專利名稱：4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1,3-噻嗪及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的化合物及其制備方法和應(yīng)用，具體是4-烷基-6-芳基-5-烷 氧酰基-1，3-噻嗪及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
世界衛(wèi)生組織于2010年2月26日發(fā)布的2009年甲型Hmi流感全球情況最新報(bào) 告，全球至少已有213個(gè)國(guó)家和地區(qū)的16226例病人死于這場(chǎng)大流感。神經(jīng)氨酸酶(NA)抑 制劑是抗新型流感病毒的第一線藥物。神經(jīng)氨酸酶(NA)抑制劑有ZanamiviiNOseltamivir 和Peramivir等類型化合物，其中Oseltamivir應(yīng)用廣泛。但一些研究已發(fā)現(xiàn)Oseltamivir 對(duì)一些病毒株產(chǎn)生了耐藥性。針對(duì)神經(jīng)氨酸酶NA活性位點(diǎn)SA和430-Cavity設(shè)計(jì)的化合物 目前鮮有報(bào)道，計(jì)算機(jī)模擬的NA雙活性位點(diǎn)SA和430-Cavity的抑制劑327704和117079， 均是通過(guò)N原子將針對(duì)SA和430-Cavity的基團(tuán)連接起來(lái)，化合物327704，117079的模擬 抑制常數(shù) Ki 分別為 0. 406 μ mol/L 和 0. 497 μ mol/L。
OO NH2 O Λ
浙。η
327704117079針對(duì)SA、430-Cavity活性位點(diǎn)設(shè)計(jì)一系列作為NA抑制劑的1，3_噻嗪化合物，引 入疏水基團(tuán)芳基，該基團(tuán)能通過(guò)疏水作用與430-loop作用，以期化合物對(duì)m型神經(jīng)氨酸酶 起到雙位點(diǎn)抑制作用，希望在作用時(shí)間、生物利用度和選擇性方面能有一定的改善。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪，4_烷基_6_芳 基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪具有式I或式II所示化學(xué)結(jié)構(gòu)式<formula>formula see original document page 3</formula>其中，X 選自2-Cl、2-F、2-0H、2-0CH3、2-0Et、2-N02、3-(CH3)2N、3-Cl、3-Br、3-F、3-CH3、3-Et、3-CF3、3-OH、3_0CH3、3_0Et、3_N02、3_S03H、3_NHS02CH3、3_S02NH2、4-(CH3) 2N、
4-C1、4-Br、4-F、4_CH3、4_Et、4_CF3、4-OH、4_0CH3、4-OEt、4-OAc、4_N02、4_S03H、4_NHS02CH3、 4-S02NH2、2-Cl-5-N02、3-Et-4-0H 或 3，4-(0CH3)2 ；R1、! 2、! 3 選自=C1 C4 直鏈烷基或支鏈烷 基；其鹽選自鹽酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、乳酸鹽或甲磺酸鹽。所述的4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪(I)的化學(xué)名為4_烷基_6_芳基-5-烷氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪；所述的4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪的化學(xué)名為4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?2-酰胺基-1，3-噻嗪。所述的4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪(I)的制備方法是2_亞芐基 乙酰乙酸乙酯和硫脲在有機(jī)溶劑中，酸催化下于55°C 80°C攪拌，TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反 應(yīng)完畢，過(guò)濾，洗滌，干燥得4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪鹽；4-烷基-6-芳 基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪鹽經(jīng)堿中和得4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪(I)； 4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪(I)經(jīng)?；?-烷基-6-芳基-5-烷氧?；鵢1， 3-噻嗪(II)。所述的酸催化劑是鹽酸、氫溴酸、硫酸、乳酸、甲磺酸中的一種；所述的堿是氫 氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨水、三乙胺、三丁胺中的一種或幾種；所述 有機(jī)溶劑是丙酮、乙醇、甲醇、四氫呋喃、二甲亞砜中的一種或幾種。本發(fā)明的制備方法按如下化學(xué)反應(yīng)式進(jìn)行
O R1O R1
？NH CSNH.
'"CDC0"2X^S 人 NH2. HY ^S 人 NH2
I
O R1
(R3CO)2OO
或 R3COC廣 v ^f^S人 N人R3
II其中，X選自2-Cl、2-F、2-0H、2-0CH3、2-0Et、2-N02、3-(CH3)2N、3-Cl、3-Br、3-F、
3-CH3、3-Et、3-CF3、3-OH、3_0CH3、3_0Et、3_N02、3_S03H、3_NHS02CH3、3_S02NH2、4-(CH3) 2N、
4-C1、4-Br、4-F、4_CH3、4_Et、4_CF3、4-OH、4_0CH3、4-OEt、4-OAc、4_N02、4_S03H、4_NHS02CH3、 4-S02NH2、2-Cl-5-N02、3-Et-4-0H 或 3，4-(0CH3)2 ；R1、! 2、! 3 選自=C1 C4 直鏈烷基或支鏈烷 基；HY 選自HC1、H3PO4, HBr、H2SO4, CH3CH (OH) CO2H 或 CH3SO3H15本發(fā)明的目的在于提供的4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪具有抑制流 感病毒神經(jīng)氨酸酶活性，在醫(yī)藥上可用于制備流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)1.本發(fā)明首次設(shè)計(jì)并制備了具有較高的抗神經(jīng)氨酸酶活性的新化合物——4-烷 基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪及其鹽。2.式I或式II所示的4-烷基-6-芳基_5_烷氧?；鵢1，3_噻嗪及其鹽具有較好的抗神經(jīng)氨酸酶活性，4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪及其鹽可用于制備神經(jīng)氨 酸酶抑制劑。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例旨在說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步限定。實(shí)施例1 4-甲基-6-(4-甲基苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪及其鹽酸
