病史的患者中治療或預(yù)防復(fù)發(fā)性非致命性的心肌梗死的方法，包括給與患者的一種或多種如本文公開的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明在需要其的患者中提供減緩動(dòng)脈粥樣硬化性疾病進(jìn)展或促進(jìn)其消退的方法，包括給與需要其的對(duì)象的一種或多種如本文公開的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供在需要其的患者中治療或預(yù)防高血清甘油三酯水平(例如，IV和V型高脂血癥)的方法，包括給與患者如本文公開的一種或多種組合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療具有非常高的血清甘油三酯水平(例如大于1000mg/dl或大于2000mg/dl)和處于患胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象的方法，包括給與患者如本文公開的一種或多種組合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物以足以提供以下每天的二十碳五烯酸劑量給與到對(duì)象大約Img至大約10，OOOmg,25大約5000mg、大約50至大約3000mg、大約75mg 至大約2500mg、或大約IOOmg至大約lOOOmg、例如大約75mg、大約100mg、大約125mg、大約150mg、大約175mg、大約200mg、大約225mg、大約250mg、大約275mg、大約300mg、大約325mg、大約350mg、大約375mg、大約400mg、大約425mg、大約450mg、大約475mg、大約500mg、大約525mg、大約550mg、大約575mg、大約600mg、大約625mg、大約650mg、大約675mg、大約700mg、大約725mg、大約750mg、大約775mg、大約800mg、大約825mg、大約 850mg、大約 875mg、大約 900mg、大約 925mg、大約 950mg、大約 975mg、大約 IOOOmg、大約 1025mg、大約 1050mg、大約 1075mg、大約 llOOmg、大約 1025mg、大約 1050mg、大約 1075mg、大約 1200mg、大約 1225mg、大約 1250mg、大約 1275mg、大約 1300mg、大約 1325mg、大約 1350mg、 大約1375mg、大約1400mg、大約1425mg、大約1450mg、大約1475mg、大約1500mg、大約 1525mg、大約 1550mg、大約 1575mg、大約 1600mg、大約 1625mg、大約 1650mg、大約 1675mg、大約 1700mg、大約 1725mg、大約 1750mg、大約 1775mg、大約 1800mg、大約 1825mg、大約 1850mg、 大約1875mg、大約1900mg、大約1925mg、大約1950mg、大約1975mg、大約2000mg、大約 2025mg、大約 2050mg、大約 2075mg、大約 2100mg、大約 2125mg、大約 2150mg、大約 2175mg、大約 2200mg、大約 2225mg、大約 2250mg、大約 2275mg、大約 2300mg、大約 2325mg、大約 2350mg、 大約 2375mg、大約 2400mg、大約 2425mg、大約 2450mg、大約 2475mg 或大約 2500mg。在另一個(gè)實(shí)施方式中，在本文公開的任一的方法在治療或預(yù)防一個(gè)或多個(gè)消費(fèi)傳統(tǒng)西方飲食的對(duì)象中使用。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括以下步驟識(shí)別作為西方飲食消費(fèi)者或?qū)徤鞯娘嬍诚M(fèi)者的對(duì)象，然后如果對(duì)象被認(rèn)為是西方飲食消費(fèi)者，那么治療對(duì)象。在本文術(shù)語(yǔ)“西方飲食”一般指由以下組成的典型的飲食按總卡路里的百分比， 大約45%至大約50%碳水化合物、大約35%至大約40%脂肪、和大約10%至大約15%蛋白質(zhì)。西方飲食可以還可以以以下可選地或另外地表征相對(duì)高的紅色和加工肉、糖果、細(xì)糧和甜點(diǎn)的攝取，例如當(dāng)多于50%、多于60%或多于70%的卡路里來自這些來源。
實(shí)施例以下實(shí)施例是僅用于說明的目的，而不應(yīng)該解釋為以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1制備包括以下的測(cè)試組合物(TC)填入軟明膠膠囊殼(每個(gè)膠囊 500mg填充重量)中的超純乙基-EPA(>96%E-EPA、 3%相關(guān)脂肪酸物質(zhì)(沒有DHA)、和 0. 2% α 生育酚)，所述膠囊殼由包含明膠( 44%)、甘油( 7%)、山梨醇溶液( 17%)、麥芽糖醇溶液、明膠和純凈水的凝膠制備。制備包括與測(cè)試化合物相同填料的比較組合物(CC)， 但是填入IIa型膠囊，所述膠囊由包括甘油( 20% )、明膠(43. 4% )和水( 36. 6% ) 的凝膠制備。測(cè)試組合物和比較組合物然后放置在塑料袋中，塑料袋密封和貯存在25°C /60% RH或30°C /65% RH持續(xù)1、3、或6月的時(shí)間段。在貯存結(jié)束時(shí)，膠囊打開和分析填充材料的過氧化值。結(jié)果在表1中示出(三個(gè)不同批次的膠囊的平均值)。表1.貯存后的過氧化值(Meq/kg)
