專(zhuān)利名稱(chēng)：苯基和苯并二氧雜環(huán)己烯基取代的吲唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吲唑基衍生物，涉及含有所述衍生物的藥物組合物，涉及制備所 述新的衍生物的方法，以及涉及所述衍生物作為藥物的用途(例如，用于治療炎癥病癥)。
背景技術(shù)：
W02004/019935和W02004/050631中披露了磺酰胺衍生物為抗炎藥物。在A(yíng)rch. Pharm. (1980)313166-173, J. Med. Chem. (2003)4664-73, J. Med. Chem(1997) 40996-1004,EP 0031954,EP 1190710(WO 200124786)、US5861401、US 4948809、US3992441 和 WO 99/33786 中也披露了具有藥物活性的磺酰胺。已知某些非甾類(lèi)化合物與糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor, GR)相互 作用，作為這種相互作用的結(jié)果，產(chǎn)生對(duì)炎癥的抑制(參見(jiàn)例如US6323199)。這樣的化合 物可顯示出在抗炎作用和代謝作用之間的完全不相關(guān)性，這使它們優(yōu)于較早報(bào)道的留類(lèi)糖 皮質(zhì)激素和非留類(lèi)糖皮質(zhì)激素。本發(fā)明提供了另外的非留類(lèi)化合物，其為糖皮質(zhì)激素受體 的調(diào)節(jié)劑(例如激動(dòng)劑、拮抗劑、部分激動(dòng)劑或部分拮抗劑)。{在W02007/122165和WO 2008/043788中披露了糖皮質(zhì)激素受體的調(diào)節(jié)劑}。認(rèn)為這些新的化合物具有好于已知化 合物的改進(jìn)性質(zhì)，例如具有改進(jìn)的選擇性、效力和/或結(jié)晶性。這些新的化合物也被認(rèn)為具有改進(jìn)的低LogD，并因此具有改進(jìn)的體內(nèi)分布容積。 也預(yù)期所述化合物的全身暴露得到改進(jìn)。此外，所述化合物還被認(rèn)為與已知化合物相比具 有較低的熔點(diǎn)和改進(jìn)的結(jié)晶性。本發(fā)明化合物被認(rèn)為與已知化合物相比具有改進(jìn)的結(jié)合性能和改進(jìn)的結(jié)晶性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式Λ化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式Λ化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中 A為C"鹵代烷基；R3為C5,雜芳基； W為被-C(O)NR7R8取代的苯基； R7為氫;R8選自CV4烷基(任選被羥基、C5_6芳基和C5_6雜芳基取代)， C5_6環(huán)烷基(任選被羥基取代)，和 C5_6雜環(huán)基(任選被氧代取代)。
3.權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中A為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙 基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基或三氟丙基。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中A為C"鹵代烷基；R3為C5,雜芳基；W為被-C(O)NR7R8取代的苯基； R7為氫；R8選自=CV4烷基(任選被羥基、C5_6芳基和C5_6雜芳基取代)、 C5_6環(huán)烷基(任選被羥基取代)，和 C5_6雜環(huán)基(任選被氧代取代)。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R8選自二氧化四氫噻吩-3-基、氧化四 氫噻吩-3-基、四氫呋喃-3-基、氧代四氫呋喃-3-基、環(huán)戊基、羥基環(huán)戊基、羥基丁基、吡 啶-4-基甲基、吡啶-3-基甲基、苯基甲基中的任一個(gè)。
6.化合物或其可藥用鹽，所述化合物其選自3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(3S)-1，1-二氧化四氫噻吩-3-基]苯甲 酰胺(El)，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙?；?氨基](2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)丙基]氧基}-lH-吲唑-l-基)-N-[(3R)-l，l-二氧化四氫噻吩-3-基]苯甲 酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙?；?氨基](2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(3RS)-1，1-二氧化四氫噻吩-3-基]苯甲 酰胺，3-(5-{[2-[(2，2- 二氟丙?；?氨基]-1- ，3- S-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯_6_基) 丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-[l，1- 二氧化四氫噻吩-3-基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3I )-1，1-二氧化四氫噻吩-3-基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙?；?氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3S)-1，1-二氧化四氫噻吩-3-基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙?；?氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3RS)-1，1-二氧化四氫噻吩-3-基]苯甲酰胺， 3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙?；?氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-[l，1- 二氧化四氫噻吩-3-基]苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(3S)_四氫呋喃-3-基]苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(3R)_四氫呋喃-3-基]苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙?；?氨基](2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(3RQ-四氫呋喃_3_基]苯甲酰胺，3- (5- {[2-[(2,2- 二氟丙?；?氨基]-1- (2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基) 丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-[四氫呋喃-3-基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙?；?氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3S)_四氫呋喃-3-基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3R)_四氫呋喃-3-基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙?；?氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3RS)_四氫呋喃-3-基]苯甲酰胺，3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙?；?氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-[四氫呋喃-3-基]苯甲酰胺，N-環(huán)戊基-3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙?；?氨基](2，3- 二氫-1，4-苯并 二氧雜環(huán)己烯-6-基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)苯甲酰胺，N-環(huán)戊基-3- (5- {[2-[(2,2- 二氟丙?；?氨基]-1- (2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán) 己烯-6-基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-環(huán)戊基苯甲酰胺，3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙?；?氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-環(huán)戊基苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(1R，2S)_2-羥基環(huán)戊基]苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙?；?氨基](2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己 烯-6-基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-[(IR)-2-羥基環(huán)戊基]苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙?；?