的制備
<formula>formula see original document page 5</formula>0. Olmol 2_(3_甲基亞芐基)乙酰乙酸乙酯和0. 012mol硫脲溶入30mL甲醇中， 加ImL濃鹽酸，回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢，旋蒸部分溶劑，析出固體，乙醇重結(jié)晶， 干燥得4-甲基-6-(4-甲基苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪鹽酸鹽；鹽酸鹽溶于 乙醇中，加稀NaOH溶液，調(diào)pH7 8，析出固體，乙醇重結(jié)晶，干燥得4-甲基-6-(4-甲基苯 基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪，收率 74. 5%，m. p. 142 145°C。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ :1. 24(t, J = 6. 8Hz，3H，CH3)，2. 14(s，3H，COCH3)，2. 30 (s，3H，苯環(huán) CH3)，2. 55 (s， 3H, CH3)，4. 17 (q, J = 6. 8Hz，2H，OCH2)，5. 20 (s, 1H,噻嗪環(huán) 6_H)，7. 08(m，4H，苯環(huán))； 13CNMRdOOM Hz, CDCl3), δ 14. 21 (1C，酯基甲基 C)，21. 1 (1C，4-位甲基)，23. 2 (1C，苯環(huán) 甲基 C)，42. 3 (1C,噻嗪環(huán) 6-C)，60. 3 (1C,酯基 OCH2)，126. 2 (2C,苯環(huán) 2，6-C)，129. 2 (2C,苯 環(huán) 3,5-C)，137. 3、138. 8(2C，苯環(huán) 1，4_C)，155. 6 (1C,噻嗪環(huán) 4-C)，157. 6 (1C,噻嗪環(huán) 2-C)， 166. 8 (1C, C00)。實(shí)施例2 4-甲基-6-(4-氯苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪及其氫溴酸
的制備
<formula>formula see original document page 5</formula> 0. 004mol 2_(4_氯亞芐基)乙酰乙酸乙酯、0. 005mol硫脲和30mL乙醇，ImL氫溴 酸，攪拌回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢，旋蒸部分溶劑，析出固體，乙醇重結(jié)晶，干燥得 4-甲基-6-(4-氯苯基)-5_乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪氫溴酸鹽；氫溴酸鹽溶于乙醇 中，加稀碳酸鈉溶液，調(diào)PH7 8，析出黃色固體，乙醇重結(jié)晶，干燥得4-甲基-6-(4-氯苯 基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪，收率 87. 7%，m. p. 149 151°C。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ :1. 23(t, J = 7. 2Ηζ，3Η，CH3), 2. 48(s，3H，CH3), 4. 15 (q, J = 7. 2Ηζ，2Η，OCH2)， 5· 27(bs，2H，NH2) ；5. 28 (s，1Η，噻嗪環(huán) 6_Η)，7. 11 (d, J = 8. 4Hz，2H，苯環(huán) 2，6_H)，7. 23 (d，J =8. 4Hz，2H，苯環(huán) 3,5-H)。
實(shí)施例3 4-甲基-6- (4-氟基苯基)~5~乙氧?；鵢2_氨基_1，3_噻嗪及其鹽酸
的制備
<formula>formula see original document page 6</formula>
0. 005mol 2_(4_氟基亞芐基)乙酰乙酸乙酯和0. 006mol硫脲，30mL甲醇，ImL 濃鹽酸，攪拌回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢，旋蒸部分溶劑，析出固體，乙醇重結(jié)晶， 干燥得4-甲基-6-(4-氟基苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪鹽酸鹽；鹽酸鹽溶于 乙醇中，加稀碳酸氫鈉溶液，調(diào)PH7 8，析出黃色固體，乙醇重結(jié)晶，干燥得淡黃色4-甲 基-6-(4-氟基苯基)-5-乙氧酰基-2-氨基-1，3-噻嗪。收率85. 7%，m.p. 121 122°C。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ :1· 23 (t, J = 6. 8Hz，3Η，CH3)，2· 49 (s，3Η，CH3)，4· 15 (q, J = 6. 8Ηζ, 2Η, OCH2)，4. 80 (bs, 2Η, NH2)，5· 31 (s，1Η,噻嗪環(huán) 6_Η)，6. 95 (m, 2Η,苯環(huán) 2，6-H)，7. 16 (m, 2H, 苯環(huán) 3，5-H)。實(shí)施例4 4-甲基-6-(4-羥基苯基)-5-乙氧酰基-2-氨基-1，3-噻嗪及其鹽酸
的制備
<formula>formula see original document page 6</formula>
0. Olmol 2_(4_羥基亞芐基)乙酰乙酸乙酯和0. 012mol硫脲，30mL四氫呋喃攪 拌溶解，加入ImL濃鹽酸，回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢，旋蒸部分溶劑，析出固體，乙 醇重結(jié)晶，干燥得4-甲基-6-(4-羥基苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪鹽酸鹽；鹽 酸鹽溶于乙醇中，加氨水，調(diào)pH7 8，析出固體粗品，柱層析，干燥得4-甲基-6- (4-羥基 苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪，收率 72. 8%，m. p. 99 101°C。1HNMRGOOMHZ, CDCl3), δ :1. 25(t, J = 7. 2Hz，3H，CH3)，2. 56(s，3H，CH3)，4. 17 (q, J = 7. 2Hz，2H，OCH2)， 5. 32 (s，1H，噻嗪環(huán) 6-H)，6· 70 (d, J = 8. 4Hz，2H，C6H42，6_H)，7. 02 (d, J = 8. 4Hz，2H，C6H43, 5-H) ο實(shí)施例5 4-甲基-6-(3-甲氧基苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪及其硫
酸鹽的制備
<formula>formula see original document page 6</formula>