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包括裝入膠囊殼中的至少95%EPA，其中所述組合物具有不大于 5Meq/kg的基線過氧化值，且在25°C和60% RH貯存所述組合物6個(gè)月的時(shí)間段后，所述組合物具有不大于8Meq/kg的第二過氧化值。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述EPA是乙基-EPA。
3.權(quán)利要求2所述的組合物，其中除二十碳五烯酸乙基酯外，所述乙基-EPA包含小于約的任何單獨(dú)的脂肪酸。
4.權(quán)利要求2所述的組合物，其中除二十碳五烯酸乙基酯外，所述乙基-EPA包含小于約0.5%的任何單獨(dú)的脂肪酸。
5.權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述乙基-EPA包含小于約0.3% DHA，如果有。
6.權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述乙基-EPA基本不包含DHA。
7.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述乙基-EPA按重量計(jì)包括約0.至約的抗氧化劑。
8.權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述抗氧化劑是生育酚。
9.權(quán)利要求1所述的組合物，其中在25°C和60%RH貯存所述組合物6個(gè)月的時(shí)間段后，所述EPA具有不大于7Meq/kg的第二過氧化值。
10.權(quán)利要求1所述的組合物，其中在25°C和60%RH貯存所述組合物6個(gè)月的時(shí)間段后，所述EPA具有不大于6Meq/kg的第二過氧化值。
11.權(quán)利要求1所述的組合物，其中在30°C和65%RH貯存所述組合物6個(gè)月的時(shí)間段后，所述EPA具有不大于12Meq/kg的第二過氧化值。
12.權(quán)利要求11所述的組合物，其中在30°C和65%RH貯存所述組合物6個(gè)月的時(shí)間段后，所述EPA具有不大于lOMeq/kg的第二過氧化值。
13.權(quán)利要求1所述的組合物，其中在30°C和65%RH貯存所述組合物6個(gè)月的時(shí)間段后，所述EPA具有不大于lOMeq/kg的第二過氧化值。
14.權(quán)利要求13所述的組合物，其中在30°C和65%RH貯存所述組合物6個(gè)月的時(shí)間段后，所述EPA具有不大于6Meq/kg的第二過氧化值。
15.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述膠囊殼包括膜形成材料和至少一種增塑劑。
16.權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述至少一種增塑劑包括吸濕性增塑劑。
17.權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述吸濕性增塑劑包括甘油。
18.權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述膜形成材料包括明膠。
19.權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述膜形成材料基本不包含化學(xué)改性明膠。
20.權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述膜形成材料基本不包含琥珀酸化明膠。
21.權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述膠囊殼具有約2.5 1至約10 1的明膠與甘油的重量比。
22.權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述膠囊殼具有約4 1至約8 1的明膠與甘油的重量比。
23.權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述膠囊殼進(jìn)一步包括非吸濕性增塑劑。
24.權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述非吸濕性增塑劑選自麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、氫化淀粉水解物和葡萄糖糖漿。
25.權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述非吸濕性增塑劑包括麥芽糖醇。
26.權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述膠囊殼具有約1 1至約8 1的吸濕性增塑劑與非吸濕性增塑劑的重量比。
27.權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述膠囊殼具有約3 1與約5 1的吸濕性增塑劑與非吸濕性增塑劑的重量比。
28.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物具有通過RDC測(cè)量的以下溶解情況，其中(1) 10分鐘期間內(nèi)溶解至少約20 %的所述E-EPA ； (2) 30分鐘期間內(nèi)溶解至少約45 %的所述E-EPA ； (3) 60分鐘期間內(nèi)溶解至少約80%的所述E-EPA ；和/或(4) 100分鐘期間內(nèi)溶解至少約95 %的所述E-EPA。
29.權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述組合物具有通過RDC測(cè)量的以下溶解情況，其中(1) 10分鐘期間內(nèi)溶解至少約20%的所述E-EPA ；⑵30分鐘期間內(nèi)溶解至少約45%的所述E-EPA ； (3) 60分鐘期間內(nèi)溶解至少約80%的所述E-EPA ；和(4) 100分鐘期間內(nèi)溶解至少約95%的所述E-EPA。
