專利名稱：Ppar受體和egf受體特異性化合物及其鹽以及它們在醫(yī)藥領域中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及PPAR受體和EGF受體特異性化合物及其鹽以及它們在醫(yī)藥領域中的用途。發(fā)明目的特別地，根據(jù)本發(fā)明的化合物及其鹽可有利地用于預防和治療表達PPARY受體 (過氧化物酶體增生物激活受體)和EGF受體(表皮生長因子受體)的腫瘤，如食道腫 瘤、胃腫瘤、胰腺腫瘤、結腸腫瘤、前列腺腫瘤、乳腺腫瘤、子宮及附件腫瘤、腎腫瘤 和肺腫瘤。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物及其鹽可用于治療慢性炎性疾病，尤其是慢性腸 疾病，如克羅恩病和潰瘍性直腸結腸炎。
背景技術：
PPARY受體是核受體(約50個轉錄因子的組)，其控制多種基因的表達，這 些基因對于調節(jié)脂類代謝、胰島素合成以及致癌作用和炎癥過程是重要的。(Bull AW, Arch Pathol Lab Med 2003 ； 127 1121—1123) (Koeffler HP, Clin Cancer Res 2003 ； 9 1-9) (Youssef J 等人，J Biomed Biotec 2004 ； 3 156-166)。有各種與PPARY受體結合并改變其構象，產生激活作用的天然和合成激動劑。 天然和合成的配體描述于The Lancet 2002 ； 360 1410-1418。最近的研究已顯示腫瘤細胞用PPARY受體的配體處理誘發(fā)細胞增生、細胞分 化和編程性細胞死亡的降低，表明這類化合物作為預防致癌作用的潛在應用(Osawa E等 人，Gastroenterology 2003 ； 124 361-367)。其它研究已顯示在IBD動物模型中PPAR Y受體的配體(例如曲格列酮)具有抗 炎作用并抑制粘膜炎性反應(TanakaT等人，Cancer Res2001 ； 61: 2424-2428)。此外，最近已公開的證據(jù)表明，5-ASA(即IBD治療中的金標準)的腸內抗炎 活性依賴于PPAR Y受體的結合及隨后激活(Rousseaux C等人，J Exp Med 2005 ； 201 1205-1215)。在各種類型的腫瘤中具有酪氨酸激酶EGF活性的跨膜受體以被活化的形式極高 程度地表達(Mendelsohn J，Endocr Relat Cancer2001 ； 8 3-9) (Harari PM, Endocr Relat Cancer 2004 ； 11 689-708)。受體的過表達還與癌細胞潛在的轉移能力相關。關于這一點，已證明了 EGF 在與細胞外基質相互作用的水平上促進與病變相關的各種細胞類型的遷移和侵襲力 (Brunton 等，Oncogene 1997 ； 14: 283-293)。在實驗室動物和人類中進行的許多研究已確立了 EGF受體的抑制劑在控制增殖和腫瘤擴散中的功效(Mendelsohn J, Endocr Relat Cancer 2001 ； 8 3-9) (Harari PM, Endocr Relat Cancer 2004 ； 11: 689-708)。毫無疑問，通過EGF受體激活激發(fā)的細胞內信號促進腫瘤細胞的生長和存活， 有助于病理狀況的發(fā)展，并且這類信號在確定腫瘤細胞擴散和移生至遠端器官的能力中 是必要的。(Mendelsohn J，Endocr Relat Cancer 2001 ； 8 3_9) (Kari C 等人，CancerRes 2003 ； 63 1-5)。根據(jù)前述內容并且此外考慮到根據(jù)生物學觀點，慢性炎性過程參與致癌作用， 很清楚存在對新化學實體的創(chuàng)新研究的實際需要，所述新化學實體通過其對PPARγ受體 和EGF受體的互補作用能發(fā)揮化學預防、抗增殖和抗轉移類型的抗炎和抗腫瘤作用。本發(fā)明提供了通過調節(jié)特異性受體如PPARY受體和EGF受體而適合于預防和 治療癌癥和慢性炎癥的新的一類化合物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一系列化合物的新穎的和創(chuàng)造性的醫(yī)藥和治療用途。就這些化合物 中的任何一個都是未知的來說，本發(fā)明還涉及這些化合物。本發(fā)明涉及包含通式⑴的化合物
權利要求
1.通式⑴的化合物
2.權利要求1的化合物，其中艮和艮，可以相同或不同，選自-H或者含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團； Y和Z，可以相同或不同，選自-H、-OH> -COOH、-OR3或-CH(OR3)COOH,其中R3選自-H和含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團。
3.根據(jù)任意一項前述權利要求的化合物，其中所述含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷 基基團選自-CH3、-CH2CH3、-CH (CH3) 2、-CH2CH2CH3 或-CnH2lri,其中 η 是烷基鏈中 的碳原子數(shù)。
4.根據(jù)任意一項前述權利要求的化合物，其中Y是H或-C00H。
5.根據(jù)權利要求1-4任意一項的化合物，其中Z是-CH(OR3)C00H。
6.根據(jù)任意一項前述權利要求的化合物，其中禮是-052053、-CH3或-H。
7.根據(jù)任意一項前述權利要求的化合物，其中該化合物選自下組化合物
8.根據(jù)任意一項前述權利要求的化合物，其為對映體純的R或S形式。
9.選自下組的化合物在制備用于治療腫瘤或慢性炎性疾病的藥物產品中的用途(士).-2-羥基-3-_(3'--氨基苯基)丙酸，(士).-2-乙氧基_-2-(3'-氨基苯基)乙酸，和(士).-2-乙氧基_-3-(3'-氨基苯基)丙酸。
10.藥物組合物，它包含與一種或多種可藥用賦形劑或助劑組合的一種或多種根據(jù)權 利要求1-8的作為活性成分的化合物。
11.根據(jù)權利要求1-8任意一項的化合物在制備藥物產品中的用途，所述藥物產品 用于預防和治療表達PPAR Y受體和EGF受體的腫瘤，包括食道腫瘤、胃腫瘤、胰腺腫瘤、結腸腫瘤、前列腺腫瘤、乳腺腫瘤、子宮及子宮附件腫瘤、腎腫瘤和肺腫瘤。
12.根據(jù)權利要求1-8任意一項的化合物在制備用于治療慢性炎性疾病的藥物產品中 的用途，所述慢性炎性疾病包括克羅恩病和潰瘍性直腸結腸炎。
13.根據(jù)權利要求9、11或12任意一項的用途，其中所述化合物的應用是以混合物使 用，該混合物中一種對映體以任何比例過量于另一種對映體。
全文摘要
PPAR受體和EGF受體特異性化合物及其鹽以及它們在醫(yī)藥領域中的用途，本發(fā)明涉及包含通式(I)的化合物其中，R1和R2，可以相同或不同，選自-H、或者含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，或者一起形成含有5或6個原子的芳香族或脂肪族環(huán)；Y和Z，可以相同或不同，選自-H、-OH、-COOH、-OR3、-CH(OR3)COOH，其中R3選自H、苯基、芐基、-CF3或-CF2CF3、乙烯基、烯丙基和含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團。
文檔編號A61P1/04GK102020577SQ201010520800
公開日2011年4月20日 申請日期2006年7月24日 優(yōu)先權日2005年7月22日
發(fā)明者G·納卡里, S·巴羅尼 申請人:朱利亞尼國際有限公司