0. Olmol 2_(3_甲氧基亞芐基)乙酰乙酸乙酯和0. 012mol硫脲溶入30mL四氫呋 喃中，加ImL硫酸，回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢，旋蒸部分溶劑，析出固體，乙醇重結(jié)晶，干燥得4-甲基-6-(3-甲氧基苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪硫酸鹽；硫酸鹽 溶于乙醇中，加三乙胺，調(diào)PH7 8，析出固體，乙醇重結(jié)晶，干燥得4-甲基-6-(3-甲氧基 苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪，收率 81.4%，m. p. 158 159°C。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ :1. 19 (t, J = 7·2Ηζ，3Η，CH3)，2· 50 (s，3Η，CH3)，3· 99 (s，3Η，OCH3), 4. 11 (q, J = 7. 2Ηζ,2Η, OCH2) ,5. 40 (bs, 2Η, NH2)，5· 71 (s，1Η,噻嗪環(huán) 6_Η)，6· 84 7· 21 (m, 4Η,苯環(huán))。實(shí)施例6 4-甲基-6- (4-甲氧基苯基)-5-乙氧?；鵢2_氨基_1，3_噻嗪及其乳 酸鹽的制備
<formula>formula see original document page 7</formula>0. 005mol 2_(4-甲氧基亞芐基)乙酰乙酸乙酯和0. 006mol硫脲，30mL甲醇， ImL乳酸，攪拌回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢，旋蒸部分溶劑，析出固體，乙醇重結(jié)晶， 干燥得4-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-5_乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪乳酸鹽；乳酸鹽 溶于乙醇中，加稀碳酸氫鉀溶液，調(diào)PH7 8，析出淡黃色固體，乙醇重結(jié)晶，干燥得4-甲 基-6- (4-甲氧基苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪，收率79. 2 %，m. p. 145 146°C。 1H 匪R(400MHz,CDCl3)，δ 1. 23 (t，J = 7. 2Hz，3Η，CH3)，2. 49 (s，3Η，CH3)，3. 77 (s，3Η，OCH3)， 4. 14 (q, J = 7. 2Hz，2H，0CH2)，5· 29 (s, 1Η，噻嗪環(huán) 6_Η)，6· 79 (d, J = 8. 8Hz，2Η，C6H43，5_Η)， 7. 11 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η，C6H42，6_H)。實(shí)施例7 4-甲基-6-(2-乙氧基苯基)-5-乙氧酰基-2-氨基-1，3-噻嗪及其鹽
酸的制備<formula>formula see original document page 7</formula>0. 004mol 2_(2_乙氧基亞芐基)乙酰乙酸乙酯和0. 005mol硫脲溶入30mL甲醇
中，ImL濃鹽酸，回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢，旋蒸部分溶劑，析出固體，乙醇重結(jié)晶， 干燥得4-甲基-6- (2-乙氧基苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪鹽酸鹽；鹽酸鹽溶于 乙醇中，加三丁胺，調(diào)PH7 8，析出淡黃色固體，乙醇重結(jié)晶，干燥得4-甲基-6-(2-乙氧基 苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪，收率 76. 9%，m. p. 135 138°C。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ :1. 18(t, J = 7. 2Ηζ，3Η，CH3)，1. 46 (t, J = 6. 8Ηζ，3Η，CH3), 2. 50(s，3H，CH3)， 4. 08 (q, J = 7. 2Hz，2H，0CH2)，4. 11 (q, J = 6. 8Hz，2H，OCH2)，5. 15 (bs，2H，NH2)，5. 72 (s, 1H, 噻嗪環(huán) 6-H)，6· 80 (t, J = 7. 8Hz, 1H，苯環(huán) 2_H)，6· 85 (dd, J = 8. OHz, J=L 2Hz, 1H，苯環(huán) 3-H) ο實(shí)施例8 4-甲基-6-(4-二甲氨基苯基)-5-乙氧酰基-2-氨基-1，3-噻嗪及其
鹽酸的制備<formula>formula see original document page 8</formula>
0. 005mol 2_(N，N-二甲基亞芐基)乙酰乙酸乙酯、0. 006mol硫脲、30mL甲醇攪 拌溶解，加入ImL濃鹽酸，回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢，旋蒸部分溶劑，析出固體，乙 醇重結(jié)晶，干燥得4-甲基-6-(4- 二甲氨基苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪鹽酸 鹽；鹽酸鹽溶于乙醇中，加稀NaOH溶液，調(diào)pH7 8，析出固體，乙醇重結(jié)晶，干燥得4-甲 基-6- (4- 二甲氨基苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪，收率74. 7 %，m. p. 160 V炭化。 1H NMR(400MHz, CDCl3), δ :1· 25 (t, J = 7. 2Hz，3H，CH3), 2. 93 (s，6H，2 X CH3)，4· 16 (q, J =
7.2Ηζ,2Η, OCH2)，5. 33 (s, 1Η,噻嗪環(huán) 6-H)，6. 65 (d, J = 8. 8Hz, 1H,苯環(huán) 2，6-H)，7. 71 (d，J =
8.8Hz, J = 1. 2Hz, 1H,苯環(huán) 3，5_H)。實(shí)施例9 4-甲基-6-[3，4-二(甲氧基)苯基]-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻
嗪及其鹽酸的制備
<formula>formula see original document page 8</formula>
0. 005mol 2_ (3，4_ 二甲氧基亞芐基)乙酰乙酸乙酯和0. 006mol硫脲，30mL甲醇， ImL濃鹽酸，攪拌回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢，旋蒸部分溶劑，析出固體，乙醇重結(jié) 晶，干燥得4-甲基-6- [3，4- 二(甲氧基)苯基]-5-乙氧酰基-2-氨基-1，3-噻嗪鹽酸鹽； 鹽酸鹽溶于乙醇中，加稀碳酸鉀溶液，調(diào)PH7 8，析出淡黃色固體，柱層析(乙酸乙酯石 油醚=1 4)，干燥得4-甲基-6-[3，4-二(甲氧基)苯基]-5-乙氧?；?2-氨基-1， 3-噻嗪。收率 79.6%，m. ρ· 102 104°C。1H NMR(400M Hz，CDCl3), δ :1.24(t，J = 7. 2Hz, 3Η, CH3), 2. 48(s，3H，CH3), 3. 83 (s，6Η，2 X OCH3)，4· 15 (q, J = 7. 2Ηζ，2Η，OCH2), 5. 29 (s, 1Η, 噻嗪環(huán) 6-Η)，6· 72 6. 75 (m, 3Η,苯環(huán))。實(shí)施例10 4-甲基-6-(2-硝基苯基)-5-乙氧?；鵢2_氨基-1，3_噻嗪及其甲
磺酸鹽的制備
EtO^r^NEtO^^N
fPY^S 人 NH2 ■ CH3SO3HlPY^S 人 NH2