30.權(quán)利要求1所述的組合物，其中在給與所述組合物到人對(duì)象之后，所述對(duì)象在所述給與的至少5. 5小時(shí)內(nèi)達(dá)到EPATmax。
31.藥物組合物，其包括裝入膠囊殼中的至少95%乙基-EPA，其中所述乙基-EPA具有不大于5Meq/kg的基線過氧化值，且所述組合物在30°C和65% RH貯存6個(gè)月的時(shí)間段后， 所述乙基-EPA具有不大于5Meq/kg的第二過氧化值，其中所述膠囊殼不包含化學(xué)改性明膠。
32.權(quán)利要求31所述的組合物，其中所述膠囊殼包括明膠、吸濕性增塑劑和非吸濕性增塑劑。
33.權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述吸濕性增塑劑包括甘油。
34.權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述膠囊殼具有約2.5 1至約10 1的明膠與甘油的重量比。
35.權(quán)利要求34所述的組合物，其中所述膠囊殼具有約4 1至約8 1的明膠與甘油的重量比。
36.權(quán)利要求34所述的組合物，其中所述非吸濕性增塑劑選自麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、氫化淀粉水解物、葡萄糖糖漿和其混合物。
37.權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述所述非吸濕性增塑劑包括麥芽糖醇。
38.權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述膠囊殼具有約1 1至約8 1的吸濕性增塑劑與非吸濕性增塑劑重量比。
39.權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述膠囊殼具有約3 1至約5 1的吸濕性增塑劑與非吸濕性增塑劑重量比。
40.藥物組合物，其包括包囊在膠囊殼中的至少約95%乙基-EPA，所述膠囊殼包括未化學(xué)改性的明膠、吸濕性增塑劑和非吸濕性增塑劑，其中所述膠囊殼具有約4 1至約 8 1的明膠與吸濕性增塑劑的重量比，和約3 1致約5 1的吸濕性增塑劑與非吸收性增塑劑的重量比。
41.權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述吸濕性增塑劑包括甘油和山梨醇，而所述非吸濕性增塑劑包括麥芽糖醇。
42.權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述組合物具有不大于5Meq/kg的基線過氧化值，且所述組合物在25°C和60% RH貯存6個(gè)月的時(shí)間段后，所述組合物具有不大于8Meq/kg 的第二過氧化值。
43.權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述組合物具有不大于5Meq/kg的基線過氧化值， 且所述組合物在25°C和60% RH貯存6個(gè)月的時(shí)間段后，所述超純的EPA具有不大于5Meq/ kg的第二過氧化值。
44.在需要其的對(duì)象中治療或預(yù)防心血管相關(guān)的疾病的方法，包括給與所述對(duì)象治療有效量的權(quán)利要求1的組合物。
45.權(quán)利要求44所述的方法，其中其中所述心血管相關(guān)疾病選自急性心肌缺血事件、急性心肌梗死、絞痛、心絞痛、心律失常、動(dòng)脈纖維性顫動(dòng)、動(dòng)脈硬化癥、房顫、心功能不全、心血管疾病、慢性心力衰竭、慢性穩(wěn)定型心絞痛、充血性心臟衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病、冠心病、深靜脈血栓、糖尿病、糖尿病、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病患者中的舒張功能不全、水腫、原發(fā)性高血壓、最終肺部栓塞、脂肪肝疾病、心臟疾病、心力衰竭、純合性家族高膽固醇血癥 (HoFH)、純合性家族谷固醇血癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、高血壓、高甘油三酯血癥、在不穩(wěn)定心絞痛和心肌梗死中缺血性并發(fā)癥、低血壓、代謝綜合征、混合性血脂異常、中度至輕度心力衰竭、心肌梗死、血小板聚集、原發(fā)性高膽固醇血癥、原發(fā)性高脂血癥、肺動(dòng)脈高壓、 肺部高血壓、復(fù)發(fā)性血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的室性心動(dòng)過速(VT)、復(fù)發(fā)性的心室心律失常、復(fù)發(fā)性心室顫動(dòng)(VF)、破裂性動(dòng)脈瘤、谷固醇血癥、中風(fēng)、室上性心動(dòng)過速、癥狀性房顫/撲動(dòng)、 心動(dòng)過速、II型糖尿病、血管疾病、靜脈血栓栓塞和心室心律失常。
46.權(quán)利要求45所述的方法，其中所述心血管相關(guān)疾病是高甘油三酯血癥。
全文摘要
除其它之外，本發(fā)明涉及包括多不飽和脂肪酸的藥物組合物以及使用其治療或預(yù)防心血管相關(guān)疾病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/20GK102458109SQ201080024932
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月29日
發(fā)明者梅哈·曼科庫(kù) 申請(qǐng)人:阿馬里納制藥公司