氨基](2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己 烯-6-基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-[(2S)-2-羥基環(huán)戊基]苯甲酰胺，3- (5- {[2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基]-1- (2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基) 丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[2-羥基環(huán)戊基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙?；?氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(1R，2S)_2-羥基環(huán)戊基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙?；?氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(1S，2R)_2-羥基環(huán)戊基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙?；?氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(1S，2S)_2-羥基環(huán)戊基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙?；?氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(1R，2R)_2-羥基環(huán)戊基]苯甲酰胺，3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙?；?氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-[2-羥基環(huán)戊基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙?；?氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(2I )-2-羥基丁基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙?；?氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(2S)-2-羥基丁基]苯甲酰胺，3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙酰基)氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N- [2-羥基丁基]苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙?；?氨基](2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己 烯-6-基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，3- (5- {[2-[(2,2- 二氟丙?；?氨基]-1- (2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基) 丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙?；?氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙酰基)氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙酰基)氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3S)-1-氧化四氫噻吩-3-基]苯甲酰胺(異構(gòu) 體1)，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙?；?氨 基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3R)-1-氧化四氫噻吩-3-基]苯甲酰胺(異構(gòu) 體2)，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙?；?氨基]丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3RS)-1-氧化四氫噻吩-3-基]苯甲酰胺，3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙?；?氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-[l-氧化四氫噻吩-3-基]苯甲酰胺，3-[5- ({(1R，2S)-1-(4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)_2_[ (2，2- 二氟丙?；?氨 基]丙基}氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-芐基苯甲酰胺，3-[5-({l44H-l，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-7-基)-2-[(2，2_ 二氟丙酰基)氨基]丙基} 氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-芐基苯甲酰胺，3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(3R)-2-氧代四氫呋喃_3_基]苯甲酰胺， 3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基](2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己 烯-6-基)丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-[(3S)-2-氧代四氫呋喃-3-基]苯甲酰胺， 3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙?；?氨基](2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己 烯-6-基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-[ (3SR) -2-氧代四氫呋喃_3_基]苯甲酰胺， 和3- (5- {[2-[(2,2- 二氟丙酰基)氨基]-1- (2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基) 丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-[2-氧代四氫呋喃-3-基]苯甲酰胺。
7.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽和可藥用助劑、 稀釋劑或載體。
8.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽或權(quán)利要求7的藥物組合物，用于 治療。
9.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽或權(quán)利要求7的藥物組合物在制備 用于治療糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療炎癥病癥的藥物 中的用途。
11.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的 藥物中的用途。
12.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療哮喘的藥物中的 用途。
13.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療COPD的藥物中的用途。
14.在哺乳動(dòng)物中治療糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的病癥、炎癥病癥、呼吸系統(tǒng)疾病、哮喘和 /或COPD的方法，所述方法包括向需要所述治療的哺乳動(dòng)物給藥有效量的權(quán)利要求1至6 中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。
15.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽與一種或多種選自如下的藥物的 組合 PDE4抑制劑； 選擇性β2腎上腺素受體激動(dòng)劑； 毒蕈堿性受體拮抗劑； 趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑； p38激酶功能的抑制劑； 基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑，例如靶向MMP-2、MMP-9或MMP-12的抑制劑；或 嗜中性絲氨酸蛋白酶的抑制劑，例如嗜中性彈性蛋白酶或蛋白水解酶3的抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的吲唑基衍生物，涉及含有所述衍生物的藥物組合物，涉及制備所述新的衍生物的方法，以及涉及所述衍生物作為藥物的用途，式I化合物
文檔編號(hào)A61K31/416GK102099355SQ200980128406
公開(kāi)日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2009年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月20日
發(fā)明者卡爾.埃德曼, 哈特穆特.雷溫科爾, 安德斯.埃里克森, 托馬斯.克林斯泰特, 托馬斯.漢森, 斯蒂納布里特.尼爾森, 簡(jiǎn).達(dá)蒙, 納菲扎爾.霍薩因, 馬丁.赫莫林, 馬庫(kù)斯.伯格, 馬蒂.勒皮斯托 申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份公司, 阿斯利康(瑞典)有限公司