l^NO2t^NO20. Olmol 2_ (2_硝基亞芐基)乙酰乙酸乙酯和0. 012mol硫脲，30mL 二甲亞砜攪拌 溶解，加入ImL甲磺酸，80°C反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢，旋蒸部分溶劑，析出固體，乙醇 重結(jié)晶，干燥得4-甲基-6- (2-硝基苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪甲磺酸鹽；甲磺酸鹽溶于乙醇中，加氨水調(diào)pH7 8，析出固體，乙醇重結(jié)晶，干燥得4-甲基-6-(2-硝基苯 基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪。收率 71. 9%，m. ρ· 195 198°C。1H NMR(400MHz, CDCl3)， δ :2· 43 (s，3Η, CH3)，3. 52 (s, 3H, OCH3)，5. 80 (s, 1H,噻嗪環(huán) 6-H)，7. 16 (dd, J = 8. 0Hz, J = 1. 2Hz, 1H，苯環(huán) 6-H)，7. 54(dt, J = 8. OHz, J = 0. 9Hz, 1H，苯環(huán) 2_H)，7. 40(dt, J =8. OHzjJ = 0. 9Hz，1H,苯環(huán) 5_H)，7. 52 (dd，J = 8. OHz，J = 1. 2Hz，1H,苯環(huán)4_H)，7. 67 (bs， 2H, NH2)。實(shí)施例11 4-甲基-6-(3-硝基苯基)-5-乙氧酰基_2_氨基-1，3_噻嗪及其磷 酸鹽的制備
<formula>formula see original document page 9</formula>
0. Olmol 2_(3_硝基亞芐基)乙酰乙酸乙酯和0. 012mol硫脲，30mL丙酮攪拌溶 解，加入ImL磷酸，回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢，旋蒸部分溶劑，析出固體，乙醇重結(jié) 晶，干燥得4-甲基-6- (3-硝基苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪磷酸鹽；磷酸鹽溶于 乙醇中，加稀NaOH溶液，調(diào)pH7 8，析出固體，乙醇重結(jié)晶，干燥得4-甲基-6- (3-硝基苯 基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪。收率 89. 1%，m. p. 162 165°C。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ :1. 14(t, J = 7. 2Hz，3H，CH3)，2. 55(s，3H，CH3)，4. 08 (q, J = 7. 2Hz，2H，OCH2)， 6. 05 (s，1H,噻嗪環(huán) 6-H)，7. 23 7. 98 (m, 4H,苯環(huán))。實(shí)施例12 4-甲基-6-(4-硝基苯基)-5-乙氧?；鵢2_氨基-1，3_噻嗪及其鹽
酸的制備<formula>formula see original document page 9</formula>
0. Olmol 2_(4_硝基亞芐基)乙酰乙酸乙酯和0. 012mol硫脲，30mL甲醇攪拌溶 解，加入ImL濃鹽酸，回流反應(yīng)，分水器帶水，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢，旋蒸部分溶劑，析出 固體，乙醇重結(jié)晶，干燥得4-甲基-6-(4-硝基苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪鹽 酸鹽；鹽酸鹽溶于乙醇中，加三乙胺調(diào)PH7 8，析出黃色固體，乙醇重結(jié)晶，干燥得4-甲 基-6-(4-硝基苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪。收率71.9%，m. p. 162 163°C。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ :1· 24 (t, J = 6. 8Hz，3Η，CH3)，2· 50 (s，3Η，CH3)，4· 15 (q, J = 6. 8Ηζ, 2Η, OCH2)，5. 39 (s, 1Η,噻嗪環(huán) 6-Η)，7. 35 (d, J = 8. 8Hz,2H,苯環(huán) 2,6-H)，8. 14 (d, J = 8. 8Hz, 2H，苯環(huán) 3，5-H)。實(shí)施例13 4-甲基-6-(4-硝基苯基)-5-甲氧酰基-2-氨基-1，3-噻嗪及其鹽
酸的制備<formula>formula see original document page 10</formula>0. Olmol 2_(4_硝基亞芐基)乙酰乙酸甲酯和0. 012mol硫脲，30mL甲醇攪拌溶 解，加入ImL濃鹽酸，回流反應(yīng)，分水器帶水，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢，旋蒸部分溶劑，析出 固體，乙醇重結(jié)晶，干燥得4-甲基-6-(4-硝基苯基)-5-甲氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪鹽 酸鹽；鹽酸鹽溶于乙醇中，加三乙胺調(diào)PH7 8，析出黃色固體，乙醇重結(jié)晶，干燥得4-甲 基-6-(4-硝基苯基)-5-甲氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪。收率88. 1%，m.p.20(TC碳化。 1H 匪R (400MHz，DMS0)，δ 2. 54 (s，3Η，CH3)，3. 66 (s，3H，OCH3)，5. 85 (s，1H，噻嗪環(huán) 6-H)， 7. 59 (d, J = 8. 8Hz，2H，苯環(huán) 2,6-H) ,8. 23 (d, J = 8. 8Hz，2H，苯環(huán) 3，5_H)。實(shí)施例14 4-甲基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪 及其鹽酸的制備
<formula>formula see original document page 10</formula>0. Olmol 2_(2_氯-5-硝基亞芐基)乙酰乙酸乙酯和0. 012mol硫脲，30mL甲醇 攪拌溶解，加入ImL濃鹽酸，回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢，旋蒸部分溶劑，析出固體， 乙醇重結(jié)晶，干燥得4-甲基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-5-乙氧酰基-2-氨基-1，3-噻嗪 鹽酸鹽；鹽酸鹽溶于乙醇中，加稀NaOH溶液，調(diào)pH7 8，析出固體，乙醇重結(jié)晶，干燥得黃 色晶體4-甲基-6-(2-氯-5-硝基苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪，收率66. 2%， m. ρ· 206 210°C。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ 1· 12 (t，J = 7. 2Hz，3Η，CH3)，2· 58 (s，3Η， CH3), 4. 07 (q, J = 7. 2Ηζ，2Η，OCH2), 5. 85 (s，1Η，噻嗪環(huán) 6_Η)，7. 78 (d, J = 2. 8Ηζ，1Η，苯環(huán) 3-Η)，7· 90 (d, J = 9. 2泡，1!1，苯環(huán)6-!1)，8.21((1(1，J = 9. 2Hz, J = 2. 8Hz，1Η，苯環(huán) 5_Η)， 9. 20，10. 2 (2 Xbs，2Η，NH2)。實(shí)施例15 4-甲基-6-(N，Ν_ 二甲基苯基)_5_乙氧?；鵢2_乙酰氨基_1，3_噻
嗪的制備
<formula>formula see original document page 10</formula> 1. Ommol 4_甲基_2_氨基_5_乙氧?；鵢6_ (4_ 二甲胺基氯苯基)_1，3_噻嗪， 0. Olg 二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL無(wú)水乙醇，60°C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)3h，反應(yīng) 液倒入IOmL冰水中，然后置于4°C冰箱中，24h后析出黃色晶體4-甲基-6- (N, N- 二甲基苯基)-5-乙氧?；?2-乙酰氨基-1，3-噻嗪，收率77. l%,m.p. 134 ΠΘ 。1!! NMR(400MHz, CDCl3)，δ :1. 15(t, J = 7. 2Hz，3H，CH3)，1. 98(s，3H，COCH3)，2. 50(s，3H，CH3)，2. 85(s，6H， 2 X CH3)，4. 07 (q, J = 7. 2Hz，2H，OCH2)，5. 08 (s, 1H，噻嗪環(huán) 6_H)，6· 60 (d, J = 4. 8Hz，2H，苯 環(huán) 3，5-H)，6· 92 (d, J = 4. 8Hz，2H，苯環(huán) 2，6_H)，11. 50 (bs, 1H, CONH)。實(shí)施例16 4-甲基-6-(3-乙基-4-羥基苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻
嗪的制備<formula>formula see original document page 11</formula>0. Olmol 2_(3_乙基-4-羥基亞芐基)乙酰乙酸乙酯和0. 012mol硫脲溶入30mL 甲醇中，加ImL鹽酸，回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢，旋蒸部分溶劑，析出固體，乙醇重 結(jié)晶，干燥得4-甲基-6- (3-乙基-4-羥基苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪鹽酸鹽； 鹽酸鹽溶于乙醇中，加三乙胺，調(diào)PH7 8，析出固體，乙醇重結(jié)晶，干燥得4-甲基-6-(3-乙 基-4-羥基苯基)-5_乙氧?；?2-氨基-1，3-噻嗪，收率77. 2%，m. p. 125 127 °C。 1Hnmr(^omHzjDmso)，δ :1· 14(t，J = 7. 2Hz，3H，CH3)，I. 30(t, J = 6. 8Hz，3H，CH3)，2. 35 (s, 3H, COCH3)，3. 93 (q, J = 7. 2Hz，3H，CH2)，4. 03 (q, J = 6. 8Hz，2H，OCH2)，5. 17 (s，1H，噻嗪環(huán) 6-H)，6· 50 (d, J = 8. 4Hz, 1H,苯環(huán) 5_H)，6· 62 (d, J = 8. 4Hz, 1H,苯環(huán) 6_H)，3. 75 (d, J = 1. 6Hz, 1H，苯環(huán) 2-H)。實(shí)施例17 4-甲基-6-(4-氯苯基)_5_乙氧?；鵢2_乙酰氨基_1，3_噻嗪的制 備<formula>formula see original document page 11</formula>
1. Ommol 4-甲基_2_氨基_5_乙氧?；鵢6_ (4_氯苯基)_1，3_噻嗪，0. Olg 二甲 氨基吡啶，ImL醋酸酐及2mL無(wú)水乙醇，60°C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)2h，反應(yīng)液倒入冰 水中，析出淡黃色固體，乙醇重結(jié)晶，干燥得4-甲基-6-(4-氯苯基)-5_乙氧?；?2-乙 酰氨基-1，3-噻嗪，收率 57. 1%，m.p· 135 136°C。1H NMR (400MHz，CDCl3)，δ :1.21(t， J = 6. 8Hz，3H，CH3), 2. 45(s，3H，CH3), 4. 12 (q, J = 6·8Ηζ，2Η，OCH2), 5. 36 (s, 1Η,噻嗪環(huán) 6-Η)，7. 31 (d，J = 8. 8Hz,2H,苯環(huán) 2,6-H)，8. 10 (d, J = 8. 8Hz,2H,苯環(huán) 3，5_H)，8. 54 (s, 1H, NHCO)。實(shí)施例18 4-甲基-6-(4-甲氧基苯基)_5_乙氧?；鵢2_乙酰氨基_1，3_噻嗪
的制備<formula>formula see original document page 12</formula>1. 6mmol 4_甲氧基_2_氨基_5_乙氧?；鵢6_ (3_甲氧基苯基)_1，3_噻嗪，0. Olg 二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL無(wú)水乙醇，65°C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)2h，反應(yīng)液倒入 冰水中，析出淡黃色固體，柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 2)，干燥得4-甲基-6-(4-甲 氧基苯基)-5_乙氧?；?2-乙酰氨基-1，3-噻嗪，收率71.2%，m. p. 142 144°C。1H NMR (400MHz, CDCl3)，δ :1· 24 (t, J = 6. 8Hz，3H，CH3), 2. 15(s，3H，COCH3), 2. 50(s，3H，CH3)， 3. 77(s，3H，OCH3), 4. 17 (q, J = 6. 8Hz，2H，OCH2)，5. 19 (s，1H,噻嗪環(huán) 6_H)，6· 79 (d, J = 8. 8泡，2!1，苯環(huán)3，5-!1)，7. 11 (d, J = 8. 8Hz，2H，苯環(huán) 2，6_H)。實(shí)施例19 4-甲基-6-(2-硝基苯基)_5_乙氧酰基_2_乙酰氨基_1，3_噻嗪的 制備
<formula>formula see original document page 12</formula>1. Ommol 4-甲基_2_氨基_5_乙氧?；鵢6_ (2_硝基苯基)_1，3_噻嗪，0. Olg 二 甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL無(wú)水乙醇，60°C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)2h，反應(yīng)液倒入 冰水中，用二氯甲烷萃取，干燥，旋蒸，母液柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 4)，干燥得淡 黃色產(chǎn)品4-甲基-6-(2-硝基苯基)-5-乙氧?；?2-乙酰氨基-1，3-噻嗪，收率63. 7%， m. ρ· 131 132°C。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ 1· 24 (t，J = 6. 8Hz，3Η，CH3)，2· 13 (s，3Η， COCH3)，2. 43 (q, J = 6. 8Hz,2H, OCH2)，5. 80 (s, 1H,噻嗪環(huán) 6-H)，7. 16 (dd, J = 8. OHz, J = 1 · 2Hz，1H，苯環(huán) 6-H)，7. 54 (dt，J = 8. OHz，J = 0. 9Hz，1H，苯環(huán) 2-H)，7. 40 (dt，J = 8. OHz，J =0. 9Hz, 1H，苯環(huán) 5-H), 7. 52(dd, J = 8. OHz, J = 1. 2Hz, 1H，苯環(huán) 4_Η)，8· 67 (b, 1Η, CONH)。實(shí)施例20 4-甲基-6-(3-硝基苯基)_5_乙氧?；鵢2_乙酰氨基_1，3_噻嗪的 制備
<formula>formula see original document page 12</formula>1. Ommol 4_甲基_2_氨基_5_乙氧?；鵢6_ (3_硝基苯基)_1，3_噻嗪，0. Olg 二甲 氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL無(wú)水乙醇，60°C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)3h，反應(yīng)液倒入冰水 中，析出淡黃色固體，乙醇重結(jié)晶，干燥得4-甲基-6- (3-硝基苯基)-5-乙氧?；?2-乙酰 氨基-1，3-噻嗪，收率 57. l%,m. p. 123 126°C。1H 匪R(400MHz，CDCl3)，δ :1· 15 (t，J = 7. 2Hz，3H，CH3)，2· 15(s，3H，C0CH3)，2· 54 (s，3H，CH3)，4· 12 (q, J = 7. 2Hz，2H，OCH2)，6· 12 (s，1H,噻嗪環(huán) 6-H)，7· 21 7· 85 (m, 4H,苯環(huán)),8. 12(s, 1H, NHCO)。實(shí)施例21 4-甲基-6-(4-硝基苯基)_5_乙氧?；鵢2_乙酰氨基_1，3_噻嗪的 制備
<formula>formula see original document page 13</formula>1. Ommol 4-甲基_2_氨基-5-乙氧?；鵢6_ (4_硝基苯基)_1，3_噻嗪，0. Olg 二 甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL無(wú)水乙醇，60°C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)2h，反應(yīng)液倒入 冰水中，用二氯甲烷萃取，干燥，旋蒸，母液柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 4)，干燥得淡 黃色產(chǎn)品4-甲基-6-(4-硝基苯基)-5-乙氧?；?2-乙酰氨基-1，3-噻嗪，收率48.4%， m. p. 123 126 °C。1HnmrGOOMHz, CDCl3), δ :1.25(t，J = 7·2Ηζ，3Η，CH3)，2· 16 (s，3Η， COCH3), 2. 53(s，3H，CH3), 4. 20 (q, J = 7. 2Hz，2H，OCH2)，5. 27 (s, 1H，噻嗪環(huán) 6_H)，7. 34 (d, J =8. 8Hz，2H，苯環(huán) 2，6-H)，8. 15 (d, J = 8. 8Hz，2H，苯環(huán) 3，5_H)。實(shí)施例22 4-甲基-6-(2-氯-4-硝基苯基)-5-乙氧?；?2-乙酰氨基-1，3-噻
嗪的制備<formula>formula see original document page 13</formula>1. Ommol 4_甲基_2_氨基_5_乙氧?；鵢6_ (5_硝基_2_氯苯基)_1，3_噻嗪， 0. Olg 二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL無(wú)水乙醇，60°C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)3h，反應(yīng) 液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，干燥，旋蒸，母液柱層析(乙酸乙酯石油醚=1 4)，干 燥得4-甲基-6- (2-氯-4-硝基苯基)-5-乙氧酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪，收率60. 2 %， m. ρ· 150 153°C。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ 1. 23 (t，J = 6. 8Hz，3Η，CH3)，2. 15 (s，3Η， COCH3), 2. 55(s，3H，CH3), 4. 15 (q, J = 6. 8Hz，2H，OCH2)，5. 66 (s, 1H，噻嗪環(huán) 6_H)，7. 58 (d, J =8. 8Hz，1H,苯環(huán) 3-H)，7. 77 (d，J = 2. 4Hz，1H,苯環(huán) 6-H)，8. 07 (dd, J = 8. 8Hz，J = 2. 4Hz， 1H,苯環(huán) 4-H)，8. 52 (bs, 1H, CONH)。實(shí)施例23 4-甲基-6-(4-乙氧基苯基)_5_乙氧?；鵢2_乙酰氨基_1，3_噻嗪
的制備
<formula>formula see original document page 13</formula>1. 5mmol 4-甲基_2_氨基_5_乙氧?；鵢6_ (4_乙氧基苯基)_1，3_噻嗪，0. 02g二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL無(wú)水乙醇，60°C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)2h，反應(yīng)液倒入 冰水中，析出固體，乙醇重結(jié)晶，干燥得4-甲基-6- (4-乙氧基苯基)-5-乙氧?；?2-乙酰 氨基-1，3-噻嗪，收率 43. 2%，m. p. 118 120°C。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ :1.22(t，J = 7. 2Hz，3H，CH3)，1. 56 (t, J = 7. 2Hz，3H，CH3)，2· 15 (s，3Η，COCH3)，2· 53 (s，3Η，CH3)，4· 12 (q，J =7. 2Ηζ，2Η，OCH2)，5. 66 (s, 1Η，噻嗪環(huán) 6_H)，6· 89 (d, J = 6. 8Hz，2H，苯環(huán) 2，6_H)，7· 25 (d, J = 6. 8Hz，2H，苯環(huán) 3,5-H)。實(shí)施例24 4-甲基-6-(2-乙氧基苯基)_5_乙氧酰基_2_乙酰氨基_1，3_噻嗪
的制備
<formula>formula see original document page 14</formula>1. Ommol 4-甲基_2_氨基_5_乙氧?；鵢6_ (2-乙氧基苯基)_1，3_噻嗪，0. Olg 二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL無(wú)水乙醇，60°C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)2h，反應(yīng)液倒 入冰水中，二氯甲烷萃取，干燥，蒸干得4-甲基-6- (2-乙氧基苯基)-5-乙氧酰基-2-乙酰 氨基-1，3-噻嗪，收率 50. l%,m. p. 136 138°C。1H 匪 R(400MHz，CDCl3)，δ :1.21(t，J = 7. 2Hz，3H，CH3)，1. 47 (t, J = 7. 2Hz，3H，CH3), 2. 14(s，3H，COCH3), 2. 55(s，3H，CH3), 4. 14 (q, J = 7. 2Hz，2H，OCH2)，5· 66 (s，1H，噻嗪環(huán) 6-H)，6· 81 7· 24 (m，4H，苯環(huán))。實(shí)施例25 4-甲基-6-(4-甲基苯基)_5_乙氧?；鵢2_乙酰氨基_1，3_噻嗪的 制備
<formula>formula see original document page 14</formula>0. OOlmol 4_甲基_2_氨基_5_乙氧酰基_6_ (4_甲基苯基)_1，3_噻嗪，0. Olg 二 甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL無(wú)水乙醇，60°C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)2h，反應(yīng)液倒入 冰水中，析出淡黃色固體，柱層析，干燥得4-甲基-6-(4-甲基苯基)-5-乙氧酰基-2-乙 酰氨基-1，3-噻嗪，收率 47. l%，m.p. 125 127°C。1H 匪 R(400MHz，CDCl3)，δ :1.24(t，J =6. 8Hz，3H，CH3), 2. 14(s，3H，COCH3), 2. 30(s，3H，苯環(huán) CH3), 2. 55(s，3H，CH3), 4. 17 (q, J = 6. 8Hz，2H，OCH2)，5· 20 (s，1H，噻嗪環(huán) 6-H)，7. 08 (m，4H，苯環(huán))。實(shí)施例26 4-甲基-6-(3-甲氧基苯基)_5_乙氧?；鵢2_乙酰氨基_1，3_噻嗪的制備<formula>formula see original document page 15</formula>0. OOlmol 4_甲基_2_氨基_5_乙氧酰基_6_ (3_甲氧基苯基)_1，3_噻嗪，0. Olg 二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL無(wú)水乙醇，60°C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)2h，反應(yīng)液倒 入冰水中，析出灰固體，乙醇洗，干燥得4-甲基-6-(3-甲氧基苯基)-5-乙氧?；?2-乙酰 氨基-1，3-噻嗪，收率 67. l%,m. p. 150 151°C。1H NMR (400MHz，CDCl3)，δ 1. 20(t, J = 7. 2Hz，3H，CH3)，2· 13(s，3H，C0CH3)，2· 52 (s，3H，CH3)，3· 87 (s，3Η，OCH3)，4· 14 (q, J = 7. 2Hz, 2H, OCH2)，5. 71 (s，1H,噻嗪環(huán) 6_H)，6· 88 7. 25 (m, 4Η,苯環(huán))。實(shí)施例27 4-甲基-6-[3，4-二(甲氧基)苯基]-5-乙氧?；?2-乙酰氨基-1， 3-噻嗪的制備<formula>formula see original document page 15</formula>
1. Ommol 4-甲基_2_氨基_5_乙氧?；鵢6_[3，4_ 二(甲氧基)苯基]_1，3_噻 嗪，0. Olg 二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL無(wú)水乙醇，60°C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)3h， 反應(yīng)液倒入20mL冰水中，然后置于4 °C冰箱中，24h后析出黃色晶體4-甲基-6- [3，4- 二 (甲氧基)苯基]-5-乙氧?；?2-乙酰氨基-1，3-噻嗪，收率51. 1%, m.p. 172 174°C。 1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ 1· 25 (t，J = 7. 2Hz，3Η，CH3)，2· 16 (s，3Η，COCH3)，2· 51 (s，3Η， CH3), 3. 84(s，6H，0CH3)，3· 85 (s，6H，OCH3)，4· 15 (q, J = 6. 8Hz，2Η，OCH2)，5· 29 (s, 1Η，噻嗪環(huán) 6-H)，6· 68 6. 75 (m, 3H,苯環(huán))。實(shí)施例28 4-甲基-6-(4-氟苯基)_5_乙氧酰基_2_乙酰氨基_1，3_噻嗪的制
備
<formula>formula see original document page 15</formula>1. Ommol 4-甲基 _2_ 氨基 _5_ 乙氧?；?_6_ (4_ 氟苯基)_1，3_ 噻嗪，0. Olg 二 甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL無(wú)水乙醇，60°C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)3h，反應(yīng)液倒入 20mL冰水中，然后置于4°C冰箱中，24h后析出黃色晶體4-甲基-6-(4-氟苯基)-5_乙氧 ?；?2-乙酰氨基-1，3-噻嗪，收率 61. 8%，m. ρ· 72 73°C。1HnmrgoomHz5CDCI3), δ 1. 25 (t, J = 7. 2Hz，3H，CH3), 2. 16(s，3H，COCH3), 2. 53(s，3H，CH3), 4. 17 (q, J = 7. 2Hz，2H， OCH2)，5. 20 (s，1H,噻嗪環(huán) 6-H)，6. 96 (d, J = 8. 8Hz,2H,苯環(huán) 2,6-H)，7. 16 (d, J = 8. 8Hz,2H, 苯環(huán) 3，5-H)。實(shí)施例29 4-甲基-6-(4-乙酰氧基苯基)_5_乙氧?；鵢2_乙酰氨基_1，3_噻嗪的制備
<formula>formula see original document page 16</formula>
1. Ommol 4_甲基_2_氨基_5_乙氧?；鵢6_ (4_乙酰氧基苯基)_1，3_噻嗪，0. Olg 二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL無(wú)水乙醇，60°C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)3h，反應(yīng)液倒入 IOmL冰水中，然后置于4°C冰箱中，24h后析出黃色晶體4-甲基-6-(2-硝基苯基)-5-乙 氧?；?2-乙酰氨基-1，3-噻嗪，收率 43. 2%,m. p. 118 120°C。1H 匪R(400MHz，CDCl3)， δ :1. 25 (t, J = 6. 8Hz，3H，CH3), 2. 14(s，3H，COCH3), 2. 29(s，3H，OCH3), 2. 55(s，3H，CH3)， 4. 18 (q, J = 6. 8Hz，2H，OCH2)，5. 20 (s, 1H,噻嗪環(huán) 6_H)，4· 83 (bs, 1H, CONH)，6· 98 (d, J = 8. 8Hz，2H，C6H4 2，6_H)，8. 07 (d，J = 8. 8Hz，2H，C6H4 3，5_H)。實(shí)施例30 4-甲基-6_(3-乙基-4-乙酰氧基苯基)-5_乙氧酰基-2-乙酰氨 基-1，3-噻嗪的制備
#N O . H1. 5mmol 4_甲基_2_氨基_5_乙氧?；鵢6_ (4_乙酰氧基，3_乙基苯基)_1，3_噻 嗪，0. 02g 二甲氨基吡啶，2mL醋酸酐及2mL無(wú)水乙醇，60°C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)2h， 反應(yīng)液倒入冰水中，析出固體，乙醇重結(jié)晶，干燥得4-甲基-6-(3-乙基-4-乙酰氧基苯 基)-5-乙氧酰基-2-乙酰氨基-1，3-噻嗪，收率 84.8%, m. p. 122 124°C。1H NMR (400MHz， CDCl3), δ :1. 26(t, J = 7. 2Hz，3H，CH3)，1. 37 (t, J = 7. 2Hz，3H，CH3)，2. 16(s，3H，COCH3)， 2. 29 (s，3H，OCOCH3), 2. 49 (s，3H，CH3)，4. 01 (q，J = 7. 2Hz,2H, CH2) ,4. 18 (q, J = 7. 2Hz，2H， OCH2)，5. 20 (s，1H，噻嗪環(huán) 6-H)，6. 70(dd, J = 8. 4Hz, 1H，苯環(huán) 6_H)，6. 80 (d, J = 2Hz, 1H，苯 環(huán) 2-H)，6. 90 (d，J = 8. 4Hz，1H,苯環(huán) 5_H)。實(shí)施例31 4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；鵢1，3_噻嗪及其鹽的抗流感病毒神經(jīng)氨 酸酶活性1.實(shí)驗(yàn)原理化合物MUNANA是神經(jīng)氨酸酶的特異性底物，在神經(jīng)氨酸酶作用下產(chǎn)生的代謝產(chǎn) 物在360nm照射激發(fā)下，可以產(chǎn)生450nm熒光，熒光強(qiáng)度的變化可以靈敏地反應(yīng)神經(jīng)氨酸酶 活性。酶都來(lái)自A/PR/8/34(HlNl)病毒毒株。2.實(shí)驗(yàn)方法在酶反應(yīng)體系中，一定濃度待測(cè)化合物與流感病毒神NA懸浮于反應(yīng)緩沖液中 (pH6. 5)，加入熒光底物MUNANA啟動(dòng)反應(yīng)體系，37°C孵育40分鐘后，加反應(yīng)終止液終止反 應(yīng)。在激發(fā)波長(zhǎng)360nm和發(fā)射波長(zhǎng)為450nm的參數(shù)條件下，測(cè)定熒光強(qiáng)度值。反應(yīng)體系的 熒光強(qiáng)度可以反映酶的活性。根據(jù)熒光強(qiáng)度的減少量可以計(jì)算化合物對(duì)NA活性的抑制率。
3.檢測(cè)樣品4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪及其鹽。4.活性結(jié)果優(yōu)選化合物
<image>image see original document page 17</image> 優(yōu)選化合物在反應(yīng)系統(tǒng)中檢測(cè)濃度為10. 0μ g/mL時(shí)對(duì)神經(jīng)氨酸酶的抑制活性為 82. 26%,具有較好的抑制活性，應(yīng)用于制備神經(jīng)氨酸酶抑制劑。
權(quán)利要求
4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪或其鹽，其特征在于4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪具有式I或式II所示化學(xué)結(jié)構(gòu)式其中，X選自2-Cl、2-F、2-OH、2-OCH3、2-OEt、2-NO2、3-(CH3)2N、3-Cl、3-Br、3-F、3-CH3、3-Et、3-CF3、3-OH、3-OCH3、3-OEt、3-NO2、3-SO3H、3-NHSO2CH3、3-SO2NH2、4-(CH3)2N、4-Cl、4-Br、4-F、4-CH3、4-Et、4-CF3、4-OH、4-OCH3、4-OEt、4-OAc、4-NO2、4-SO3H、4-NHSO2CH3、4-SO2NH2、2-Cl-5-NO2、3-Et-4-OH或3，4-(OCH3)2；R1、R2、R3選自C1～C4直鏈烷基或支鏈烷基；其鹽選自鹽酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、乳酸鹽或甲磺酸鹽。FSA00000085374000011.tif
2.權(quán)利要求1所述4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪(I)的制備方法是2_亞 芐基乙酰乙酸乙酯和硫脲在有機(jī)溶劑中，酸催化下于55°C 80°C攪拌，TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程， 反應(yīng)完畢，過(guò)濾，洗滌，干燥得4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪鹽；4-烷基-6-芳 基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪鹽經(jīng)堿中和得4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪(I)； 4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪(I)經(jīng)?；?-烷基-6-芳基-5-烷氧?；鵢1， 3-噻嗪(II)<formula>formula see original document page 2</formula>其中，X、R\R2和R3的定義如權(quán)利要求1所述；HY選自HCl、H3P04、HBr、H2S04、CH3CH(0H) CO2H 或 CH3SO3H15
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪或其鹽的制備方法， 其特征在于，有機(jī)溶劑是丙酮、乙醇、甲醇、四氫呋喃、二甲亞砜中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪的制備方法，其特征 在于，所述的酸是鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、乳酸、甲磺酸中的一種；所述的堿是氫氧化鈉、 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨水、三乙胺、三丁胺中的一種或幾種。
5.權(quán)利要求1所述4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪或其鹽的應(yīng)用，其特征在 于，式I或II所示結(jié)構(gòu)式的化合物或其鹽在制備流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪或其鹽，4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪(I)的制備方法是2-亞芐基乙酰乙酸乙酯和硫脲在有機(jī)溶劑中，酸催化下于55℃～80℃攪拌，TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完畢，過(guò)濾，洗滌，干燥得4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪鹽；4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪鹽經(jīng)堿中和得4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪(I)；4-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪(I)經(jīng)?；?-烷基-6-芳基-5-烷氧酰基-1，3-噻嗪(II)。所述4-烷基-6-芳基-5-烷氧?；?1，3-噻嗪或其鹽在制備神經(jīng)氨酸酶抑制劑藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P31/16GK101805312SQ20101015045
公開(kāi)日2010年8月18日 申請(qǐng)日期2010年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月20日
發(fā)明者葉姣, 夏林, 李婉, 胡艾希, 譚衛(wèi)清 申請(qǐng)人:湖南大學(xué)